李佑美，趙建華，劉煥云，毛 琦

鎂離子是自然界中廣泛存在且人體必需的重要無機(jī)離子，作為體內(nèi)300多個(gè)酶促反應(yīng)中的輔助因子，參與了ATP生成、核苷酸合成、葡萄糖代謝和脂質(zhì)氧化等重要生理過程[1]。它也是體內(nèi)僅次于鉀的第二重要陽離子，是保證肌肉收縮、神經(jīng)傳導(dǎo)、骨骼強(qiáng)度、血壓控制、心電穩(wěn)定的重要基礎(chǔ)[1]。成人每公斤體重約含400 mg鎂，其中50%～60%儲(chǔ)存于骨骼，其余則分布于心肌、骨骼肌和軟組織中；血清鎂所占比例很小，約為體內(nèi)鎂含量的1%，且與骨骼進(jìn)行交換以保證血清鎂濃度的穩(wěn)定[2]。人體可以從不同類型的食物中獲取鎂，綠葉蔬菜、豆類、谷物和堅(jiān)果的鎂含量較高，豬肉、家禽及魚的含量則較為適中。此外，飲用水也是人體日常鎂攝入的重要來源，鎂含量30～50 mg/L[3]。

大量文獻(xiàn)報(bào)道，鎂離子作為心血管系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子，參與維持心電、代謝及血管的穩(wěn)態(tài)，也可調(diào)控炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，是心血管疾病發(fā)生和進(jìn)展的重要因素[4]。近期部分研究也顯示，低鎂血癥與2型糖尿病、高血壓、代謝綜合征和內(nèi)皮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。飲食相關(guān)調(diào)查研究也顯示，隨著飲食習(xí)慣的改變，相當(dāng)比例的正常人群存在鎂攝入不足的情況，進(jìn)而可引起鎂缺乏癥，這也與社區(qū)人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)[5]。對(duì)于疾病人群而言，由于存在腹瀉、吸收不良、利尿等病理狀況，可能會(huì)加劇鎂流失，從而增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，充分認(rèn)識(shí)鎂缺乏在心血管疾病預(yù)防中的重要作用，篩查低鎂血癥、控制引起鎂缺乏的危險(xiǎn)因素并適時(shí)補(bǔ)充鎂劑，有助于減少心血管風(fēng)險(xiǎn)。本文擬就鎂缺乏在心血管疾病預(yù)防中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 鎂在心血管系統(tǒng)中的重要作用

1.1鎂離子是重要的離子通道調(diào)節(jié)劑 鎂離子參與調(diào)節(jié)諸如鈉、鉀、鈣等離子通道的活性。鎂離子減少了延遲整合鉀通道(IKr)的快速內(nèi)流成分，并通過調(diào)節(jié)動(dòng)作電位時(shí)程及影響心肌興奮性發(fā)揮抗心律失常的作用[6]。臨床實(shí)踐中，應(yīng)用鎂劑(如硫酸鎂或門冬氨酸鉀鎂)可減慢房室傳導(dǎo)，這也決定了心電圖中PR間期及QRS波的時(shí)限；同時(shí)，鎂離子可通過延長心房肌和心室肌的有效不應(yīng)期，減少促心律失常心臟基質(zhì)，抑制局灶興奮性心動(dòng)過速及折返性心動(dòng)過速的發(fā)生[7]。與之相反，鎂缺乏與QT間期延長密切相關(guān)，并可能進(jìn)一步介導(dǎo)諸如尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速等惡性室性心律失常的發(fā)生[7]。臨床上推薦在尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速發(fā)作時(shí)應(yīng)用鎂劑，因其可通過減少Ikr電流并阻斷L型鈣通道活性，終止早期后除極并降低心肌自律性[8]。鎂離子亦可通過抑制T型鈣通道活性降低心肌觸發(fā)活動(dòng)從而維持心電穩(wěn)態(tài)，抑制L型鈣通道活性以調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈痙攣，并在調(diào)節(jié)外周血管張力及維持體循環(huán)血壓中起著至關(guān)重要的作用[8]。此外，鎂在鉀-氫離子交換及減少鉀丟失等病理生理過程中也起著關(guān)鍵作用，而低鎂血癥則削弱了這種效應(yīng)[9]。上述機(jī)制可以解釋低鎂血癥是如何影響心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的生理特性，并進(jìn)而介導(dǎo)心律失常、冠狀動(dòng)脈痙攣等心血管事件[9]。此外，心肌缺血介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣超載可誘發(fā)心律失常并惡化心功能；鎂離子通過競爭相同的離子通道結(jié)合位點(diǎn)，減少心肌缺血期間胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)而限制心肌梗死面積，抑制冠狀動(dòng)脈痙攣，從而減少缺血損傷，并通過誘導(dǎo)一氧化氮釋放增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張[10]。

