劉大同，方敏，于躍

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，骨脆性和骨折風(fēng)險增加為特征的全身性骨病[1]。骨質(zhì)疏松癥的危險因素包含：體力活動不足、吸煙、飲酒、咖啡因飲料、營養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)攝入不充分、鈣和/或維生素D缺乏、高鈉飲食、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)過低等[2]。

隨著各國海洋軍事任務(wù)逐年增加，海軍潛艇部隊每年都有長期的航行任務(wù)。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，潛艇長期運行時，其內(nèi)部環(huán)境存在多種導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的危險因素。例如，由于長期航行時艇內(nèi)CO2濃度高于大氣環(huán)境，艇員容易出現(xiàn)慢性呼吸性酸中毒(chronic respiratory acidosis, CRA)。一項核潛艇航行的研究報告顯示：在長期航行后，高濃度CO2環(huán)境也是導(dǎo)致皮膚維生素D合成減少的一個因素[3]。

本文主要就近年來外軍潛艇長遠航過程中艇員在維生素D合成吸收和骨密度變化過程中的影響作一綜述。

1 長遠航過程中潛艇艇員血清25(OH)D及相關(guān)指標的變化情況

25(OH)D是評估個體維生素D狀況的主要血清學(xué)臨床指標，對追蹤艇員維生素D的變化起著關(guān)鍵作用[4]。有研究結(jié)果提示：血清25(OH)D下降可能與良性陣發(fā)性位置性眩暈有關(guān)[5]。所以血清25(OH)D水平除了與潛艇艇員的骨健康有關(guān)，還能影響艇員的作戰(zhàn)水平。目前公開發(fā)表的大多數(shù)研究表明，隨著航行任務(wù)時間的延長，潛艇艇員的血清25(OH)D會逐漸下降。例如Christopher等[6]在雙盲試驗中將51名艇員隨機分為試驗組和對照組，其中試驗組26名受試者每天服用400 IU的維生素D補充劑，對照組25名受試者服用安慰劑(維生素B6)。分別在出航前76 d，航行第49天、第55天和返航時對受試者進行血液指標檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組初始航行階段的1,25(OH)2D水平從航行前41.0 ng/L下降到34.4 ng/L。25(OH)D水平從(28.3±15.0) μg/L下降到(24.1±10.0) μg/L。水上輪休(陽光暴露)再次水下航行后，25(OH)D減少到(22.8±10.0) μg/L。水上輪休前后試驗組骨鈣素從(20.4±6.0) μg/L上升到(24.5±5.0) μg/L。對照組初始航行階段的1,25(OH)2D水平從航行前44 ng/L下降到33 ng/L。25(OH)D水平從(26.3±10.0) μg/L下降到(20.7±9.0) μg/L。水上輪休(陽光暴露)再次水下航行后，25(OH)D減少到(21.4±10.0) μg/L。水上輪休前后對照組骨鈣素從(18.3±6.0) μg/L上升到(23.5±7.0) μg/L。2組完整航行后血清鈣水平基本穩(wěn)定。另外Luria等[7]在為期30 d水下航行中對32名潛艇艇員血清學(xué)指標進行了檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：25(OH)D水平從(25.5 ± 7.3) μg/L下降到(21.7 ± 5.4) μg/L(P<0.01)，血鈣從(95.3 ± 2.5) mg/L增加到 (98.3 ± 3.2) mg/L，(P<0.01)。甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)從 (30.30±8.88) ng/L下降到(24.25 ± 11.01) ng/L(P<0.01)。同樣，Dlugos等[8]招募30名年齡從21～37歲的現(xiàn)役艇員，進行為期68 d的航行。觀察發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D的均值從(31.0±1.7) μg/L下降到(19.0±2.5) μg/L，下降了39%(P<0.01)。其中4名艇員試驗結(jié)束后25(OH)D<10 μg/L，與此對應(yīng)的血清甲狀旁腺激素從(22.0±0.2) ng/L增長到(30.0±2.4) ng/L(P<0.01)。1,25(OH)2D、血鈣以及血肌酐沒有變化。

