楊小元 蔡瑜婷 李蕓

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院眼科 湖南省眼科臨床醫(yī)學(xué)研究中心，長沙 410011

2020年12月10日，日本眼科學(xué)會(huì)等4個(gè)委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的抗VEGF療法臨床指南》，就早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療的相關(guān)問題進(jìn)行了詳細(xì)歸納[1]。該指南是目前已知唯一一個(gè)關(guān)于ROP抗VEGF治療的指南，且日本與中國的人種相似度高，該指南對(duì)于中國的ROP實(shí)踐具有重要的參考意義。本文對(duì)該指南進(jìn)行解讀，以期為中國眼科醫(yī)生對(duì)ROP的認(rèn)識(shí)和診療提供參考。

1 ROP

ROP是發(fā)生在早產(chǎn)低體質(zhì)量兒的一種視網(wǎng)膜血管增生性病變，是全球兒童致盲的首位原因。

表1 ROP臨床分類的關(guān)鍵指標(biāo)關(guān)鍵臨床指標(biāo)分類及描述分區(qū) Ⅰ區(qū) 以視盤為中心,視盤至黃斑的2倍長度為半徑的圓形區(qū)域Ⅱ區(qū)以視盤為中心,視盤至鼻側(cè)鋸齒緣為半徑的環(huán)形區(qū)域,不包含Ⅰ區(qū)后Ⅱ區(qū)? Ⅰ區(qū)外緣外2倍視盤直徑寬度的環(huán)形區(qū)域Ⅲ區(qū) Ⅱ區(qū)外顳側(cè)剩余的新月形視網(wǎng)膜區(qū)域分期 0期? 不完全血管化1期 分界線2期 嵴3期 嵴上視網(wǎng)膜新生血管、纖維增生4期 部分視網(wǎng)膜脫離 4A 視網(wǎng)膜脫離不累及黃斑 4B 視網(wǎng)膜脫離累及黃斑5期 全視網(wǎng)膜脫離 5A? 開放漏斗 5B? 閉合漏斗 5C? 閉合漏斗+前節(jié)改變(虹膜粘連、前房變淺、角膜混濁等)附加病變后極部(Ⅰ區(qū))視網(wǎng)膜血管的擴(kuò)張(靜脈)和迂曲(動(dòng)脈) 注:?:ICROP3中新增條目 ROP:早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

國際ROP分類體系有著重大的意義，它為全球ROP的診斷提供了一個(gè)統(tǒng)一、可比較的標(biāo)準(zhǔn)，也為ROP的治療決策、預(yù)后觀察及多中心合作奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)最新的國際ROP分類第3版(international classification of retinopathy of prematurity third edition，ICROP3)的描述，ROP的關(guān)鍵臨床指標(biāo)包括分區(qū)、分期、附加病變和附加前病變(表1)[2]。

1.1 分區(qū)

分區(qū)是對(duì)視網(wǎng)膜血管化程度和ROP病變進(jìn)行定位描述的指標(biāo)。以視盤為圓心、視盤和黃斑距離的2倍為半徑劃出的圓形區(qū)域是Ⅰ區(qū)；Ⅰ區(qū)外緣至鼻側(cè)鋸齒緣為半徑的同心環(huán)狀區(qū)域?yàn)棰騾^(qū)；Ⅱ區(qū)之外，雙眼顳側(cè)剩余的新月形區(qū)域?yàn)棰髤^(qū)(圖1)。當(dāng)病變跨多個(gè)區(qū)域時(shí)，以最后部病變所在的區(qū)域定義ROP的分區(qū)。

在ICROP3中強(qiáng)調(diào)了后Ⅱ區(qū)的概念，是指Ⅰ區(qū)外緣2個(gè)視盤直徑所組成的同心環(huán)區(qū)域(圖1橙色區(qū)域)，此區(qū)域的ROP病變較其他2個(gè)區(qū)病變需要更多關(guān)注。

圖1 ROP分區(qū)示意圖 改編自ICROP3[2]

