項(xiàng)秋晴，陸敏秋，褚彬，王宇彤，石磊，高珊，房立娟，劉晰，丁月華，鮑立

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，主要發(fā)病年齡為63～70歲［1］。我國(guó)MM的發(fā)病率逐年升高［2］。新的靶向治療藥物及自體造血干細(xì)胞移植能明顯地提高M(jìn)M患者的緩解率，但是MM目前為止仍不可治愈，絕大多數(shù)患者終將復(fù)發(fā)［3-5］。2015年美國(guó)藥品食品管理局批準(zhǔn)達(dá)雷妥尤單抗用于治療復(fù)發(fā) /難 治 性 多 發(fā) 性 骨 髓 瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM），隨后國(guó)外多項(xiàng)研究表明達(dá)雷妥尤單抗療效顯著［6-9］。2019-07-05達(dá)雷妥尤單抗在中國(guó)獲批上市，推薦用于RRMM治療。由于達(dá)雷妥尤單抗在國(guó)內(nèi)上市相對(duì)較晚，且價(jià)格昂貴，目前中國(guó)患者使用達(dá)雷妥尤單抗有效性及安全性的數(shù)據(jù)有限，在此對(duì)北京積水潭醫(yī)院血液科使用達(dá)雷妥尤單抗治療RRMM患者的資料進(jìn)行回顧性分析，為RRMM治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北京積水潭醫(yī)院血液科2019年10月—2020年6月接受達(dá)雷妥尤單抗為主治療的9例RRMM患者的臨床資料。末次隨訪時(shí)間為2020年6月，中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核同意，使用達(dá)雷妥尤單抗治療的患者均簽署化療同意書(shū)。

1.2 相關(guān)定義

1.2.1 MM分期 Durie-Salmon分期系統(tǒng)（DS）［10］：依據(jù)血紅蛋白質(zhì)量水平、血清鈣水平、M蛋白水平、溶骨性病變對(duì)總體腫瘤負(fù)荷做出評(píng)估，將MM分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。根據(jù)腎功能水平再分為A組（正常）和B組（異常）。

國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）［11］：依據(jù)β2微球蛋白及血清蛋白將MM分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。Ⅰ期β2微球蛋白＜3.5 mg/L且血清蛋白≥35 g/L；Ⅱ期為不符合Ⅰ期和Ⅲ期的患者；Ⅲ期β2微球蛋白≥5.5 mg/L。

修訂的國(guó)際分期系統(tǒng)（R-ISS）［12］：在ISS分期基礎(chǔ)上根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)及乳酸脫氫酶（LDH）進(jìn)一步分期。細(xì)胞遺傳學(xué)高危依據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組（International myeloma working group，IMWG）標(biāo)準(zhǔn)：熒光原位雜交（FISH）技術(shù)檢出 del（17p）或 t（4；14）或 t（14；16）［12-13］。Ⅰ期為 ISS分期Ⅰ期且非細(xì)胞遺傳學(xué)高危，同時(shí)LDH水平正常（參考范圍：120～250 U/L）；Ⅱ期為不符合R-ISSⅠ期和Ⅲ期的患者；Ⅲ期為ISSⅢ期且伴細(xì)胞遺傳學(xué)高?；騆DH高于正常水平。

1.2.2 雙打擊MM 梅奧臨床中心定義細(xì)胞遺傳學(xué)高危指熒光原位雜交檢出 t（4；14）或 t（14；16）或 t（14；20）或17p-或p53突變或1q21擴(kuò)增。以上高危因素中有2個(gè)同時(shí)陽(yáng)性為雙打擊MM［14］。

1.2.3 MM相關(guān)定義 原發(fā)難治性MM是指對(duì)初始治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差，任何治療后沒(méi)有達(dá)到微小緩解（MR）。RRMM是指療效達(dá)到微小反應(yīng)（MR）及以上后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)并且需進(jìn)行補(bǔ)救的治療者，或距最近一次治療60 d內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展者［15］。

1.3 治療方案 9例均在疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)接受達(dá)雷妥尤單抗治療。達(dá)雷妥尤單抗使用方法，以16 mg/kg每周靜脈輸注1次（分別在第1、8、15、22天輸注），4周為1個(gè)療程。從第9周開(kāi)始以16 mg/kg每2周靜脈輸注1次（分別在第1、15天輸注）；從第25周開(kāi)始以16 mg/kg每4周靜脈輸注1次（在第 1 天輸注）［8，16］。