雖然目前已經(jīng)有研究證實人體血清中維生素D水平存在夏季最高，冬季最低的季節(jié)性變化[9]，但是據(jù)文獻報道，長遠航過程中艇員血清25(OH)D的變化情況與季節(jié)無關(guān)。Holy研究團隊[10]對航行時間大于2個月的40名法國潛艇艇員進行冬季和夏季的樣本分析，分別對冬季航行(n=20)和夏季航行(n=20)開始前和第20、41、58天的艇員血樣的維生素D水平、酸堿平衡、骨代謝和礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)參數(shù)進行了詳細研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冬季組的血清25(OH)D從航行前的17 μg/L逐步下降到15 μg/L(P<0.001)，1,25(OH)2D從航行前的45 ng/L下降到36 ng/L (P<0.01)，血清鈣從1.31 mmol/L升高到1.35 mmol/L(P<0.01)，甲狀旁腺激素從31 ng/L下降到25 ng/L(P<0.01)。夏季組的血清25(OH)D從航行前的37 μg/L逐步下降到21 μg/L(P<0.001)，1,25(OH)2D從航行前的52 ng/L下降到43 ng/L(P<0.01)，血清鈣從1.33 mmol/L升高到1.35 mmol/L后下降到1.31 mmol/L(P<0.01)，甲狀旁腺激素從21 ng/L下降到20 ng/L(P<0.01)。

雖然絕大多數(shù)研究證實，長遠航過程中潛艇艇員的血清25(OH)D會隨航行時間下降。但有一項研究得到了與之相反的結(jié)論。Gasier等把53名艇員隨機分為3組：安慰劑組(n=16)、口服補充維生素D 1 000 IU/d組(n=20)、口服補充維生素D 2 000 IU/d組(n=17)。安慰劑組航行結(jié)束后血清25(OH)D較航行前升高(3.3±13.1) nmol/L(P<0.01)[11]。這項研究結(jié)果與前述研究結(jié)果并不一致。作者分析原因可能如下：(1) 艇員在航行結(jié)束后維生素D水平較航行結(jié)束前略有升高，原因之一在于樣本量較小，所取得的數(shù)值誤差較大。(2) 航行開始前艇員基礎(chǔ)的維生素D水平明顯低于正常水平，航行過程中身體有自身的恢復(fù)作用。(3)航行過程中機體處于應(yīng)激狀況，維生素D的合成相對活躍。

雖然長遠航過程中潛艇艇員的血清25(OH)D會隨時間下降，但通過補充維生素D，可以使血清25(OH)D下降情況得到延緩。Christopher等[6]在雙盲試驗中將51名艇員隨機分為試驗組和對照組，其中26名受試者每天服用400 IU的維生素D補充劑，25名受試者服用安慰劑(維生素B6)。分別在出航前76 d，航行后第49天、第55天和返航時對受試者進行血液指標檢測。對照組在初始航行階段的25(OH)D水平從(26.3±10.0) μg/L下降到(20.7±9.0) μg/L。水上輪休再次水下航行后，25(OH)D減少到(21.4±10.0) μg/L。而試驗組在初始航行階段，25(OH)D水平降低相對緩和，從(28.3±15.0) μg/L下降到(24.1±10.0) μg/L。水上輪休再次水下航行后，25(OH)D又降低到(22.8±10.0) μg/L，均較對照組的下降程度低。在Baker等人的一組對照試驗[11]中招募了試驗組49名艇員，對照組43人(35名年齡性別匹配組和8名支援艇員)。11名匹配組人員，1名支援人員和17名潛艇人員每天服用含有5 mg維生素D的制劑。航行前，對照者和艇員的平均維生素D濃度分別為58、49 nmol/L。對照組的平均25(OH)D從航行前57.9 nmol/L增加到航行后70.5 nmol/L (In VitD平均變化=+0.19, 95%CI0.01～0.38)。艇員平均25(OH)D從航行前49.2 nmol/L下降到85 d的47.6 nmol/L (In VitD平均變化=-0.04, 95%CI0.19～0.11)，航行前維生素D濃度在各組之間沒有顯著差異，但航行結(jié)束后濃度在潛艇艇員中明顯較低。

