冉超，周虎，譚超，談軍濤，趙文龍

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

處方序列分析常應(yīng)用于有大量完整的患者用藥記錄的數(shù)據(jù)庫，當(dāng)某一藥物的不良反應(yīng)需要另一藥物治療時(shí)可以考慮使用處方序列分析。電子病歷數(shù)據(jù)中雖未記錄患者是否發(fā)生過敏反應(yīng)，但是卻完整的記錄了患者所有的用藥信息，當(dāng)患者使用一段時(shí)間骨肽注射液后停藥并使用抗過敏藥物，可以推斷該患者應(yīng)用骨肽注射液發(fā)生了過敏反應(yīng)。

骨肽注射液是一種復(fù)方制劑，含多種多肽類骨代謝因子、無機(jī)鹽、微量元素、氨基酸等，具有調(diào)節(jié)骨代謝、刺激成骨細(xì)胞增殖、促進(jìn)新骨形成等作用，臨床上主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨折等骨科疾病的輔助治療［1-3］。隨著骨肽注射液臨床應(yīng)用不斷增加，其不良反應(yīng)和相關(guān)安全性問題備受關(guān)注，2020-01-06國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于修訂骨肽類注射液說明書的公告（2019年第111號(hào)），決定對(duì)骨肽注射液增加警示語，并對(duì)其禁忌證和注意事項(xiàng)進(jìn)行修訂，同時(shí)該機(jī)構(gòu)既往報(bào)告提示骨肽注射液不良反應(yīng)病例每年呈遞增趨勢(shì)且有嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報(bào)道［4-6］。骨肽注射液說明書中記載的不良反應(yīng)僅有“偶見發(fā)熱、皮疹、血壓降低等過敏反應(yīng)”，然而大量文獻(xiàn)以及上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)卻顯示應(yīng)用本品可見皮膚及其附近損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、視覺系統(tǒng)損害及血液系統(tǒng)損害等，主要癥狀包括皮疹、發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、感覺異常、意識(shí)模糊、結(jié)膜充血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少及肝腎功能異常等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者出現(xiàn)過敏性休克［7］。藥品不良反應(yīng)的發(fā)生不僅會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí){患者生命［8］。

目前，國(guó)內(nèi)外較少有骨肽注射液不良反應(yīng)影響因素的研究報(bào)道。本文結(jié)合回顧性巢式病例對(duì)照研究與處方序列分析（PSA）方法，了解真實(shí)世界中骨肽注射液發(fā)生過敏反應(yīng)的影響因素，為臨床合理用藥提供參考，保障患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)研究院，研究院包含重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院、重慶東南醫(yī)院和重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院7家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的電子病歷數(shù)據(jù)，共計(jì)4 000余萬份電子病歷，數(shù)據(jù)均已脫敏。本研究納入研究院2010年1月—2020年1月期間使用骨肽注射液的住院患者病歷，共計(jì)9 351份。參照世界衛(wèi)生組織解剖-治療-化學(xué)藥物分類系統(tǒng)［9］與《中國(guó)藥典（一部）》［10］2010版對(duì)藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.2 研究設(shè)計(jì) 本研究采用回顧性巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)，以重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)研究院數(shù)據(jù)庫中2010年1月—2020年1月9 351例使用骨肽注射液的住院患者為總隊(duì)列，按照PSA從中篩選骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)患者和非過敏患者，將疑似過敏患者納入疑似過敏組，采用傾向評(píng)分匹配從非過敏患者中匹配對(duì)照組患者以排除混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響。分析患者過敏史、骨肽注射液?jiǎn)未谓o藥劑量、使用的溶媒以及聯(lián)合用藥在疑似過敏組與對(duì)照組之間的差異。

1.2.1 疑似過敏組68例。既往研究表明，骨肽注射液所致過敏反應(yīng)多發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)［11-12］。將骨肽注射液使用前和使用期間均未使用地塞米松、異丙嗪、氯雷他定、葡萄糖酸鈣、去甲腎上腺素、甲潑尼龍等抗過敏藥，且停用骨肽注射液后24 h內(nèi)有上述抗過敏藥使用記錄的患者納入疑似過敏組。排除由骨肽注射液以外藥品所致的過敏反應(yīng)患者。