1.4 療效評(píng)估及安全性評(píng)價(jià) 根據(jù)2016年IMWG療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效［11］。分為完全緩解（CR）、嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、MR、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。總有效率（ORR）=（CR+sCR+VGPR+PR）/可評(píng)估的總例數(shù)×100%。并記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總體生存期（OS）。

不良反應(yīng)以美國(guó)常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)5.0版（CTCAE V5.0）為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗的患者均進(jìn)行安全性分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用描述性方法及Kaplan-Meier生存函數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況 患者初診時(shí)情況（見(jiàn)表1）及使用達(dá)雷妥尤單抗治療前基線情況（見(jiàn)表2）。9例患者均接受過(guò)蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和地塞米松的治療，2例患者接受過(guò)自體造血干細(xì)胞移植，7例患者接受過(guò)三線及以上的治療。達(dá)雷妥尤單抗中位治療線數(shù)為5。

2.2 療效評(píng)估 9例患者中1例因疾病進(jìn)展死亡未完成1個(gè)療程達(dá)雷妥尤單抗治療，1例尚未完成第1療程達(dá)雷妥尤單抗治療，其余7例患者可進(jìn)行療效評(píng)估（見(jiàn)表3）。對(duì)完成達(dá)雷妥尤單抗1個(gè)療程患者進(jìn)行療效評(píng)估，7例患者中CR 2例（28.6%），VGPR 2例（28.6%），PR 1例（14.3%），MR 1例（14.3%），SD 1例（14.3%），ORR 71.4%（5/7）。達(dá)雷妥尤單抗治療后預(yù)計(jì)中位PFS 8個(gè)月。

2.3 免疫固定電泳變化 7例可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中6例達(dá)雷妥尤單抗治療后，在血或尿免疫固定電泳中檢測(cè)到IgG-k單克隆條帶（見(jiàn)表4）。

2.4 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)情況 2例CR患者4個(gè)療程達(dá)雷妥尤單抗治療后行流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)骨髓，采用CD38/CD138設(shè)門(mén)均未檢測(cè)到異常漿細(xì)胞，但CD138單陽(yáng)設(shè)門(mén)均可檢測(cè)到具有輕鏈限制性的單克隆漿細(xì)胞，換用CD319/CD138設(shè)門(mén)也可檢測(cè)到單克隆漿細(xì)胞。

2.5 隨訪時(shí)間、治療周期及生存時(shí)間分析 7例可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月（2～8個(gè)月），中位療程為5次，達(dá)雷妥尤單抗治療后患者達(dá)到MR及以上療效的中位時(shí)間為1個(gè)月。9例患者各線治療PFS情況見(jiàn)圖1。

2.6 用藥安全性評(píng)估 療效：3級(jí)及以上血小板減少3例（33.3%），3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少3例（33.3%），3級(jí)及以上淋巴細(xì)胞減少5例（55.6%）。輸液相關(guān)不良反應(yīng)4例（44.4%），其中4級(jí)1例（11.1%）表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸困難，2級(jí)及以下3例（33.3%）表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱。治療過(guò)程中沒(méi)有患者因達(dá)雷妥尤單抗相關(guān)不良反應(yīng)停止用藥。

3 典型案例

患者1為中年男性，診斷MM IgG-k型DS分期為Ⅲ期A、ISS分期為Ⅱ期、R-ISS分期為Ⅱ期。病史6年，經(jīng)過(guò)六線治療及2次自體造血干細(xì)胞移植，患者蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑均耐藥。第2次挽救性自體造血干細(xì)胞移植后評(píng)估病情VGPR，隨后給予達(dá)雷妥尤單抗單藥維持治療。7個(gè)療程后于2020年6月患者出現(xiàn)乏力伴排尿困難，胸椎MRI示T6椎體軟組織包塊占位，侵襲性復(fù)發(fā)。

表1 9例多發(fā)性骨髓瘤患者初診情況Table 1 Baseline characteristics of 9 multiple myeloma patients collected at the time of initial visit

圖1 9例患者各線治療中位無(wú)進(jìn)展生存期情況Figure 1 Progression-free survival of each successive treatment

表4 達(dá)雷妥尤單抗治療前后血、尿免疫固定電泳結(jié)果Table 4 Results of immunofixation electrophoresis of the serum and urine before and after daratumumab therapy