1.2鎂離子與線粒體穩(wěn)定 鎂離子在多種細(xì)胞生化反應(yīng)中作為輔助因子存在，其中一些發(fā)生在線粒體中，而線粒體也是鎂離子在細(xì)胞內(nèi)的主要存儲(chǔ)庫，細(xì)胞內(nèi)外各種刺激可通過線粒體上相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)鎂離子的細(xì)胞內(nèi)重新分布[11]。線粒體中鎂離子穩(wěn)態(tài)失衡不僅影響線粒體形態(tài)和動(dòng)力學(xué)改變，也會(huì)擾亂ATP合成和能量代謝[12]。

1.3鎂離子與代謝穩(wěn)態(tài) 鎂離子對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，這種效應(yīng)可能與其影響代謝危險(xiǎn)因素相關(guān)。而在代謝方面，補(bǔ)充鎂劑可能降低人群罹患2型糖尿病和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[13]。鎂離子通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的活性、增強(qiáng)胰島素敏感性從而改善胰島素抵抗和葡萄糖代謝；值得注意的是，鎂離子可介導(dǎo)β細(xì)胞釋放胰島素，并可作為胰島素信號(hào)通路的第二信使介導(dǎo)受體后的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]。

1.4鎂離子與炎癥反應(yīng) 鎂離子與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)過程相關(guān)。研究報(bào)道，鎂離子可通過清除氧自由基介導(dǎo)的抗氧化效應(yīng)促進(jìn)核因子κB的釋放，影響下游炎癥信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥的作用[15]。低鎂血癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)可通過脂質(zhì)過氧化影響脂質(zhì)譜成分，表現(xiàn)為富含甘油三酯的脂蛋白增多、載脂蛋白B含量蓄積以及高密度脂蛋白膽固醇的降低，進(jìn)而出現(xiàn)脂質(zhì)紊亂[16]。血漿脂質(zhì)譜的改變以及持續(xù)受損的氧化還原狀態(tài)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，這凸顯了鎂在心血管健康中的重要作用。

1.5鎂離子與凝血系統(tǒng) 鎂離子具有抗凝和抗血小板反應(yīng)的特性。前者可能與其干擾鈣離子在凝血中的作用有關(guān)；后者則基于鎂濃度水平，通過抑制血小板刺激因子合成、增加血小板抑制因子的釋放，從而減少血小板的反應(yīng)活性并對(duì)抗血小板的聚集[17]。這是因?yàn)殒V離子可以競爭性的拮抗血小板表面糖蛋白Ⅱb受體亞基與鈣離子的結(jié)合，進(jìn)而改變受體蛋白構(gòu)象，阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb-Ⅲa的相互作用[18]。在外源補(bǔ)充鎂劑的情況下，其對(duì)凝血系統(tǒng)的抑制效應(yīng)更為明顯，并能抑制凝血酶介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流。

1.6鎂離子與內(nèi)皮功能 低鎂血癥可導(dǎo)致內(nèi)皮和微循環(huán)障礙，進(jìn)而增加對(duì)外界應(yīng)激因素的易感性。既往證據(jù)表明，鎂可通過介導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)、促進(jìn)一氧化氮釋放、刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖等機(jī)制減少血管痙攣和內(nèi)皮損傷[19]。相反的，鎂缺乏可下調(diào)血管舒張分子的表達(dá)、抑制內(nèi)皮增殖、促進(jìn)活性氧生成及單核-巨噬細(xì)胞的黏附，從而降低血管對(duì)氧化應(yīng)激的耐受度并增加了脂質(zhì)沉積和血栓生成的風(fēng)險(xiǎn)[19]。值得注意的是，內(nèi)皮增殖減慢常伴隨有白細(xì)胞介素-1的上調(diào)，后者是重要的炎性標(biāo)志物及內(nèi)皮抑制劑，也與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。低鎂血癥也可導(dǎo)致VCAM-1和E-selectin等與炎癥表型相關(guān)的細(xì)胞黏附分子的增多，進(jìn)而加速炎性細(xì)胞對(duì)血管壁的浸潤及斑塊形成，促進(jìn)粥樣硬化的進(jìn)展[20]。