研究人員同時發(fā)現(xiàn)在長遠航過程中給予大劑量維生素D，甚至可以使?jié)撏T的血清25(OH)D升高。Gasier等[11]的研究將53名艇員隨機分為3組(P<0.001)：安慰劑組(n=16)、口服補充維生素D 1 000 IU/d組(n=20)、口服補充維生素D 2 000 IU/d組(n=17)，進行為期3個月的航行后，安慰劑組25(OH)D升高(3.3±13.1) nmol/L，口服補充維生素D 1 000 IU/d組升高(4.6±11.3) nmol/L，口服補充維生素D 2 000 IU/d組升高(13.0±14.0) nmol/L。

綜上所述，在長遠航過程中潛艇艇員的血清25(OH)D會隨航行時間延長而下降，但通過口服補充維生素D可以使血清25(OH)D下降情況得到延緩甚至出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。

2 長遠航對艇員骨骼強度改變的影響

大多數(shù)研究人員認為骨骼強度的改變需要長時間的累積作用，在單次長遠航過程中潛艇艇員的骨骼強度應(yīng)該變化不大。如Gasier等[12]的試驗中，53名受試者中有52人接受了外周骨定量計算機斷層掃描(peripheral bone quantitative computed tomography, PQCT)，并測定了脛骨的變異系數(shù)：總面積和骨礦物密度(bone mineral density, BMD) (0.25和0.29%)、皮質(zhì)面積和BMD (0.32和0.04%)、小梁骨面積和BMD (0.28和0.31%)。具體的分組情況為安慰劑組(n1=16)、 口服補充維生素D 1 000 IU/d組(n2= 20)和2 000 IU/d組(n3=17)。對3個月的航行前后骨密度的測量數(shù)據(jù)如下：總骨密度變化(P<0.05):n1從(345±29) mg/cm3到(346±31) mg/cm3;n2從(342±54) mg/cm3到(345±56) mg/cm3;n3從(357±37) mg/cm3到(361±37) mg/cm3。皮質(zhì)骨密度變化：n1從(1 122±20) mg/cm3到(1 120±19) mg/cm3;n2從(1 126±18) mg/cm3到(1 124±19) mg/cm3;n3從(1 117±20) mg/cm3到(1 117±17) mg/cm3。小梁骨密度變化:n1從(286±25) mg/cm3到(286±27)mg/cm3;n2從(277±48)mg/cm3到(277±48)mg/cm3;n3從(296±28) mg/cm3到(296±29) mg/cm3。從以上數(shù)據(jù)可見，長遠航過程中潛艇艇員的骨密度基本沒有變化。

同時也有研究者認為，長遠航過程中潛艇艇員骨骼強度會有輕微下降。Luria等[7]應(yīng)用人體測量學(xué)檢測航行前后艇員身體變化的試驗中，在30 d的航行過程中對32名潛艇艇員使用骨聲速定量測量檢測骨骼強度變化的影響。觀察到水下航行后骨強度輕微下降，骨超聲聲速(speed of sound, SOS)從航行前的(4 081±17) m/s下降到航行后的(4 044±16) m/s(P<0.05)在返回海岸后4周，骨SOS從基線水平繼續(xù)下降到4 011 m/s (P<0.01)，一直隨訪到第6個月才恢復(fù)到基線水平(4 100±19) m/s。

從以上研究可見，短時間或單次的長遠航對潛艇艇員的骨骼強度影響并不大[12]。那么長期的長遠航工作是否會對潛艇艇員的骨骼強度產(chǎn)生影響？

Gasier等人在另一項研究[13]中為了確定腰椎和股骨近端骨礦物質(zhì)含量(bone mineral content, BMC)和BMD是否與潛艇服役經(jīng)歷，特別是在水下航行的時間有關(guān)，對20～91歲的462名潛艇艇員進行了橫斷面研究。研究組分析了包括年齡、身高、種族、飲酒量、煙草使用、骨折史、身體狀況以及已知會導(dǎo)致骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松藥物和潛艇服役經(jīng)歷等。結(jié)果在以上指標中，潛艇服役經(jīng)歷并不與BMD的降低相關(guān)。年齡超過50歲的艇員中，骨量減少的年齡調(diào)整患病率分別為15.7%(腰椎)和40.4%(股骨頸)，而骨質(zhì)疏松癥的患病率為4.8%(腰椎)和4.2%(股骨頸)，發(fā)生率與2005-2008年美國全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)并無不同，與預(yù)期范圍無明顯差異。甚至在年齡小于50歲的艇員中，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病風(fēng)險低于預(yù)期的年齡范圍3.1%。結(jié)果表明長期間歇性的水下航行(從幾天到3個多月不等)對骨骼健康沒有危害。