表2 9例多發(fā)性骨髓瘤患者達(dá)雷妥尤單抗治療前基線情況Table 2 Baseline characteristics of 9 multiple myeloma patients collected before daratumumab therapy

表3 9例多發(fā)性骨髓瘤患者多線治療PFS、達(dá)雷妥尤單抗用藥方案及療效Table 3 Progression-free survival of each successive treatment，daratumumab-based treatment regimens and corresponding responses in 9 multiple myeloma patients

患者5為中年女性，診斷MM IgA-k型DS分期為Ⅲ期B、ISS分期為Ⅱ期、R-ISS分期為Ⅱ期。病史6年，經(jīng)過(guò)四線治療后再次進(jìn)展，表現(xiàn)為截癱，雙下肢肌力0級(jí)。胸椎MRI示T5骨質(zhì)破壞，伴軟組織腫物形成，向后凸入椎管。血免疫球蛋白IgA為15 g/L，k為20.2 g/L。骨髓漿細(xì)胞36%。治療前骨髓FISH結(jié)果示1q21擴(kuò)增。患者肌酐進(jìn)行性升高，無(wú)尿，同時(shí)伴有肺部感染、心功能不全，一般狀況較差。給予透析、抗感染、糾正心力衰竭治療的同時(shí)，立即給予達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合VADE方案化療。1個(gè)療程后患者雙下肢肌力Ⅰ～Ⅱ級(jí)。2個(gè)療程D+VADE方案化療后患者雙下肢肌力V-～V級(jí)。胸椎MRI示T5軟組織腫物消失。血免疫球蛋白明顯下降，IgA為0.24 g/L，k為2.49 g/L，骨髓漿細(xì)胞1%，腎功能未恢復(fù)，繼續(xù)規(guī)律透析。血免疫固定電泳仍可見(jiàn)IgA單克隆條帶，評(píng)估療效為VGPR?；颊叻尾扛腥究刂萍靶牧λソ呒m正，患者生命體征平穩(wěn)，一般情況明顯好轉(zhuǎn)。4個(gè)療程后患者雙下肢肌力V級(jí)。胸椎MRI未見(jiàn)軟組織腫物，血免疫球蛋白IgA為0.19 g/L，k為2 g/L，骨髓偶見(jiàn)漿細(xì)胞，骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)可見(jiàn)0.3%單克隆漿細(xì)胞，白血病微小殘留病（MRD）陽(yáng)性。血免疫固定電泳和尿免疫固定電泳可見(jiàn)IgG-k單克隆條帶，評(píng)估療效為CR。

患者6為中年女性，診斷MM IgG-k型DS分期為Ⅲ期A、ISS分期為Ⅱ期、R-ISS分期為Ⅱ期。初診時(shí)間2020年1月，骨髓FISH結(jié)果示1q21擴(kuò)增、IgH/MAF融合，為雙打擊MM，血免疫球蛋白IgG為42.6 g/L，k為32.6 g/L，尿k輕鏈陰性，不伴腎功能受損及高鈣血癥。予PAD方案誘導(dǎo)化療1個(gè)療程后，患者血免疫球蛋白IgG 為66.7 g/L，k為61.6 g/L，尿k輕鏈陰性，病情進(jìn)展，第2個(gè)療程更換為BTAD方案（硼替佐米+沙利度胺+阿霉素+地塞米松）。之后復(fù)查血免疫球蛋白IgG為74.1g/L，k為62.2 g/L，尿k輕鏈0.09 g/24 h，血、尿免疫球蛋白持續(xù)上升，且肌酐升至233 μmol/L、血鈣升至3.06 mmol/L，腎功能受損且伴高鈣血癥，診斷為RRMM。第3療程立即調(diào)整為達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合BTD方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）化療，1個(gè)療程后，血免疫球蛋白IgG為 49.4 g/L，k 為 39.8 g/L，尿 k 輕鏈 0.03 g/24 h，血免疫固定電泳可見(jiàn)IgG-k單克隆條帶，評(píng)估療效為MR。2個(gè)療程達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合BTD方案化療后，患者腰骶部疼痛較前加重，MRI示新發(fā)骨破壞，病情進(jìn)展。