1.2 分期

分期是描述ROP病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)。存在無血管區(qū)，但在有/無血管的視網(wǎng)膜交界處無特殊病灶的狀態(tài)被稱為不完全血管化，也有研究者稱之為0期ROP。1期ROP的標(biāo)志性改變是已血管化和無血管化視網(wǎng)膜交界處出現(xiàn)平坦、灰白色的分界線。2期ROP則以嵴的形成為特征；嵴由分界線進(jìn)化而來，是具有寬度和高度的三維結(jié)構(gòu)，有時(shí)嵴后可見新生血管芽組成的爆米花樣病變。3期ROP嵴上出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管，嵴色澤發(fā)紅，輪廓變得粗糙和參差不齊，可伴附近視網(wǎng)膜出血。4期ROP為部分視網(wǎng)膜脫離，不累及黃斑中心凹者為4A期，累及黃斑中心凹者為4B期。5期ROP為全視網(wǎng)膜脫離期，根據(jù)視網(wǎng)膜脫離的構(gòu)型，可分為3個(gè)亞型：5A期為全視網(wǎng)膜脫離，視盤可見(開放漏斗)；5B期為全視網(wǎng)膜脫離，視盤不可見(閉合漏斗)；5C期為全視網(wǎng)膜脫離、視盤不可見，同時(shí)合并前節(jié)的結(jié)構(gòu)改變，如虹膜粘連、前房變淺、角膜混濁等。

1.3 附加病變和附加前病變

附加病變是指在嚴(yán)重ROP中出現(xiàn)的后極部視網(wǎng)膜血管顯著的迂曲和擴(kuò)張，可以出現(xiàn)在ROP的任何階段，其是ROP病變更具侵襲性和疾病快速進(jìn)展的一項(xiàng)標(biāo)志，通常也是決定開始ROP治療的一個(gè)臨床指標(biāo)。

需要注意的是，從正常視網(wǎng)膜血管到嚴(yán)重的附加病變是一個(gè)連續(xù)的發(fā)展過程，目前，即使很有經(jīng)驗(yàn)的兒童視網(wǎng)膜疾病專家之間對(duì)于附加病變的判讀也可能存在差異。附加前病變被用來描述那些表現(xiàn)出上述特征，但并未達(dá)到附加病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)、程度較輕的病變。

2 ROP的治療

2.1 ROP治療的適應(yīng)證

ROP治療的目標(biāo)是抑制玻璃體內(nèi)異常新生血管生成，促進(jìn)無血管視網(wǎng)膜的正常血管化，支持視網(wǎng)膜的神經(jīng)和血管發(fā)育，改善視覺及系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后?；谶@個(gè)原則，目前大部分研究和臨床實(shí)踐的初次治療適應(yīng)證遵從ETROP試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)[3]，即有以下任何一種ROP表現(xiàn)時(shí)，在72 h內(nèi)治療：(1)帶有附加病變的Ⅰ區(qū)所有ROP；(2)不帶有附加病變的Ⅰ區(qū)3期ROP；(3)帶有附加病變的Ⅱ區(qū)3期ROP；(4)急進(jìn)性后部型ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)。其中在ICROP3中AP-ROP更名為急進(jìn)性ROP(aggressive ROP，A-ROP)，應(yīng)盡可能迅速地治療。

