何劍萍，程浩

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江 杭州 310016）

重癥藥疹是皮膚科的危重癥，皮損廣泛伴全身中毒癥狀和多臟器功能損傷，致死率高。重癥藥疹包括重癥多形紅斑型藥疹（Steven Johnson syndrome，SJS）、大皰性表皮松解壞死型藥疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（acute generalize dexanthematous pustulosis，AGEP）、藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug hypersensitivity syndrome，DHS）、 剝 脫 性皮炎 型藥 疹 （erythrodermic drug eruption，EDE）。本文回顧性分析43例重癥藥疹患者的臨床資料，從致敏藥物、潛伏期、臨床表現(xiàn)、治療轉(zhuǎn)歸等方面進(jìn)行探討，總結(jié)規(guī)律，為后續(xù)重癥藥疹的預(yù)防、治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院皮膚科2009年1月-2019年7月收治的43例重癥藥疹患者。重癥藥疹診斷參考文獻(xiàn)[1-2]。43例中男27例（62.8%），女16 例（37.2%）；年齡 14-91 歲，平均（53.9±19.9）歲，體質(zhì)量 38～85kg，平均（60.4±9.7）kg。43 例年齡和體質(zhì)量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布。43例中DHS 18例，EDE 12例，TEN 8例，SJS 6例，AGEP 1例，EDE 合并DHS 1例，EDE合并紫癜型藥疹（purpuric drug eruption，PDE）1例，AGEP 合并 TEN 1例。

1.2 方法 對43例重癥藥疹患者的性別、年齡、過敏藥物、潛伏期（本次發(fā)病前首次接觸該藥品到出現(xiàn)皮損的時(shí)間）、病程、臨床特點(diǎn)、輔助檢查、治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 致敏患者資料 43例中有1例用藥時(shí)間不詳，1例致敏藥物不詳，故納入統(tǒng)計(jì)共41例。41例重癥藥疹者潛伏期（12.78±10.27）天，其中抗癲癇藥（19.86±10.42）天，中藥/中成藥（13.00±6.08）天，抗生素（6.22±8.73）天，生物制劑修美樂（阿達(dá)木單抗）潛伏期3天（1例），解熱鎮(zhèn)痛藥潛伏期1小時(shí)（僅 1 例），其他（17.73±7.28）天。 41 例中有 3 例為兩種重癥藥疹重疊，故未納入統(tǒng)計(jì)。各型重癥藥疹的資料詳見表1。

表1 38例重癥藥疹的一般資料[n（%）]

2.2 臨床表現(xiàn) 除皮膚損害外，43例重癥藥疹最常見的臨床表現(xiàn)是肝臟損傷、發(fā)熱和黏膜損傷，最常見的實(shí)驗(yàn)室異常是CRP增高和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高。詳見表2。

表2 43例重癥藥疹臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[n（%）]

2.3 致敏藥物 引起重癥藥疹的藥物分別為：抗生素 9例（20.93%），中成藥/中藥 4例（9.30%），抗癲癇藥7例（16.28%），解熱鎮(zhèn)痛藥 1例（2.33%），多種藥物所致者9例（20.93%），致敏藥物不詳1例（2.33%），其他藥物所致者 12例（27.91%），分別是別嘌呤醇 6例（13.95%），埃克替尼 2例（4.65%），柳氮磺吡啶、替莫唑胺、氫氯吡格雷、修美樂各1例（2.33%）。多種藥物致敏的9例中抗生素聯(lián)用4例（9.30%），降壓藥聯(lián)合擴(kuò)血管藥 2例（4.65%），抗癲癇藥聯(lián)合中成藥、碘劑聯(lián)合止吐藥、中成藥聯(lián)合降壓藥各1例（2.33%）。重癥藥疹以抗生素、抗癲癇藥和別嘌呤醇為主，并出現(xiàn)生物制劑導(dǎo)致的重癥藥疹。43例重癥藥疹與可疑藥物關(guān)系詳見表3、表4。

表3 43例重癥藥疹與可疑藥物的關(guān)系[n（%）]

表4 多藥聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重藥疹的致敏藥物分布[n（%）]

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 43例均予補(bǔ)液、抗組胺及對癥支持治療，按潑尼松計(jì)，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（GC）開始劑量（1.49±1.30）mg/kg，總劑量（19.87±18.62）mg/kg。 TEN、AGEP+TEN、DHS、EDE 分別有 6、1、7、1例聯(lián)合使用人丙種球蛋白 400mg/（kg·d）。所有患者均痊愈，無死亡病例。