綜上所述，目前公開發(fā)表的文獻都證明了短時間或單次長遠航對潛艇艇員的骨骼強度影響不大。長期累積的長遠航工作對潛艇艇員的骨骼強度產(chǎn)生的影響目前的相關(guān)研究并不多，此方面有待于進一步加強研究。

3 長遠航使?jié)撏T血清25(OH)D下降的原因

3.1 維生素D的合成不足 長遠航過程中因為缺乏光照影響潛艇艇員維生素D的合成。研究表明[14]，人體所需90%的維生素D在紫外線照射下由皮膚合成，10%通過攝入富含維生素D的食物來獲得。潛艇長遠航期間，艇員長期位于艇內(nèi)密閉環(huán)境中，缺乏自然光照，影響體內(nèi)重要的內(nèi)源性維生素D合成，會造成艇員血清維生素D下降。

3.2 維生素D的消耗增加 艇內(nèi)高CO2環(huán)境引起慢性呼吸性酸中毒，而維生素D和呼吸系統(tǒng)健康關(guān)系的研究成果證實了維生素D對氣道上皮細胞功能存在潛在有益作用的假說[15]。較高的維生素D狀態(tài)可能會改善血液中CO2的排出，從而促進CRA代償[10]。這個生化過程表明，艇內(nèi)高CO2環(huán)境需要增加維生素D的消耗，引起血清維生素D的降低。

3.3 口服維生素D補充劑量 雖然口服補充對維生素D的提高作用較小，但是從試驗中可以看到長遠航返航后補充量為2 000 IU/d艇員組血清25(OH)D的水平明顯優(yōu)于對照組和補充量為1 000 IU/d的艇員組[11]。這說明在潛艇長遠航這種特殊條件下，口服補充足量的維生素D對提高機體血清25(OH)D水平是正相關(guān)的。雖然遠航期間補充的維生素藥丸和強化維生素食品所致的各維生素的攝入量較常年調(diào)查的碼頭灶攝入量都是增加的[16]，但是目前最合適的劑量和大劑量服用維生素D可能帶來的不良反應(yīng)尚待明確。有研究證實[17]，對于無癥狀的男性及絕經(jīng)期后女性，應(yīng)用鈣劑及維生素D進行骨折的一級預(yù)防存在一定爭議，不僅無顯著受益，而且增加了腎結(jié)石的發(fā)生率，所以不能盲目給予大劑量維生素D補充。

3.4 運動減少和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用引起維生素D降低 潛艇內(nèi)活動空間小，艇員的活動難以形成有效的鍛煉，導(dǎo)致肌肉含量降低。Rietjens等[18]在一次55人參加的潛艇航行任務(wù)中招募了13人參加了研究。航行過程中，參與人員顯著增肥，脂肪重量從(21.9±3.2)%到(24.4±4.7)% (P<0.05)，這個增量是非脂肪重量減少造成的。同時參與人員皮下脂肪厚度增加(14.0±13.0) mm(增加35%,P<0.05)。此項研究表明[18]，潛艇部署損害了艇員機體的無脂肪體重，有可能引起肥胖。Luria等[7]在長遠航過程中通過測量大腿周長和小腿周長的變化觀察肌肉萎縮情況，數(shù)據(jù)表明大腿和小腿周長都有減少，其中大腿周長從(45.7±0.6) cm減少到(44.8±0.6) cm，小腿周長從(32.6±0.5) cm減少到(31.8±0.5) cm。體質(zhì)量增加和BMI增加說明航行期間艇員肌肉含量減低。研究證實適當(dāng)?shù)牧W(xué)刺激和負重有利于維持骨重建，艇內(nèi)活動減少了骨的牽張刺激，降低骨循環(huán)量，導(dǎo)致破骨細胞活躍度大于成骨細胞，從而導(dǎo)致血鈣升高，經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用引起血清維生素D降低[2]。