表2 ROP治療模式的比較治療模式優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)冷凝1.療效確切,復(fù)發(fā)率較低2.在屈光間質(zhì)混濁病例或資源受限地區(qū)有應(yīng)用價(jià)值1.組織反應(yīng)重,增生明顯2.遠(yuǎn)期并發(fā)癥多,視力預(yù)后差3.視網(wǎng)膜后極部病變治療困難激光光凝1.療效確切,復(fù)發(fā)率較低2.較冷凝組織反應(yīng)更輕,視覺預(yù)后更好3.臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較多,仍是目前ROP治療金標(biāo)準(zhǔn)1.對(duì)操作者技術(shù)和設(shè)備要求較高2.需患者屈光間質(zhì)清晰、瞳孔可充分?jǐn)U大3.操作侵入性較抗VEGF玻璃體內(nèi)注射高,治療后患者一般情況可能惡化4.光凝的瘢痕影響周邊視野5.治療后高度近視率升高抗VEGF玻璃體內(nèi)注射1.組織損傷輕,操作簡便快捷2.可較安全地治療全身情況危重或屈光間質(zhì)混濁患者3.特定病例具有不低于激光光凝治療的療效4.在急進(jìn)性ROP、Ⅰ區(qū)病變的治療復(fù)發(fā)率和不良解剖預(yù)后較激光光凝低5.可使部分病例的視網(wǎng)膜血管繼續(xù)發(fā)育至原無血管區(qū)6.高度近視、弱視發(fā)生率較低1.復(fù)發(fā)率高且更無規(guī)律,需更嚴(yán)格、長期的隨訪2.全球大部分地區(qū)為超適應(yīng)證使用3.可能使視網(wǎng)膜增生和牽拉性視網(wǎng)膜脫離發(fā)展加速4.周邊視網(wǎng)膜可長期遺留無血管區(qū)域5.注射后短期內(nèi)可能抑制循環(huán)血中VEGF水平,眼局部和全身并發(fā)癥尚待長期觀察玻璃體手術(shù)治療充分解除視網(wǎng)膜牽引,對(duì)4、5期ROP是必要的治療手段1.侵入性損傷大,需全身麻醉2.對(duì)術(shù)者、醫(yī)療資源要求最高3.此階段總體解剖復(fù)位率及視功能預(yù)后較差 注:ROP:早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變;VEGF:血管內(nèi)皮生長因子

2.2 治療模式選擇

目前應(yīng)用于急性期ROP(1～3期)的治療方式包括冷凝(已少用)、激光光凝和抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射；對(duì)于4期、5期及出現(xiàn)瘢痕收縮等并發(fā)癥的ROP，玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)是必要的治療手段。各治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較見表2。

目前尚無選擇ROP治療方法的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)。因此，要綜合考慮各治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)、本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的條件及隨訪計(jì)劃，向家屬充分說明后，才能選擇個(gè)體化的最優(yōu)療法。

激光光凝治療一直是ROP治療的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來研究證明VEGF在ROP的病理過程中起到關(guān)鍵作用，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)抗VEGF玻璃體內(nèi)注射治療ROP的有效性和安全性[4]。抗VEGF玻璃體內(nèi)注射逐漸成為ROP的一線治療方案。

2.3 抗VEGF治療ROP的重要國際多中心臨床試驗(yàn)

已應(yīng)用于ROP的抗VEGF藥物有貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普，但其適應(yīng)證、理想劑量、隨訪方案及長期的眼部及系統(tǒng)安全性等問題尚需在遵循一定共同規(guī)范的實(shí)踐中進(jìn)行更深入的臨床研究和總結(jié)。

2.3.1BEAT-ROP[5]貝伐單抗治療ROP中的新生血管威脅(The Bevacizumab Eliminates The Angiogenic Threat of ROP，BEAT-ROP)[5]研究是為了確定玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗在3期ROP中的療效。該試驗(yàn)表明，Ⅰ區(qū)ROP中，貝伐單抗玻璃體內(nèi)注射術(shù)后復(fù)發(fā)率低于激光光凝術(shù)，且對(duì)早產(chǎn)兒的侵襲性較小，治療時(shí)間短。

2.3.2ETROP[3]在2004年，ETROP[3]試驗(yàn)的最終結(jié)果確定了激光光凝治療對(duì)ROP早期干預(yù)的有效性，激光光凝治療已被用作全世界治療ROP的一線治療。ETROP研究組還定義了需要治療的Ⅰ型ROP(Ⅰ區(qū)伴有附加疾病的任何分期ROP；Ⅰ區(qū)3期ROP，有或無附加病變；Ⅱ區(qū)2期或3期ROP，伴附加病變)。