3 討論

重癥藥疹是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，雖然發(fā)病率低，但病情進(jìn)展快、病死率高，臨床治療需謹(jǐn)慎?；仡櫺苑治鲋匕Y藥疹患者的臨床資料及治療過程有助于發(fā)現(xiàn)其發(fā)生規(guī)律、治療轉(zhuǎn)歸，為臨床提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)致重癥藥疹最常見的藥物依次為抗生素、芳香族抗癲癇藥和別嘌呤醇，這與以往的文獻(xiàn)報(bào)告[3-5]相同。大多數(shù)重癥藥疹的發(fā)病機(jī)制是小分子藥物、人類白細(xì)胞抗原（HLA）I類分子和T細(xì)胞受體之間相互作用引發(fā)的T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)[5]?？R西平導(dǎo)致的重癥藥疹與漢族、東南亞人的遺傳易感性密切相關(guān)，HLA-B*15:02檢測具有100%陰性預(yù)測價(jià)值，符合篩查成本效益。別嘌呤醇引起的重癥藥疹與漢族人的遺傳易感性密切相關(guān)，在東南亞人群中HLA-B*58:01與別嘌呤醇相關(guān)的重癥藥疹陰性預(yù)測價(jià)值達(dá)100%。本研究中，6例別嘌呤醇導(dǎo)致的重癥藥疹中有2例行HLA基因檢測，發(fā)現(xiàn)HLA-B*58:01均陽性。值得注意的是，攜帶特定的HLA風(fēng)險(xiǎn)等位基因是啟動(dòng)免疫發(fā)病級聯(lián)反應(yīng)的必要但不充分條件[5-6]，須正確判讀HLA報(bào)告。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，人類皰疹病毒（HHV）再激活與重癥藥疹發(fā)病相關(guān)，特別是HHV-6與DHS相關(guān)。在DHS癥狀出現(xiàn)后2-3周發(fā)現(xiàn)EB病毒、巨細(xì)胞病毒、HHV-6和HHV-7等多種HHV再激活，這可能與DHS中免疫功能失調(diào)特別是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能失調(diào)相關(guān)[5]。

本研究重癥藥疹的臨床表現(xiàn)最常見是肝臟損傷、發(fā)熱和黏膜損傷。DHS高達(dá)94.12%患者出現(xiàn)肝損，遠(yuǎn)高于 SJS、TEN，與文獻(xiàn)報(bào)道[4，6-7]基本相符。 出現(xiàn)肝損的原因不詳，可能與藥物、個(gè)體和環(huán)境因素協(xié)同作用有關(guān)。目前的文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了不同HLA等位基因及其他基因標(biāo)志物在藥疹及藥物性肝損發(fā)病中的作用，但它們在藥疹合并肝損發(fā)生機(jī)制中的作用仍不明確[6]。本研究中黏膜損傷發(fā)生率最高的為SJS及TEN，分別為100%及85.7%。SJS及TEN同屬于表皮壞死松解癥，屬于由T細(xì)胞介導(dǎo)的IV型超敏反應(yīng)。在病灶水皰及皮膚活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了CD8+T細(xì)胞、帶有NK細(xì)胞表型的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。黏膜損傷最常見累及眼部，亦可見累及口腔、耳鼻喉、呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道。

重癥藥疹治療較棘手，本研究采用停用可疑藥物、對癥支持、糖皮質(zhì)激素、人丙種球蛋白治療。本組1例EDE采用停用可疑藥物及對癥支持治療后僅予甲強(qiáng)龍片8mg，1次/d口服，病情即緩解。目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素為一線治療藥物，丙種球蛋白的治療仍存爭議。其他治療方法包括血液凈化[8-9]、生物制劑、免疫抑制劑。生物制劑包括TNF（腫瘤壞死因子）拮抗劑、美泊利單抗（抗IL-5抗體）、奧馬珠單抗（抗IgE抗體）。免疫抑制劑包括環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺[9]。采用生物制劑和免疫抑制劑治療的報(bào)道較少，其療效和安全性需進(jìn)一步探討。

綜上所述，臨床醫(yī)生在診治工作中應(yīng)對重癥藥疹保持警惕，注意避免濫用藥物，對常見致敏藥物應(yīng)保持警覺，必要時(shí)行HLA基因分型檢測，以提高用藥安全性；關(guān)注藥物相關(guān)內(nèi)臟、黏膜損傷，積極處理，防治遠(yuǎn)期并發(fā)癥；另外，早期足量使用糖皮質(zhì)激素、必要時(shí)聯(lián)用人丙種球蛋白可達(dá)到良好的療效。