陳濤，蔣忠勝，李敏基，莫?jiǎng)倭?，張鵬，胡家光，覃錦玉，蒙達(dá)禮

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

近年來(lái)，盡管經(jīng)高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）已降低了獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關(guān)死亡率，但肺孢子菌肺炎（PCP）仍然是AIDS晚期患者死亡的主要原因之一。目前已有研究表明乳酸脫氫酶（LDH）、清蛋白（ALB）及肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差〔P（A-a）O2〕等生化指標(biāo)與PCP患者預(yù)后相關(guān)，但目前鮮有文獻(xiàn)從患者的生化指標(biāo)、合并癥、影像學(xué)及治療方案等方面綜合分析影響此類患者預(yù)后的相關(guān)因素，并建立臨床預(yù)后預(yù)測(cè)模型。本文以AIDS合并PCP患者為研究對(duì)象，采用單因素及多因素Logistic回歸分析方法，最終建立臨床預(yù)后模型P=1/（1+e-y），Y=-0.278-0.276×ALB-0.131×CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)+0.009×LDH+0.152×P（A-a）O2，其中P為患者的惡化概率，Y為預(yù)測(cè)指數(shù)。本文模型預(yù)測(cè)能力具有較高的特異度、靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值，可為臨床上評(píng)估PCP患者病情嚴(yán)重程度及近期預(yù)后提供一定理論依據(jù)。但本研究為回顧性研究，更加精確的預(yù)后預(yù)測(cè)模型建立，有賴于前瞻性、多中心的研究。

肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）是獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者晚期常見的指征性感染性疾病之一，其病原體為肺孢子菌（pneumocystis jiroveci，PJ）。近年來(lái)，隨著AIDS人群擴(kuò)大，PCP發(fā)病率亦呈升高趨勢(shì)，其病情進(jìn)展快，病死率可高達(dá)20%～40%，預(yù)后差［1-3］。因此為提高臨床醫(yī)師對(duì)影響疾病預(yù)后因素的認(rèn)識(shí)，對(duì)此類患者臨床預(yù)后做出及時(shí)準(zhǔn)確的判斷，以及為以后如何制定相應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略提供參考依據(jù)，降低患者病死率，顯得十分必要。本研究通過(guò)回顧性分析AIDS合并PCP患者的臨床資料，篩選出與此類患者預(yù)后有關(guān)的獨(dú)立影響因素，構(gòu)建預(yù)后模型并評(píng)價(jià)其臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年1月—2017年8月柳州市人民醫(yī)院感染病科收治的AIDS合并PCP患者300例為研究對(duì)象。AIDS及PCP的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組制訂的《中國(guó)艾滋病診療指南（2018版）》中的標(biāo)準(zhǔn)［4］。AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體篩查試驗(yàn)陽(yáng)性和HIV補(bǔ)充試驗(yàn)陽(yáng)性（抗體補(bǔ)充試驗(yàn)陽(yáng)性或核酸定性檢測(cè)陽(yáng)性或核酸定量＞5 000拷貝/ml）；（2）HIV分離試驗(yàn)陽(yáng)性。PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）亞急性起病，呼吸困難逐漸加重，伴有發(fā)熱、干咳、胸悶，癥狀逐漸加重，嚴(yán)重者發(fā)生呼吸窘迫；（2）肺部陽(yáng)性體征少，或可聞及少量散在的干濕啰音，體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程度常不呈比例；（3）胸部X線檢查可見雙肺從肺門開始的彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤(rùn)，肺部CT顯示雙肺毛玻璃狀改變；（4）血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y；（5）血乳酸脫氫酶常 ＞5 000 mg/L；（6）確診依靠病原學(xué)檢查如痰液或支氣管肺泡灌洗/肺活組織檢查等發(fā)現(xiàn)PJ的包囊或滋養(yǎng)體。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)締組織?。唬?）腫瘤性疾??；（3）血液系統(tǒng)疾??；（4）糖尿?。唬?）肝纖維化及肝硬化；（6）合并嚴(yán)重心、腦疾病；（7）消化道出血；（8）哺乳期或妊娠期婦女。300例AIDS合并PCP患者中，男211例，女89例；年齡12～84歲，平均年齡（54.5±15.2）歲；合并細(xì)菌性肺炎200例，真菌性肺炎86例，肺結(jié)核53例，馬爾尼菲籃狀菌?。═SM）51例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染11例，巨細(xì)胞病毒感染9例。本研究獲得柳州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情并簽訂同意書。