2.3.3RAINBOW[6]比較雷珠單抗與激光光凝治療ROP的國際多中心臨床試驗(yàn)Ranibizumab Compared With Laser Therapy for the Treatment of Infants Born Prematurely With Retinopathy of Prematurity(RAINBOW)研究[6]是2015—2017年進(jìn)行的一項(xiàng)研究，比較了激光光凝和雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療ROP的成功率。該研究納入26個(gè)國家的87個(gè)中心，共入組225例病例，將患者隨機(jī)分為雷珠單抗0.2 mg組、雷珠單抗0.1 mg組和激光光凝組。初次治療雙眼同時(shí)進(jìn)行，初次治療后如病變復(fù)發(fā)惡化，距首次治療28 d以上者雙眼可各追加2次同樣的治療；距首次治療28 d以內(nèi)者則選用其他補(bǔ)救治療措施。治療效果評(píng)價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)：治療開始后24周，雙眼均無活動(dòng)性ROP，也無視網(wǎng)膜的牽引和脫離等不良的解剖預(yù)后。各組約有90%的病例完成試驗(yàn)，各組患者的性別、人種、年齡(出生周數(shù)、治療周數(shù))以及ROP的分期無差別。該研究結(jié)果顯示，雷珠單抗0.2 mg組、雷珠單抗0.1 mg組和激光光凝組治療成功率分別為80.0%、75.0%和66.2%，總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，如果加上雷珠單抗0.2 mg組治療后20周因視網(wǎng)膜脫落出組的1例療效良好患者，雷珠單抗0.2 mg組的治療成功率高于激光光凝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以推薦使用0.2 mg雷珠單抗。未發(fā)現(xiàn)因患者性別、人種、出生周數(shù)、治療周數(shù)、ROP分期而產(chǎn)生的差異。

RAINBOW研究在之后的5年繼續(xù)追蹤了眼底的變化、視力及對(duì)全身的影響。目前，這些ROP臨床試驗(yàn)眼部并發(fā)癥與成人玻璃體內(nèi)注射類似，有輕微結(jié)膜出血、視網(wǎng)膜出血等；全身并發(fā)癥主要為早產(chǎn)兒固有的全身問題，如支氣管、肺發(fā)育不良導(dǎo)致的呼吸窘迫等，未發(fā)現(xiàn)治療本身導(dǎo)致的并發(fā)癥。雖然有研究者推測玻璃體內(nèi)注射的雷珠單抗會(huì)進(jìn)入循環(huán)血液對(duì)全身產(chǎn)生影響，但是在玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后第14天、第28天測定的血液中VEGF濃度并未見下降[1]。

3 抗VEGF藥物選擇、用法和用量

截至2020年10月，在歐洲和日本被批準(zhǔn)用于治療ROP的抗VEGF藥物僅有雷珠單抗，劑量為單眼0.2 mg/次(0.02 ml)。另外，雷珠單抗有瓶裝和預(yù)填充2種劑型，被批準(zhǔn)用于ROP治療的僅為瓶裝制劑。目前，已有阿柏西普和康柏西普用于ROP治療的病例系列報(bào)道，數(shù)據(jù)顯示其安全性及有效性良好[7-8]。

4 玻璃體內(nèi)注射方法和注意點(diǎn)

早產(chǎn)兒玻璃體內(nèi)注射的方法與成人有所不同。在急性期，患兒如在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit，NICU)和新生兒恢復(fù)病房(growing care unit，GCU)住院，需要在保育箱中或手術(shù)室進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射。麻醉方法包括助手對(duì)患兒進(jìn)行身體制動(dòng)結(jié)合滴眼液局部麻醉、新生兒科醫(yī)生使用經(jīng)靜脈麻醉藥、麻醉科在手術(shù)室進(jìn)行的全身麻醉及管理等多種方法。注射時(shí)，可在NICU和GCU中搬入手術(shù)顯微鏡，根據(jù)保育箱內(nèi)患兒頭的位置調(diào)整顯微鏡的鏡筒位置，或者使用雙目放大鏡等；如在手術(shù)室中，按照手術(shù)進(jìn)行插管的固定和麻醉器的配置之后，進(jìn)行頭位調(diào)整。根據(jù)本單位設(shè)施的狀況選擇最合適的麻醉和注射方法。