4 針對潛艇艇員血清維生素D下降的干預(yù)措施

4.1 適當(dāng)增加紫外線光照 紫外線能夠預(yù)防維生素D的缺乏和不足[19]，研究證實人體每周接受2～3次中等強度的陽光照射，大約產(chǎn)生15 000 IU的維生素D，即可滿足需要[20]。通過在合適條件下增加艇員在岸上活動期間的紫外線光照以提高出海前的維生素D基線水平。同時增加艇內(nèi)紫外燈的數(shù)量，并在長遠航過程中進行紫外燈定時、定量的照射部署，在模擬日光照射的同時，控制皮膚病的發(fā)病率。

4.2 改善艇內(nèi)高CO2濃度的環(huán)境 艇內(nèi)CO2濃度接近0.5%～1.0%，比大氣中CO2濃度要高數(shù)十倍[21]。試驗證實，在高CO2濃度(1%)下，骨鈣和磷酸鹽循環(huán)量減少，導(dǎo)致高鈣血癥和高磷酸鹽血癥[22]。高鈣血癥經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用引起血清維生素D降低。所以在條件允許情況下，應(yīng)攜帶足量的CO2吸收裝置，設(shè)置相對于正常環(huán)境下較低數(shù)值的標準值進行校對和監(jiān)控，盡量控制CO2濃度在人體活動的正常范圍內(nèi)。在條件允許時，增加與外界的通風(fēng)次數(shù)。這樣可以使?jié)撏T維生素D下降的幅度得到延緩。

4.3 科學(xué)計算，適量補充，增加內(nèi)源性途徑彌補外源性途徑缺失 人體內(nèi)維生素的來源主要有兩種途徑：(1)外源性途徑。通過食用魚類、蛋類、奶制品及動物內(nèi)臟后，經(jīng)過腸道消化后形成的維生素D。(2)內(nèi)源性途徑。皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后產(chǎn)生維生素D前體，然后轉(zhuǎn)化成維生素D[23]。為了增強艇員體質(zhì)，提高艇員體能耐力，平時應(yīng)全面掌握艇員營養(yǎng)狀況，航行前應(yīng)根據(jù)長航時間及區(qū)域，科學(xué)地制定食譜，以保證艇員攝入充足的營養(yǎng)素，同時適當(dāng)補充維生素[24]。首先，可以通過補充魚類、蛋類等富含維生素D的食物；其次，可以通過分組試驗，測算出符合艇員補充的最佳維生素D劑量進行補充，在補充足夠的維生素D的前提下，還要防止維生素D過量引起的中毒[25]。

4.4 因地制宜，便攜有效鍛煉，適當(dāng)應(yīng)力刺激必不可少 成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收在整個過程中持續(xù)存在并維持一定的平衡[26]。同時，機械應(yīng)力是刺激骨組織代謝的重要因素[27]，只有處于生理范圍內(nèi)的適當(dāng)應(yīng)力載荷才能有效地產(chǎn)生成骨作用，促進骨組織的生長和重建[28]。潛艇航行時可以配備便攜的健身器材如彈力繩、握力器等，利用艇內(nèi)空間進行負重和牽拉訓(xùn)練，維持艇員航行期間肌肉活性；潛艇不出海時，艇員要積極參加戶外運動，通過日常體能訓(xùn)練增加力量和耐力。

5 小結(jié)和展望

長遠航會使?jié)撏T血清25(OH)D下降，但骨骼強度短期內(nèi)影響不大，且可恢復(fù)。長期累積的長遠航工作對潛艇艇員骨健康影響的研究目前很少，有待進一步研究。針對這個問題，可以使用增加光照、改善艇內(nèi)高CO2環(huán)境、長遠航過程中適量補充維生素D和增加潛艇艇員的運動等方式改善潛艇艇員的血清維生素D下降狀況。