1.2 研究方法 收集患者臨床資料，包括：（1）基本資料：性別、年齡；（2）臨床癥狀：發(fā)熱；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（L）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、總膽紅素（TB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、清蛋白（ALB）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、乳酸脫氫酶（LDH）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差〔P（A-a）O2〕、C反應(yīng)蛋白（CRP）；（4）影像學(xué)資料：是否存在縱隔淋巴結(jié)腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、腹腔積液、腹腔淋巴結(jié)腫大、脾大、肝大；（5）合并癥：是否合并巨細(xì)胞病毒（CMV）感染、肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎、真菌性肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染、TSM；（6）治療方案：抗PCP方案〔分為單藥治療（復(fù)方磺胺甲基異惡唑1.44 g/次，3次/d，口服）和聯(lián)合治療（復(fù)方磺胺甲基異惡唑1.44 g/次，3次/d，口服；聯(lián)合克林霉素0.6 g/次，1次/8 h，靜脈滴注）〕、是否進(jìn)行高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiroviral therapy，HAART）。

1.3 預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn) 患者抗PCP治療3周后進(jìn)行臨床預(yù)后判斷。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及生化指標(biāo)改善，肺CT病灶較前吸收好轉(zhuǎn)；惡化：臨床癥狀及生化指標(biāo)加重，肺CT病灶較前進(jìn)展；死亡：經(jīng)治療無(wú)效臨床死亡。惡化和死亡均按惡化計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件隨機(jī)分成建模組（241例）和驗(yàn)?zāi)＝M（59例）。采用單因素及多因素Logistic回歸分析AIDS合并PCP患者預(yù)后獨(dú)立因素，并建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型。計(jì)量資料取實(shí)測(cè)值，正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料進(jìn)行量化賦值（見表1），以相對(duì)數(shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合度，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析模型的最佳預(yù)測(cè)閾值，最后用驗(yàn)?zāi)＝M數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)能力。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AIDS合并PCP患者預(yù)后影響因素的單因素Logistic回歸分析 建模組中，好轉(zhuǎn)182例，惡化59例（包括死亡18例）。以AIDS合并PCP患者臨床結(jié)局為因變量，單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：合并發(fā)熱、WBC、L、AST、CHE、ALB、PTA、LDH、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、P（A-a）O2、CRP、存在胸腔積液、合并細(xì)菌性肺炎、真菌性肺炎、TSM感染、進(jìn)行HAART與AIDS合并PCP患者預(yù)后可能相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

2.2 AIDS合并PCP患者預(yù)后影響因素多因素Logistic回歸分析 以AIDS合并PCP患者臨床結(jié)局為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，采用enter法（剔除標(biāo)準(zhǔn)α=0.10，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)α=0.05）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：ALB、LDH、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、P（A-a）O2是AIDS合并PCP患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.3 預(yù)后模型的建立及最佳P值的判斷 根據(jù)多因素Logistic回歸系數(shù)及常數(shù)項(xiàng)構(gòu)建AIDS合并PCP的預(yù)后模型 P=1/（1+e-y），Y=-0.278-0.276×ALB-0.131×CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)+0.009×LDH+0.152×P（A-a）O2，其中P為惡化概率，Y為預(yù)測(cè)指數(shù)。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=3.974，df=8，P=0.859，提示該模型擬合度好。根據(jù)所得模型分別計(jì)算出建模組各患者相應(yīng)P值，繪制ROC曲線，計(jì)算Youden指數(shù)，選取其最大的切點(diǎn)作為最佳臨界點(diǎn)，對(duì)應(yīng)P的cut-off值=0.178 4（Youden指數(shù)=0.906），ROC曲線下面積（AUC）為0.986〔95%CI（0.970，1.000），P＜0.001〕，標(biāo)準(zhǔn)誤為 0.008，靈敏度為98.3%，特異度為92.3%（見圖1）。