4.1 玻璃體內(nèi)注射方法

早產(chǎn)低體質(zhì)量兒手術(shù)視野(面部、眼球)較小，睫狀體平坦部未發(fā)育成熟，因此應(yīng)在角膜緣向后1.0～1.5 mm處刺入注射針頭。需要特別注意，如果像成人一樣在角膜緣后3.0～4.0 mm穿刺注射，很有可能會(huì)穿透視網(wǎng)膜。另外，由于新生兒晶狀體相對(duì)較大，因此應(yīng)向下(平行視軸、朝向后方)入針。如果像治療成人患者一樣針尖垂直于眼球壁朝向眼球中央，就有穿透晶狀體的危險(xiǎn)(圖2)。

圖2 早產(chǎn)兒抗VEGF治療玻璃體內(nèi)注射方法與成人的比較[1] A：早產(chǎn)兒玻璃體內(nèi)注射 自角鞏緣后1.0～1.5 mm進(jìn)針，平行視軸，朝向后方 B：成人玻璃體內(nèi)注射 角鞏緣后3.5～4.0 mm進(jìn)針，朝向球心

4.2 玻璃體內(nèi)注射前注意事項(xiàng)

關(guān)于術(shù)中應(yīng)用藥劑(消毒液、局部麻醉藥和擴(kuò)瞳藥等)可能存在變態(tài)反應(yīng)的問題，應(yīng)事先與兒科和麻醉科等其他科室醫(yī)生進(jìn)行討論。

4.3 玻璃體內(nèi)注射程序

(1)治療前擴(kuò)瞳藥、局部麻醉藥點(diǎn)眼。(2)手術(shù)者及助手佩戴口罩，在滴眼液局部麻醉或經(jīng)靜脈全身麻醉下，助手用雙手固定患兒的頭部。(3)手術(shù)者術(shù)前行手部消毒并戴滅菌手套。(4)作為術(shù)前的最終檢查，進(jìn)行給藥眼別和藥劑的確認(rèn)。(5)對(duì)患眼周圍皮膚、眼瞼緣、睫毛涂抹碘類消毒液，多余的液體用滅菌紗布擦拭，使患眼周圍皮膚干燥。(6)于患眼結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)上稀釋的碘類消毒用洗液，放置一段時(shí)間。(7)滅菌開瞼器開患眼眼瞼。(8)準(zhǔn)備注射用注射器，進(jìn)行給藥量(0.02 ml)的確認(rèn)以免過量給藥。(9)玻璃體內(nèi)注射時(shí)使用30 G的注射針。用滅菌鑷子夾持固定結(jié)膜組織后，在角膜緣后1.0～1.5 mm處刺入，平行視軸、朝向后方入針以避免損傷晶狀體。(10)小心拔出注射針頭，為了防止藥液逆流，最好用鑷子夾持注射部位的結(jié)膜數(shù)秒，或者用滅菌棉棒進(jìn)行壓迫，如果眼球的夾持固定困難，則無需勉強(qiáng)進(jìn)行。玻璃體內(nèi)注射后，由于眼壓上升，會(huì)產(chǎn)生角膜水腫。眼壓的上升是一過性的，角膜水腫一般也會(huì)在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。