2 鎂缺乏與心血管疾病及預(yù)防

2.1鎂缺乏與心律失常 鎂缺乏可引起胞內(nèi)外離子穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致以QT間期延長、ST段壓低和T波病理性改變?yōu)樘卣鞯男碾姰惓?，而預(yù)防和治療心律失常是臨床應(yīng)用鎂劑的常見適應(yīng)證。一個(gè)基于22項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃研究突出了硫酸鎂在減少心律失常風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值，該研究顯示，對(duì)心血管疾病人群補(bǔ)充硫酸鎂可減少32%的室性心律失常和42%的室上性心律失常[21]。也有研究表明，補(bǔ)充鎂劑可減少冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后或其他心臟手術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。Framingham心臟研究則進(jìn)一步顯示，在社區(qū)人群中，低血清鎂人群的心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高血清鎂人群增加了約50%；這表明無論是否合并器質(zhì)性心血管疾病，鎂缺乏會(huì)顯著增加房性心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22]。同時(shí)，在鎂劑有效治療尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的基礎(chǔ)上，也有證據(jù)表明，鎂劑可顯著減少急性心肌梗死后短期室性心律失常發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[23]。據(jù)此，歐洲心臟病學(xué)會(huì)將補(bǔ)充鎂劑納入預(yù)防與管理心律失常的相關(guān)指南中[24]。

2.2鎂缺乏與高血壓 鎂缺乏可引起細(xì)胞內(nèi)鈣流失衡，進(jìn)而介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙及血管張力異常，可誘發(fā)高血壓[25]。近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示，膳食鎂攝入量與動(dòng)脈血壓水平呈顯著負(fù)相關(guān)；另有研究也表明，通過額外補(bǔ)充鎂劑可以同時(shí)降低代謝異常人群的收縮壓和舒張壓[25-26]。

2.3鎂缺乏與代謝異常 既往研究證據(jù)顯示，低鎂血癥可改變血漿脂質(zhì)譜成分，并介導(dǎo)胰島素抵抗、2型糖尿病和代謝綜合征的發(fā)生[27]。近期的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，鎂攝入量與2型糖尿病發(fā)生率之間存在著劑量依賴的效應(yīng)，即膳食攝入較高水平的鎂可有效減少2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[28]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充鎂劑與更低的血漿膽固醇水平、甘油三酯水平，以及更低的代謝綜合征發(fā)生率相關(guān)，推測(cè)機(jī)制或與其介導(dǎo)氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化相關(guān)[29]。

2.4鎂缺乏與缺血性心臟病 鎂缺乏與多種心血管代謝危險(xiǎn)因素相關(guān)，并參與了動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理進(jìn)程，這可能是臨床上低鎂血癥患者缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因[30]?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)也與鎂在氧化應(yīng)激中的作用有關(guān)；將實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行鎂剝奪后，檢測(cè)血漿可見抗凝血因子水平明顯降低而脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物明顯增加，同時(shí)也表現(xiàn)出以谷胱甘肽還原酶、超氧化物歧化酶降低為特征的氧化-還原失衡[31]。臨床證據(jù)也顯示，循環(huán)高水平鎂濃度與更低的缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，特別是與致死性器質(zhì)性心臟病密切相關(guān)[32]。鎂缺乏增加缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)的另一機(jī)制可能在于冠狀動(dòng)脈功能的異常，這可能是低鎂血癥介導(dǎo)的鈣流紊亂和血管舒縮障礙的結(jié)果。大量研究顯示鎂缺乏與冠狀動(dòng)脈痙攣相關(guān)；有學(xué)者研究了變異性心絞痛發(fā)作患者紅細(xì)胞內(nèi)鎂離子水平，結(jié)果顯示紅細(xì)胞的胞質(zhì)中鎂離子濃度與變異性心絞痛程度密切相關(guān)，而輸注鎂劑可誘發(fā)特異性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，并阻斷乙酰膽堿介導(dǎo)的血管痙攣性心絞痛[32]。一項(xiàng)基于超重、肥胖人群的隨機(jī)、安慰劑、對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，補(bǔ)充鎂劑可顯著減少動(dòng)脈硬化而不影響平均動(dòng)脈血壓，這提示糾正鎂缺乏可作為血管疾病預(yù)防的潛在干預(yù)策略[33]。近期研究證據(jù)顯示，急性心肌梗死患者血清鎂水平明顯降低，而心肌梗死早期補(bǔ)充鎂劑有助于減少心律失常、泵衰竭及心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)[34]。相關(guān)研究報(bào)道，低水平血清鎂可以獨(dú)立預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后的主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；并且低血清鎂可能是急診冠狀動(dòng)脈介入治療中慢血流和無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因素[35]。另有研究分析了冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后血清鎂水平與支架內(nèi)血栓的關(guān)系，結(jié)果顯示，對(duì)于ST段抬高型急性心肌梗死患者，低鎂血癥與支架內(nèi)急性血栓形成密切相關(guān)[36]。然而，血清鎂與急性心肌梗死預(yù)后的關(guān)系仍有爭論。MAGIC研究顯示，除去低危風(fēng)險(xiǎn)的急性心肌梗死患者能從補(bǔ)充鎂劑中獲益外，早期應(yīng)用鎂劑并不能顯著減少急性心肌梗死后30 d的病死率[37]。另有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，低鎂血癥與急性心肌梗死后主要不良心血管事件的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值并不存在[38]。以上截然相反的結(jié)果可能歸因于不同研究納入人群的差異以及混雜效應(yīng)，這提示心肌梗死后早期補(bǔ)鎂治療應(yīng)當(dāng)具有人群選擇性，而早期補(bǔ)充鎂劑很可能對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)心肌梗死患者或普通人群一級(jí)預(yù)防更為有利。