4 討論

達(dá)雷妥尤單抗是一種人源化、抗CD38 IgG-k單克隆抗體，CD38成為攻擊骨髓瘤細(xì)胞一個(gè)非常好的靶點(diǎn)，達(dá)雷妥尤單抗可以直接與骨髓瘤細(xì)胞表面CD38結(jié)合，通過(guò)多重機(jī)制誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞死亡，包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用，抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用和直接的細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到疾病的快速緩解［17］。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明達(dá)雷妥尤單抗治療RRMM臨床療效可靠，安全性好，顯著提高了患者的ORR，延長(zhǎng)了患者的PFS［8，16，18］。本研究結(jié)果顯示ORR達(dá)71.4%，稍差于POLLUX研究［7］達(dá)雷妥尤單抗+來(lái)那度胺+地塞米松聯(lián)合方案的ORR（92.9%）及CASTOR多中心研究［9］達(dá)雷妥尤單抗+硼替佐米+地塞米松聯(lián)合方案的ORR（83.8%）?？紤]本研究例數(shù)少，且患者均為反復(fù)復(fù)發(fā)進(jìn)展，經(jīng)過(guò)多線治療后大部分患者對(duì)蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑均耐藥。本研究ORR高于國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道［19］。雖然本研究的患者數(shù)量有限，且聯(lián)合化療方案不統(tǒng)一，但數(shù)據(jù)結(jié)果仍表明達(dá)雷妥尤單抗與蛋白酶體抑制、免疫調(diào)節(jié)劑以及化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療RRMM患者，可以達(dá)到較好的療效。

對(duì)于多數(shù)MM患者而言，疾病復(fù)發(fā)在所難免，且復(fù)發(fā)后疾病侵襲性更強(qiáng)，PFS逐漸縮短。本研究9例患者一線治療中位PFS為28個(gè)月、二線治療中位PFS為20.5個(gè)月、三線治療中位PFS為4個(gè)月。盡管新藥不斷上市，但是本研究同樣顯示PFS隨治療線數(shù)增加而下降，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告一致［20］。有研究數(shù)據(jù)表明，MM患者中位OS隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增加而逐漸降低［21］。截止至2020年6月，本研究中9例患者達(dá)雷妥尤單抗治療后，2例病情進(jìn)展，1例死亡，1例因經(jīng)濟(jì)原因更換用藥方案，其余5例患者仍持續(xù)達(dá)雷妥尤單抗治療中，預(yù)計(jì)中位PFS為8個(gè)月，優(yōu)于三線及以后治療的中位PFS。本研究中例5患者侵襲性復(fù)發(fā)，新發(fā)軟組織漿細(xì)胞瘤壓迫脊髓造成截癱伴急性腎功能衰竭，當(dāng)時(shí)患者合并肺部感染、心力衰竭，一般情況極差，但達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案治療后病情很快好轉(zhuǎn)，2個(gè)療程后軟組織漿細(xì)胞瘤消失，肌力完全恢復(fù)。因此考慮患者即使既往經(jīng)歷多線治療、再次侵襲性復(fù)發(fā)且伴有嚴(yán)重的合并癥也應(yīng)盡快應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合用藥積極挽救，原發(fā)疾病獲得療效，從而并發(fā)癥得以控制。經(jīng)歷多線治療的RRMM患者使用達(dá)雷妥尤單抗仍能取得很好的療效。POLLUX研究［7］與CASTOR研究［9］已證實(shí)達(dá)雷妥尤單抗應(yīng)用到一線復(fù)發(fā)的患者中效果更為顯著，這也提示MM患者一線復(fù)發(fā)可以盡早選用以達(dá)雷妥尤單抗為主的方案進(jìn)行治療。

