曾文靜，龔小芳

十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，湖北 十堰 442000

縮宮素是多肽類激素子宮收縮藥，具有加強(qiáng)子宮收縮的作用，可迅速關(guān)閉子宮肌層創(chuàng)面血竇，有效減少出血；由于效果確切，目前其仍是剖宮產(chǎn)術(shù)中子宮收縮乏力的首選藥物[1-2]。國內(nèi)大部分縮宮素注射液采用化學(xué)合成法合成，原料從豬或牛的腦垂體后葉中提取或化學(xué)合成，作為一種異性蛋白，由于純度和個(gè)體差異，容易發(fā)生不良反應(yīng)[3]。這種不良反應(yīng)與藥物的劑量相關(guān)，同時(shí)也與其給藥速度呈正相關(guān)。本例患者藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)較為罕見，在臨床診治過程中，需提高安全用藥的警惕性，保證患者圍術(shù)期安全。

1 病例簡介

患者，女性，35歲，160 cm，50 kg。末次月經(jīng)2019年7月6日，預(yù)產(chǎn)期2020年4月11日，于2020年3月30日在我院產(chǎn)檢胎心監(jiān)護(hù)提示胎心基線110～120 bpm，變異可。吸氧后復(fù)查胎心監(jiān)護(hù)：正弦波，考慮胎兒宮內(nèi)窘迫，遂以“孕38+2周，發(fā)現(xiàn)胎心異常半天”收入院?；颊呒韧w健，G5P1A3，余無特殊?；颊邽楣珓?wù)員，每年均進(jìn)行體檢，既往未發(fā)現(xiàn)臟器實(shí)質(zhì)性病變。

患者于18：00辦理住院手續(xù)，完善術(shù)前檢查、進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備后于3月30日20：00進(jìn)入手術(shù)室。入室右上肢血壓135/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率85 bpm，脈搏血氧飽和度為100%。左側(cè)臥位行腰硬聯(lián)合穿刺，穿刺點(diǎn)L3～4，穿刺過程順利，見腦脊液流出后推注腰麻液3 mL(0.75%羅哌卡因2 mL+0.9%生理鹽水1 mL)，置入硬膜外導(dǎo)管。仰臥位后，床左傾15°，血壓120/65 mmHg，心率82 bpm，脈搏血氧飽和度為100%。測(cè)量麻醉平面，感覺平面達(dá)T8平面。麻醉效果滿意，手術(shù)開始。20：46分娩出一活男嬰，Apgar評(píng)分10分。胎兒娩出后胎盤無自然剝離跡象，外科醫(yī)生遂行手取胎盤，見胎盤毛糙，胎盤與子宮后壁致密黏連，胎盤娩出后，子宮血竇開放，遂行宮腔局部縫扎止血。此時(shí)靜脈給予縮宮素(廠家：南京新百藥業(yè)有限公司批號(hào)：11906011規(guī)格：1 mL 5單位)10單位，宮體注射同樣縮宮素10單位。4 min之后，即21：00，患者自訴頭痛，頭昏，無呼吸困難，無惡心嘔吐，無寒戰(zhàn)及皮疹。測(cè)量右上肢無創(chuàng)血壓150/80 mmHg，心率110 bpm，再復(fù)測(cè)得血壓160/82 mmHg，將無創(chuàng)袖帶測(cè)量間隔時(shí)間更改為1 min繼續(xù)監(jiān)測(cè)。21：12測(cè)得血壓180/110 mmHg。外科醫(yī)生此時(shí)進(jìn)行宮腔內(nèi)止血，麻醉醫(yī)生仔細(xì)詢問、檢查產(chǎn)婦情況，發(fā)現(xiàn)患者左右瞳孔不等大，左側(cè)3 mm，右側(cè)5 mm，對(duì)光反射靈敏，遂與外科醫(yī)生溝通，并與外科醫(yī)生、麻醉一助共同確認(rèn)瞳孔情況。雙側(cè)瞳孔不等大持續(xù)1 min左右，后逐漸恢復(fù)正常。此時(shí)與麻醉助手、巡回護(hù)士反復(fù)核對(duì)術(shù)中使用的藥品。自手術(shù)開始到出現(xiàn)血壓升高，除了術(shù)中抗生素克林霉素0.6 g與術(shù)中20單位縮宮素，未給予任何其他藥物及其他非常規(guī)處理?；颊咴V頭痛頭昏持續(xù)存在，血壓最高測(cè)得250/150 mmHg，更換左上肢測(cè)量與更換無創(chuàng)袖帶，血壓均在220/110 mmHg以上，觸診雙側(cè)頸動(dòng)脈搏動(dòng)異常劇烈。出現(xiàn)異常情況之后，外科醫(yī)師積極處理宮腔出血，進(jìn)行子宮動(dòng)脈上行支結(jié)扎，于21：40結(jié)束手術(shù)。麻醉醫(yī)師積極控制血壓，先后靜脈注射咪達(dá)唑侖2 mg、泵注硝酸甘油0.3～3 μg/(kg·min)控制性降壓、舌下含服硝苯地平片10 mg、靜脈注射非甾體類鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯50 mg，從出現(xiàn)惡性高血壓(收縮壓大于180 mmHg)到手術(shù)結(jié)束僅28 min。術(shù)后將血壓控制在在160/80 mmHg左右，由外科醫(yī)生、麻醉醫(yī)生陪同出手術(shù)間檢查顱腦CT。