5 玻璃體內(nèi)注射后隨訪觀察的方法

玻璃體內(nèi)注射后第1天、第3～4天，檢查術(shù)眼有無眼內(nèi)炎等不良現(xiàn)象，觀察視網(wǎng)膜病變的活動(dòng)性是否降低。即使術(shù)眼視網(wǎng)膜病變靜止，也必須定期進(jìn)行眼底檢查。RAINBOW研究[6]中，31%患眼需要再次治療，再治療時(shí)間為給藥后4～16周(中位數(shù)為8周)。因此，指南推薦抗VEGF注射治療后每周進(jìn)行1次眼底檢查，直到給藥后16周。A-ROP單獨(dú)使用抗VEGF治療，75.0%～87.5%的患兒需要追加治療。個(gè)別患兒在給藥后1～3周(早期)復(fù)發(fā)，需要進(jìn)行更頻繁的眼底檢查。由于給藥推薦中雷珠單抗的再次給藥時(shí)間間隔為1個(gè)月，早期復(fù)發(fā)的患眼通常需要追加視網(wǎng)膜激光光凝治療；即使聯(lián)用視網(wǎng)膜激光光凝，在給藥后3～4個(gè)月(后期)也可能會(huì)引起視網(wǎng)膜缺血，也有患眼會(huì)因視網(wǎng)膜急劇纖維收縮而發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離(圖3)。多中心回顧性研究顯示抗VEGF治療后的牽拉性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生在給藥后4～335 d，因此如果視網(wǎng)膜血管沒有正常發(fā)展到眼底周邊部，最好在給藥后1年內(nèi)定期進(jìn)行詳細(xì)的眼底檢查。

圖3 一例貝伐單抗玻璃體內(nèi)注射后15周復(fù)發(fā)的ROP患兒眼底情況[1] 患兒出生胎齡22周，出生體質(zhì)量390 g，矯正胎齡30周時(shí)行玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗，之后追加視網(wǎng)膜光凝治療。玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗后15周，雙眼視網(wǎng)膜血管再增生，行玻璃體切割手術(shù) A：患兒右眼彩色眼底照相 顳側(cè)視網(wǎng)膜激光瘢痕上視網(wǎng)膜血管增生復(fù)發(fā)，血管顯著擴(kuò)張、迂曲 B：患兒右眼眼底熒光造影圖 視網(wǎng)膜血管再增生不僅發(fā)生在激光瘢痕上，還發(fā)生在后部的視網(wǎng)膜血管上(箭頭所示) C：患兒左眼彩色眼底照相 發(fā)生顯著的視網(wǎng)膜血管再增生，包括視盤在內(nèi)的后極部整體被增生組織覆蓋 D：患兒左眼眼底熒光造影圖 在增生組織中可以看到明顯的新生血管和熒光素鈉滲漏，而在后極部的其他有血管區(qū)域中血管不顯影，提示血流被增生組織阻斷而形成缺血(圖片引自Miwa Shoten出版的《早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變》圖7-7)

6 ROP復(fù)發(fā)再治療標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于ROP的復(fù)發(fā)，應(yīng)特別關(guān)注附加病變(2個(gè)象限以上的視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張和迂曲)的再次出現(xiàn)，按照ETROP研究的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行追加治療(圖4)，眼底熒光造影對(duì)明確有無視網(wǎng)膜新生血管及其范圍很有幫助。

考慮到對(duì)全身的可能影響，RAINBOW研究[6]建議雷珠單抗再次治療的時(shí)間間隔為1個(gè)月以上。因此，在A-ROP和Ⅰ區(qū)ROP中，出現(xiàn)初次抗VEGF治療后纖維血管組織增生充血、視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張迂曲、殘存異常血管吻合及視網(wǎng)膜血管的活動(dòng)性不降低的情況，應(yīng)早期聯(lián)合激光光凝治療。對(duì)于纖維增生膜廣泛且牽拉性視網(wǎng)膜脫離范圍較廣的患兒，應(yīng)選擇玻璃體切割手術(shù)。

圖4 一例玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后復(fù)發(fā)進(jìn)行再次用藥的ROP患兒眼底情況[1] 患兒出生胎齡23周，體質(zhì)量390 g，右眼矯正胎齡33周時(shí)變?yōu)棰駞^(qū)附加病變，行視網(wǎng)膜激光光凝治療。2周后，視網(wǎng)膜的活動(dòng)性病變未見降低，因此首次注射了雷珠單抗0.25 mg A：雷珠單抗給藥前彩色眼底照相 視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、彎曲 B：雷珠單抗給藥前熒光素眼底血管造影圖 新生血管處大量熒光素鈉滲漏(箭頭)，黃斑部顳側(cè)視網(wǎng)膜血管彎曲(箭頭) C：雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后1周彩色眼底照相 視網(wǎng)膜血管的擴(kuò)張、迂曲改善 D：雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后1周熒光素眼底血管造影圖 新生血管的熒光素鈉滲漏減輕 E：雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后4周彩色眼底照相 視網(wǎng)膜血管的擴(kuò)張、迂曲加重，確認(rèn)為ROP的復(fù)發(fā) F：雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后4周熒光素眼底血管造影圖 新生血管的熒光素鈉滲漏增加(箭頭) G：再次雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后4周彩色眼底照相 視網(wǎng)膜血管的擴(kuò)張、迂曲改善，無需再治療 H：再次雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后4周熒光素眼底血管造影圖 新生血管消失，顳側(cè)的視網(wǎng)膜血管也消失(圖片引自Miwa Shoten出版的《早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變》圖7-5)