2.4 模型預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià) 驗(yàn)?zāi)＝M中，好轉(zhuǎn)40例，男25例、女15例，平均年齡（50.5±17.6）歲；惡化19例（包括死亡7例），男13例、女6例，平均年齡（53.1±16.8）歲。好轉(zhuǎn)與惡化患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.197，t=-0.544，P＞0.05）。通過(guò)所構(gòu)建的模型計(jì)算出驗(yàn)?zāi)＝M各病例相應(yīng)的P值，根據(jù)P值對(duì)其預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測(cè)：P≥0.178 4預(yù)測(cè)為惡化，P＜0.178 4預(yù)測(cè)為好轉(zhuǎn)；并且與驗(yàn)?zāi)＝M患者實(shí)際的預(yù)后情況進(jìn)行比較分析。模型預(yù)測(cè)的特異度為97.50%，靈敏度為89.47%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值94.44%，陰性預(yù)測(cè)值95.12%，總正確率為94.91%（見表4）。

表1 AIDS合并PCP預(yù)后影響因素計(jì)數(shù)資料變量賦值Table 1 Assignment for enumerative variables possibly associated with the prognosis of AIDS with PCP

表3 AIDS合并PCP患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the prognostic factors of patients with AIDS-associated PCP

3 討論

PCP的臨床癥狀可表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、胸悶等，實(shí)驗(yàn)室檢查常見有WBC變化、P（A-a）O2升高、LDH升高及CD4+T淋巴細(xì)胞水平下降等表現(xiàn)［5-7］。影像學(xué)上可有胸腔積液和縱隔淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)［8］。此外，AIDS晚期患者，并非僅存在單一的病原體感染，常多見有合并細(xì)菌及巨細(xì)胞病毒感染等復(fù)合感染情況［9］。故本研究從臨床上常用的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及合并癥等中選擇了較全面的自變量，并初步建立了AIDS合并PCP患者預(yù)后模型。

表2 AIDS合并PCP患者預(yù)后影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of the prognostic factors of patients with AIDS-associated PCP

圖1 AIDS合并PCP患者預(yù)后模型的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the prognosis model for the AIDS complicated with PCP

表4 驗(yàn)?zāi)＝M預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況四格表（例）Table 4 The predicted and actual prognosis of validation group

臨床上，Logistic回歸分析常用于數(shù)據(jù)挖掘、探討影響疾病預(yù)后的危險(xiǎn)因素等方面，并可根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立相應(yīng)的預(yù)后模型，本研究最終篩選出LDH、ALB、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及P（A-a）O2是影響AIDS合并PCP患者預(yù)后的獨(dú)立因素。AIDS患者常表現(xiàn)有不同程度的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降及功能減退［4］，隨著CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，AIDS患者發(fā)生PCP的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，有研究表明當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤31.7個(gè)/μl時(shí)發(fā)生PCP風(fēng)險(xiǎn)是CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞31.7個(gè)/μl的 6.387倍［10］，當(dāng) AIDS患者 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl時(shí)，需予復(fù)方磺胺甲基異惡唑預(yù)防性治療［4］。本研究中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)回歸系數(shù)β為負(fù)值，提示隨著該指標(biāo)的降低，惡化概率P越高，預(yù)后越差。LI等［11］研究亦表明，PCP患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，其病死率越高，本研究結(jié)果與之類似?？紤]原因?yàn)镃D4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可直接反映人體的免疫功能狀態(tài)高低，隨著CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降，機(jī)體清除PJ的能力降低，PJ侵襲肺部能力增強(qiáng)，肺組織損害及病情更加嚴(yán)重［4，12］。