術(shù)后顱腦CT結(jié)果顯示正常。于3月31日22:15轉(zhuǎn)入ICU，此時(shí)距離給予縮宮素已經(jīng)約1.15 h。入ICU后血壓120/72 mmHg，心率64 bpm，血氧飽和度100%，瞳孔大小及對(duì)光反射均正常。入ICU查血?dú)夥治稣?，無創(chuàng)心功能監(jiān)測(cè)正常。于3月31日8:30轉(zhuǎn)回普通病房，期間監(jiān)測(cè)血壓及瞳孔變化無明顯異常，于2020年4月8日順利出院。術(shù)后1周、2周、1個(gè)月分別電話隨訪，未訴任何不適。

2 討論

在數(shù)據(jù)庫中以“縮宮素”及“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞檢索，可以檢索到一百多篇關(guān)于縮宮素不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，縮宮素注射液引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)可累及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，最常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為過敏性休克、胸悶、呼吸困難、寒戰(zhàn)、頭暈、惡心嘔吐等，偶見心臟驟停[4-6]。對(duì)產(chǎn)婦的血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生不良影響主要報(bào)道為嚴(yán)重的低血壓和心動(dòng)過速。影響動(dòng)脈血壓的因素包括心臟每博輸出量、心率、外周血管阻力、主動(dòng)脈和大動(dòng)脈的彈性儲(chǔ)備作用及循環(huán)血量與血管系統(tǒng)容量的匹配情況。具體到此例患者，進(jìn)行腰硬聯(lián)合穿刺之后引起的循環(huán)變化以及仰臥位時(shí)妊娠子宮對(duì)腔靜脈的壓迫，理論上都只會(huì)導(dǎo)致回心血量減少，引起動(dòng)脈血壓的下降。文中此患者的一過性惡性高血壓甚至伴隨一過性瞳孔變化實(shí)屬罕見。