7 相關(guān)問題探討

7.1 不適合玻璃體內(nèi)注射的ROP病例

血管活動(dòng)性高且與廣泛纖維增生同時(shí)存在的情況下，抗VEGF治療后易發(fā)生增生膜收縮，導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生或加重，此時(shí)不宜單獨(dú)進(jìn)行抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射(圖5)。

圖5 一例貝伐單抗玻璃體內(nèi)注射后牽拉性視網(wǎng)膜脫離惡化患兒眼底情況[1] A、B：貝伐單抗玻璃體內(nèi)注射前彩色眼底照相和熒光素眼底血管造影圖 患眼上方、顳側(cè)、下方有廣泛充血的增生膜和牽拉性視網(wǎng)膜脫離(4A期)，顳側(cè)增生膜可見熒光素鈉滲漏 C、D：貝伐單抗玻璃體內(nèi)注射后第8天(玻璃體手術(shù)前)彩色眼底照相和和熒光素眼底血管造影圖 顳側(cè)增生膜充血減輕，但是纖維化加重(藍(lán)箭頭)，牽拉性視網(wǎng)膜脫離繼續(xù)進(jìn)展，黃斑部視網(wǎng)膜脫離(白箭頭)(4B期)，顳側(cè)增生膜可見熒光素鈉滲漏(圖片引自Miwa Shoten出版的《早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變》圖7-3)

7.2 視網(wǎng)膜激光光凝和抗VEGF的聯(lián)合治療

(1)在抗VEGF治療后不滿1個(gè)月病變復(fù)發(fā)的情況下，應(yīng)聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療。在A-ROP中，由于明顯的晶狀體血管膜和瞳孔強(qiáng)直，視網(wǎng)膜激光光凝難以實(shí)施；且患兒全身狀態(tài)不良，難以耐受長時(shí)間的視網(wǎng)膜激光光凝治療；A-ROP患兒需要光凝到Ⅰ區(qū)的后極部，因此有可能引起視野狹窄等，因而初次治療選擇抗VEGF療法的病例很多。然而，單獨(dú)使用抗VEGF藥物不能使病變完全消退而短期復(fù)發(fā)的病例也很多。因此，抗VEGF治療后需謹(jǐn)慎辨別視網(wǎng)膜病變的活動(dòng)性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的征兆，并及時(shí)聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療。(2)抗VEGF治療后1個(gè)月以上病變復(fù)發(fā)時(shí)，可以聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝或再次使用抗VEGF治療。如再次使用抗VEGF治療，視網(wǎng)膜血管正常發(fā)展到眼底周邊部之前，有必要繼續(xù)進(jìn)行頻繁的眼底檢查。(3)在初次治療選擇視網(wǎng)膜激光光凝的情況下，對(duì)于沒有好轉(zhuǎn)或復(fù)發(fā)的病例，雖然可追加視網(wǎng)膜激光光凝，但是對(duì)于活動(dòng)性高的重癥病例有時(shí)會(huì)輔助性地使用抗VEGF療法。如前所述，對(duì)于視網(wǎng)膜纖維增生膜的范圍較廣、產(chǎn)生視網(wǎng)膜脫離的病例，抗VEGF療法并不適合。