AIDS晚期患者多存在有不同程度低蛋白血癥。一方面，血清ALB水平可反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，另一方面，亦可作為判斷疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)之一［13］。李愛新等［14］研究表明，低蛋白血癥會(huì)增加AIDS合并重度PCP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外亦有研究表明當(dāng)ALB水平＜25.5 g/L時(shí)，預(yù)測(cè)重度PCP患者住院期間死亡率可達(dá)23.3%，比ALB水平≥25.5 g/L患者，其住院死亡率增加了2倍［15］。本研究中ALB的β回歸系數(shù)為負(fù)值，表明隨著ALB水平的下降，惡化概率P值越大，患者預(yù)后越差，與上述研究結(jié)果類似。

LDH一般存在于組織細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞破壞時(shí)可釋放入血，引起血LDH升高。PCP患者均有不同程度的LDH升高，其對(duì)于診斷PCP的靈敏度可高達(dá)100%，但因其他疾病亦可引起LDH升高，故其特異性較差［16］。SUN等［17］研究指出以氧合指數(shù)水平將PCP患者分為死亡組、氧合指數(shù) ＞200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）組和氧合指數(shù)≤200 mm Hg組，通過(guò)比較各組發(fā)現(xiàn)，LDH水平與氧合指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示LDH水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。當(dāng)LDH＞500 U/L時(shí)，一方面需警惕PCP患者有發(fā)展至呼吸衰竭傾向可能［18］，另一方面，可預(yù)測(cè)重癥患者未來(lái)1月內(nèi)死亡可達(dá)38.2%［19］。另有國(guó)外研究表明當(dāng)LDH＞496 U/L時(shí)，預(yù)測(cè)PCP患者未來(lái)4個(gè)月死亡率為25.4%，其靈敏度和特異度均為70%［20］。本研究中，惡化組患者LDH水平高于好轉(zhuǎn)組患者，與上述研究結(jié)果類似。

PCP患者血?dú)夥治龀Ｌ崾敬嬖诓煌潭萈（A-a）O2升高，有報(bào)道指出，高病死率與較高的肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差有密切關(guān)系，對(duì)于重癥PCP患者需積極進(jìn)行機(jī)械通氣以改善預(yù)后［21-22］。PCP患者的病理基礎(chǔ)為PJ感染肺部導(dǎo)致間質(zhì)性漿細(xì)胞性炎癥，隨著疾病的進(jìn)展，甚至可發(fā)展至肺間質(zhì)纖維化，故臨床上常表現(xiàn)為肺換氣功能障礙，而P（A-a）O2可很好地反映及評(píng)估肺換氣功能及氧氣攝取情況［23］。本研究結(jié)果提示P（A-a）O2越高，提示患者預(yù)后越差，與Li等［11］研究結(jié)果一致。

綜上所述，根據(jù)本研究中所構(gòu)建的預(yù)后模型結(jié)果，當(dāng)患者惡化概率P≥0.178 4時(shí)，應(yīng)警惕患者近期預(yù)后不良。但本研究病例來(lái)源于單中心研究，尚存不足，更加完善的預(yù)后模型有待更加嚴(yán)格、多中心、前瞻性研究來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，對(duì)于存在預(yù)后不良的高危因素患者，如何制定相應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略，以便改善患者預(yù)后，則有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn):陳濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；莫?jiǎng)倭帧堸i、胡家光、覃錦玉進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；陳濤、蔣忠勝進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李敏基、蒙達(dá)禮進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳濤、胡家光進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋。

本文無(wú)利益沖突。