本例患者一過性惡性高血壓甚至伴隨一過性瞳孔變化發(fā)生在靜脈及宮體給予縮宮素之后。綜合分析術(shù)中所有可能出現(xiàn)的所有因素，其主要原因是靜脈注射10單位縮宮素及宮體注射的10單位縮宮素相對(duì)于此產(chǎn)婦來說劑量偏大。術(shù)中使用的南京新百藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的縮宮素說明書中對(duì)用法及用量是這樣規(guī)定的：①引產(chǎn)或催產(chǎn)，一次2.5～5單位；②控制產(chǎn)后出血，每分鐘靜滴0.02～0.04單位，胎盤排出后可肌內(nèi)注射5～10單位，大劑量應(yīng)用時(shí)可引起高血壓或水潴留。此例患者孕前體質(zhì)量45 kg，入室體質(zhì)量50 kg，羊水約1 000 mL，胎兒3 280 g。由于患者產(chǎn)檢時(shí)超聲提示前置胎盤，為預(yù)充液體，此時(shí)液體速度相對(duì)比較快，約20 mL/min。20單位縮宮素相對(duì)于此患者來說約0.45單位/kg。且患者胎盤剝離困難，胎盤娩出后子宮創(chuàng)面血竇開放，注射縮宮素后吸收加快。國內(nèi)外相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)指出當(dāng)縮宮素較大劑量應(yīng)用時(shí)，可表現(xiàn)出血管加壓素的活力，使周圍血管收縮，引起血壓上升，脈搏增快[7]。因?yàn)樵诳s宮素分子結(jié)構(gòu)中，異亮氨酸在第三位，亮氨酸在第八位，與血管加壓素相似，在結(jié)構(gòu)上具有同源性。有研究均發(fā)現(xiàn)縮宮素受體和血管加壓素受體也有一定的同源性，相似部分主要發(fā)生在跨膜段，由于兩者的結(jié)構(gòu)相似，因此它們可以產(chǎn)生交叉作用，均可參與調(diào)節(jié)心血管[8-10]。此患者于用藥后1.15 h轉(zhuǎn)入ICU后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，符合說明書里關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)的描述：“靜脈滴注立即起效，15～60 min內(nèi)子宮收縮的頻率與強(qiáng)度逐漸增加，然后穩(wěn)定，滴注完畢后20 min，其效益逐漸減退”。因此例患者藥物劑量相對(duì)較大，所以出現(xiàn)持續(xù)作用延長的情況。

患者術(shù)中出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，同時(shí)突然出現(xiàn)一過性瞳孔不等大，表現(xiàn)為右側(cè)瞳孔直徑比左側(cè)大2 mm。瞳孔直徑受抗膽堿藥物、血管活性藥物、環(huán)境明亮程度、年齡、眼部疾患及霍納綜合征等多種因素影響，這些因素都可影響瞳孔測(cè)量的準(zhǔn)確度[11]。此例患者在圍術(shù)期未注射任何抗膽堿藥物，手術(shù)開始時(shí)血壓在正常范圍之內(nèi)，也未使用任何心血管活性藥物。患者瞳孔異常僅維持1 min便恢復(fù)正常，術(shù)后顱腦CT顯示正常。近年來麻醉界關(guān)于瞳孔研究的熱點(diǎn)是將瞳孔直徑變化率作為術(shù)中傷害性刺激的評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過分析瞳孔直徑的變化，衡量機(jī)體的傷害性刺激/抗傷害性刺激平衡狀態(tài)。對(duì)術(shù)中這種非全身麻醉患者，瞳孔直徑變化一般不作為常規(guī)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，所以國內(nèi)外均未見此類情況報(bào)道?，F(xiàn)有證據(jù)推測(cè)此例患者瞳孔變化可能是因?yàn)檠獕杭眲∩咭鸬娘B內(nèi)壓改變所致。

早在2007年，縮宮素就被列入高警訊藥物名單[12]，高警訊藥物是指在某些情況下對(duì)患者可能造成重大傷害的風(fēng)險(xiǎn)較高的藥物。使用高警訊藥物時(shí)，應(yīng)遵循患者安全原則，以防止錯(cuò)誤和傷害。通過本例患者的診療體驗(yàn)，以后在圍術(shù)期為減少縮宮素注射液致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)嚴(yán)格遵照藥品說明書中規(guī)定的適應(yīng)證和用法用量規(guī)范使用藥物。使用后要密切監(jiān)測(cè)，以便發(fā)現(xiàn)問題能及時(shí)采取有效的救治措施，盡可能控制風(fēng)險(xiǎn)，減少對(duì)患者的傷害。對(duì)于有可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如過敏性休克、心臟驟停以及嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)改變，要提前準(zhǔn)備相關(guān)急救藥品與急救設(shè)備，有相應(yīng)應(yīng)急預(yù)案。