7.3 貝伐單抗和雷珠單抗的功效差異

雷珠單抗的半衰期較貝伐單抗短，在給藥第14天時(shí)，外周血中VEGF濃度即恢復(fù)正常，因此被認(rèn)為對(duì)全身的影響較小；貝伐單抗治療視網(wǎng)膜病變的復(fù)發(fā)率為0.0%～10.0%，低于雷珠單抗的20.8%～83.0%；復(fù)發(fā)時(shí)間也較早，貝伐珠單抗玻璃體內(nèi)注射后復(fù)發(fā)時(shí)間為8.8～16.2周，長于雷珠單抗的5.9～8.3周。因此，雷珠單抗注射后需行更為早期而慎重的病程觀察。另外，雷珠單抗和貝伐單抗單藥治療均難以有效治愈A-ROP，所以抗VEGF治療后要盡早甄別，判斷是否需聯(lián)合行激光光凝或玻璃體切割手術(shù)。

7.4 雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后的病程觀察標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)ROP的類型和嚴(yán)重程度、患兒的全身狀態(tài)、本醫(yī)療中心的管理方案來綜合決定?；純撼鲈汉箅y以進(jìn)行頻繁隨訪的情況很多，很難明確應(yīng)該以怎樣的頻率進(jìn)行隨診觀察。在給藥后的1年內(nèi)，最好每2周左右進(jìn)行1次眼底檢查，但在追加視網(wǎng)膜激光光凝治療后，或視網(wǎng)膜血管發(fā)展到Ⅲ區(qū)的情況下，可以每2～3個(gè)月檢查1次眼底。

對(duì)于A-ROP，給藥后2～3周內(nèi)需要每周進(jìn)行2次眼底檢查。即使聯(lián)用視網(wǎng)膜激光光凝治療，也會(huì)有后期復(fù)發(fā)的病例，所以給藥后4個(gè)月內(nèi)建議每周進(jìn)行1次眼底檢查，之后也以1～2周進(jìn)行1次眼底檢查的頻率進(jìn)行隨訪。

8 總結(jié)

ROP的抗VEGF治療由于操作簡單有效，近年來其臨床應(yīng)用的適應(yīng)證癥不斷擴(kuò)大。2013年ROP治療共識(shí)認(rèn)為對(duì)于Ⅰ區(qū)3期伴附加病變的ROP可以考慮行抗VEGF藥物治療[9]。目前普遍觀點(diǎn)為對(duì)于Ⅰ區(qū)病變建議首次治療時(shí)首選抗VEGF藥物治療；而Ⅲ區(qū)病變無需治療。對(duì)于Ⅱ區(qū)1期ROP宜采用何種治療模式，目前尚無統(tǒng)一意見。姜燕榮[10]的前期單中心大樣本雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療ROP的療效觀察結(jié)果顯示，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療對(duì)于閾值病變和閾值前病變的Ⅱ區(qū)病變治療效果優(yōu)于Ⅰ區(qū)病變，且單次治療有效率高。

Mintz-Hittner[11]研究認(rèn)為，對(duì)于新生血管膜較多的3期病變、視網(wǎng)膜脫離的4期和5期病變，應(yīng)用抗VEGF藥物治療應(yīng)更加謹(jǐn)慎，4期和5期病變?cè)诓Ａw內(nèi)注射抗VEGF藥物降低血管活動(dòng)性后，往往需立即行玻璃體切割術(shù)，在這些情況下，單獨(dú)采用抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射治療并不適合。初次給藥后不滿1個(gè)月復(fù)發(fā)患兒的追加給藥、眼部及附近組織存在明確感染的患兒抗VEGF藥物治療時(shí)也需慎重。此外，目前抗VEGF藥物治療ROP的前瞻性臨床研究證據(jù)、患兒全身安全性的長期隨訪評(píng)估結(jié)果仍較缺乏，尚需謹(jǐn)慎選擇適應(yīng)證，并建議治療后嚴(yán)密隨訪，組織開展科學(xué)設(shè)計(jì)的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，以獲得抗VEGF治療ROP在中國人群中的高等級(jí)證據(jù)[12]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突