1.2.2 對(duì)照組272例。將骨肽注射液使用期間和骨肽注射液使用后均沒有上述抗過敏藥使用記錄且骨肽注射液用藥時(shí)長(zhǎng)＞7 d的患者作為非過敏患者，以患者年齡、性別、入院科室為匹配因素，采用傾向評(píng)分匹配，按照1∶4比例從非過敏患者中匹配對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo) 收集兩組患者的年齡、性別、住院科室、過敏史及用藥情況〔包括骨肽注射液?jiǎn)未谓o藥劑量、溶媒、聯(lián)合用藥（由于樣本量的限制選擇以骨肽注射液聯(lián)合用藥頻數(shù)的前20種藥品作為分析對(duì)象，其中對(duì)同一患者的同一種藥品用藥只取1次記錄）〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SAS 9.4軟件分析數(shù)據(jù)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M（Q1，Q3）〕表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用單因素或多因素Logistic回歸分析骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 疑似過敏組與對(duì)照組患者年齡、性別、入院科室、過敏史、給藥劑量、溶媒、聯(lián)合用藥（維生素C、肝素鈉、鹿瓜多肽、布洛芬、高烏甲素、利多卡因、血栓通、甘露醇、泮托拉唑、曲馬多、頭孢呋辛、低分子肝素鈣、血塞通、醋氯芬酸、邁之靈、七葉皂苷鈉）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組聯(lián)合用藥（氯化鉀、奧美拉唑、氨溴索、醋酸鈣）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。2.2 骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)影響因素的單因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生疑似過敏反應(yīng)為因變量，以過敏史、給藥劑量、溶媒、聯(lián)合用藥為自變量（賦值見表2），進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥中氯化鉀、奧美拉唑、氨溴索、醋酸鈣可能是骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 疑似過敏組與對(duì)照組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between suspected allergic group and control group

表2 骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)影響因素的單因素Logistic回歸分析賦值Table 2 Single factor Logistic regression analysis assignment table of factors influencing suspected allergic reaction of osteopeptide injection

2.3 骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生疑似過敏反應(yīng)為因變量，以聯(lián)合用藥為自變量（賦值見表2），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示氯化鉀（OR=3.515，P=0.003）、奧美拉唑（OR=2.901，P=0.005）、鹿瓜多肽（OR=2.693，P=0.014）是骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素（見表4）。

3 討論

藥物效應(yīng)包含著有利作用和不良作用兩個(gè)矛盾而統(tǒng)一的方面，構(gòu)成藥物作用的兩重性。藥品安全關(guān)系著患者的生命健康，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理理念和藥物警戒應(yīng)當(dāng)貫穿于藥品的整個(gè)生命周期，這是藥品有效性和安全性不斷積累、質(zhì)量不斷提高的過程。聯(lián)合用藥是藥物相互作用的基礎(chǔ)，藥物間相互作用可以產(chǎn)生多種效應(yīng)，帶來多種結(jié)果，而不良反應(yīng)是藥物相互作用的效應(yīng)之一。有資料顯示，聯(lián)合用藥可以增加不良反應(yīng)發(fā)生率，聯(lián)合用藥品種越多，不良反應(yīng)發(fā)生率越大［13］。

本研究結(jié)果顯示，骨肽注射液與氯化鉀、奧美拉唑、鹿瓜多肽3種藥物聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)增加患者發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。骨肽注射液與奧美拉唑聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較大，其原因在于骨肽注射液與奧美拉唑可能存在配伍禁忌。奧美拉唑?qū)匐x子泵抑制劑，是一種抗消化道潰瘍藥物，通過選擇性地抑制胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶達(dá)到抑制胃酸分泌的作用，臨床上主要用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍及反流性食管炎［14］。有學(xué)者指出奧美拉唑與骨肽類藥物配伍后，藥液顏色會(huì)變，患者容易發(fā)生靜脈炎、皮疹等反應(yīng)［15］。此外有文獻(xiàn)報(bào)道骨肽注射液與另一離子泵抑制劑存在配伍禁忌，配伍后輸液管前端產(chǎn)生乳白色疏松塊狀物［16］，較大微?？稍斐删植垦h(huán)障礙而引起血管阻塞和供血不足，產(chǎn)生組織水腫、肉芽腫、熱源樣反應(yīng)等，甚至威脅生命［17］，因此在聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑時(shí)須謹(jǐn)慎。骨肽注射液與鹿瓜多肽聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較大，其原因可能是鹿瓜多肽含有多肽類生物誘導(dǎo)因子，而多肽類抗原性較強(qiáng)，當(dāng)該類物質(zhì)進(jìn)入人體后會(huì)對(duì)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生刺激進(jìn)而引起變態(tài)反應(yīng)［18］，骨肽注射液與鹿瓜多肽皆含多肽類生物大分子，兩種藥物效應(yīng)疊加可能是導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要原因。上述文獻(xiàn)和證據(jù)在一定程度上證明了骨肽注射液和以上藥品聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)增加患者發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也表明，本研究利用電子病歷數(shù)據(jù)開展藥品不良反應(yīng)挖掘具備一定的實(shí)用價(jià)值。