2.5鎂缺乏與心源性猝死 既往大量證據(jù)將鎂缺乏與心源性猝死聯(lián)系起來。一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)供水中鎂含量偏低的人群，其心源性死亡發(fā)生率較高，對(duì)其結(jié)果的解釋可能依賴于鎂缺乏所介導(dǎo)的心律失?；蚬跔顒?dòng)脈痙攣風(fēng)險(xiǎn)[39]。另一項(xiàng)基于社區(qū)人群的隊(duì)列研究顯示，按血清鎂含量將人群分為三組，血清鎂最高三分位數(shù)組人群的心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)較最低組顯著降低；在調(diào)整了可能的混雜因素，諸如高血壓、糖尿病、尿酸以及血鉀濃度后，其結(jié)果仍然顯示出較強(qiáng)的相關(guān)性[40]。

3 鎂與心血管疾病研究的當(dāng)前局限性

鎂缺乏在心血管疾病預(yù)防中的研究目前還存在一些局限性。首先，目前的流行病學(xué)研究主要檢測(cè)的是血清鎂含量，而不能反映細(xì)胞內(nèi)的鎂水平，更不能真實(shí)反映整體的鎂缺乏狀況；基于紅細(xì)胞或淋巴細(xì)胞鎂含量檢測(cè)的研究設(shè)計(jì)可能更能反映鎂缺乏與心血管疾病的相關(guān)性。其次，部分流行病學(xué)研究采用的是基于膳食鎂攝入量的間接計(jì)算法，由于人群膳食結(jié)構(gòu)及用餐習(xí)慣的差異，不能排除膳食中其他無機(jī)離子對(duì)結(jié)果的混雜效應(yīng)；同時(shí)，由于不同鎂劑藥效學(xué)及給藥方式的差異，也不能充分量化這種相關(guān)性的效應(yīng)關(guān)系。第三，部分薈萃分析由于所納入研究存在較高的異質(zhì)性，有可能會(huì)影響結(jié)果的可靠度。為闡釋鎂缺乏與心血管疾病的關(guān)系，后續(xù)可通過設(shè)計(jì)大樣本、隨機(jī)、前瞻性的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)估鎂劑治療對(duì)心血管疾病預(yù)防的價(jià)值。

4 小結(jié)

鎂是重要的礦物成分和代謝性因素，廣泛參與體內(nèi)的生理過程，其水平與心血管健康密切相關(guān)。鎂缺乏可介導(dǎo)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷、鈣流紊亂、炎癥激活和凝血異常等病理機(jī)制，引起代謝紊亂、血壓異常、粥樣硬化、心律失常、心力衰竭等代謝性心血管疾??；低鎂血癥是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充鎂劑(如門冬氨酸鉀鎂)有助于減少不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于鎂缺乏在心血管疾病中的重要作用，可能為人群預(yù)防提供新的防治思路。