表3 骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Single factor Logistic regression analysis of factors influencing suspected allergic reaction of osteopeptide injection

骨肽注射液雖屬化學(xué)藥，但其來源與動(dòng)物有關(guān)，成分復(fù)雜且存在異性蛋白，當(dāng)上述物質(zhì)進(jìn)入人體后，在一定情況下，可能會(huì)誘發(fā)過敏反應(yīng)；此外由于組分復(fù)雜，骨肽注射液與其他藥物聯(lián)合用藥時(shí)，不同的藥物或不同的代謝產(chǎn)物之間可能會(huì)發(fā)生相互作用產(chǎn)生新的物質(zhì)，從而使患者比單獨(dú)使用骨肽注射液更容易發(fā)生過敏反應(yīng)［19］。因此，為減少骨肽注射液過敏反應(yīng)的發(fā)生，在應(yīng)用骨肽注射液時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的要求使用，避免與奧美拉唑、鹿瓜多肽、氯化鉀聯(lián)合使用，注意其他藥物與骨肽注射液可能存在的配伍禁忌。另外，由于骨肽注射液有嚴(yán)重過敏反應(yīng)病例報(bào)告，可致過敏性休克，在用藥后應(yīng)該密切關(guān)注患者可能的不良反應(yīng)，尤其是在用藥后30 min內(nèi)，如果發(fā)生異常應(yīng)立即停藥并進(jìn)行對(duì)癥處理［20］。

表4 骨肽注射液疑似過敏反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the factors influencing the suspected allergic reaction of osteopeptide injection

本研究是利用真實(shí)世界中電子病歷數(shù)據(jù)對(duì)藥物上市后安全性再評(píng)價(jià)，具有樣本量大、跨度周期長(zhǎng)、覆蓋人群廣、檢測(cè)效率高等優(yōu)點(diǎn)，是對(duì)傳統(tǒng)藥物安全性評(píng)價(jià)方法的延申和補(bǔ)充［21］。巢式病例對(duì)照研究的病例組和對(duì)照組均來自同一隊(duì)列，與傳統(tǒng)病例對(duì)照研究相比，可以降低效應(yīng)估計(jì)時(shí)的選擇偏倚，提高統(tǒng)計(jì)效率和檢驗(yàn)效能［22］。PSA具有耗時(shí)少、耗費(fèi)資源少以及結(jié)論外推性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)［23］，電子病歷數(shù)據(jù)中雖未記錄患者是否發(fā)生過敏反應(yīng)，但是卻完整記錄了患者住院期間的所有用藥信息，患者使用一段時(shí)間骨肽注射液后停藥并使用抗過敏藥物，可以推斷患者應(yīng)用骨肽注射液后發(fā)生了過敏反應(yīng)。但是，本文也存在一定的局限性。首先，本次研究以患者是否使用抗過敏藥來判斷是否發(fā)生過敏反應(yīng)，但是部分輕癥患者可能只是停藥處理而沒有使用抗過敏藥物，導(dǎo)致該部分患者未能被納入到疑似過敏組中，產(chǎn)生選擇偏倚。其次，基于醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)的研究屬回顧性觀察研究，組間混雜因素難以控制，本研究雖然采用傾向評(píng)分匹配等方法控制疑似過敏組和對(duì)照組間的主要混雜因素，但仍然可能存在影響研究結(jié)果的混雜因素，例如有學(xué)者指出骨肽注射液不良反應(yīng)可能與患者基礎(chǔ)疾病有關(guān)［24］，因此本文研究所得結(jié)論需要進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn):冉超、周虎、譚超進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；冉超、談軍濤進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理；冉超、周虎進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、撰寫論文；冉超、周虎、談軍濤進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；趙文龍進(jìn)行論文的修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理

本文無利益沖突。