達(dá)雷妥尤單抗應(yīng)用于RRMM患者治療效果顯著，但也存在一些問(wèn)題。達(dá)雷妥尤單抗為單克隆人源anti-CD38 IgG-k，會(huì)對(duì)血清蛋白以及免疫固定電泳結(jié)果產(chǎn)生干擾，從而影響MM患者的療效評(píng)估［22］。7例可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中，6例達(dá)雷妥尤單抗治療后在血或尿免疫固定電泳中均持續(xù)檢測(cè)到IgG-k單克隆條帶，其中例1患者診斷分型為IgG-k型，在評(píng)估療效時(shí)始終因血免疫固定電泳持續(xù)檢測(cè)到IgG-k單克隆條帶，即使骨髓中漿細(xì)胞＜5%，且無(wú)軟組織漿細(xì)胞瘤，只能評(píng)估為VGPR。為排除達(dá)雷妥尤單抗的干擾，有文獻(xiàn)建議將樣本中加入達(dá)雷妥尤單抗抗體，使之與達(dá)雷妥尤單抗形成免疫復(fù)合物，再進(jìn)一步行免疫固定電泳檢測(cè)，從而將患者內(nèi)源性的IgG-k同達(dá)雷妥尤單抗帶來(lái)的外源性IgG-k區(qū)別開(kāi)［23］。根據(jù)2016年IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)，患者完全緩解后需行MRD評(píng)估。本研究中2例CR患者治療后CD38表達(dá)水平均出現(xiàn)下調(diào)甚至轉(zhuǎn)陰，無(wú)法采用CD38/CD138常規(guī)設(shè)門(mén)方法檢測(cè)，應(yīng)用CD138單陽(yáng)設(shè)門(mén)可檢測(cè)到具有輕鏈限制性的單克隆漿細(xì)胞，此時(shí)檢測(cè)MRD是不準(zhǔn)確的，此時(shí)應(yīng)選擇新的設(shè)門(mén)方案或應(yīng)用CD38多克隆抗體，或采用二代測(cè)序（new generation sequencing，NGS）方法行MRD檢測(cè)。紅細(xì)胞表面也表達(dá)CD38，應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗后與紅細(xì)胞表面的CD38結(jié)合，從而影響輸血相容性檢測(cè)，包括抗體篩查和交叉配型，能導(dǎo)致間接抗人球蛋白試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性，干擾配血，這種假陽(yáng)性可持續(xù)到輸注達(dá)雷妥尤單抗后2～6個(gè)月［24］。使用二硫蘇糖醇處理患者紅細(xì)胞表面抗體可以排除干擾［25］。目前我科患者首次靜脈輸注達(dá)雷妥尤單抗前將血樣送檢血庫(kù)測(cè)定血型配血備用，然后再靜脈輸注達(dá)雷妥尤單抗治療。例6患者為原發(fā)難治性MM，雙打擊MM，應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合BTD方案1個(gè)療程后MR，2個(gè)療程后疾病進(jìn)展。CASTOR研究［7］與POLLUX研究［9］同樣證實(shí)高?；颊逷FS明顯低于標(biāo)危組。靶向藥物并不是萬(wàn)能的，傳統(tǒng)化療方案不應(yīng)輕易舍棄。

達(dá)雷妥尤單抗是一種生物制劑，作為一種外源性蛋白易出現(xiàn)輸液相關(guān)不良反應(yīng)，本研究中44.4%的患者首次靜脈輸注達(dá)雷妥尤單抗時(shí)出現(xiàn)輸液相關(guān)不良反應(yīng)，與SIRIUS和GEN501兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果一致［8，16］，本研究3級(jí)及以上輸液相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%明顯高于SIRIUS和GEN501兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的4%，考慮本研究病例數(shù)量較少，需進(jìn)一步收集病例資料評(píng)估。聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、非甾類消炎藥、抗組胺藥物能有效預(yù)防發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)［19］，建議靜脈輸注達(dá)雷妥尤單抗前予地塞米松、對(duì)乙酰氨基酚緩釋片、苯海拉明聯(lián)合使用。本研究中3～4級(jí)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率介于CASTOR研究及POLLUX研究之間，但淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率明顯高于CASTOR研究及POLLUX研究，3～4級(jí)淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率分別為 55.6%、9.9%和5.3%，與我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道的59.5%相似［19］?？紤]本研究終末期患者較多，且聯(lián)合化療方案不統(tǒng)一相關(guān)。建議使用達(dá)雷妥尤單抗治療后監(jiān)測(cè)血常規(guī)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血象異常，必要時(shí)予以輸注成分血或注射粒細(xì)胞集落刺激因子等支持治療。

英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示達(dá)雷妥尤單抗存在乙型肝炎病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)。雖然大多數(shù)病例被認(rèn)為是非嚴(yán)重的，但臨床試驗(yàn)中已有致死病例報(bào)告。在我國(guó)乙型病毒性肝炎患者使用達(dá)雷妥尤單抗的安全性分析尤為重要。本研究中9例患者1例HBsAg陽(yáng)性，2例HBcAb陽(yáng)性，監(jiān)測(cè)HBV DNA為陰性。用藥期間無(wú)肝功能損害等情況出現(xiàn)。建議所有患者治療期間監(jiān)測(cè)肝功能，乙型病毒性肝炎患者還需監(jiān)測(cè)HBV DNA，異常時(shí)及時(shí)停藥。

本文局限性為樣本量有限，患者均為多線復(fù)發(fā)后，且化療方案不統(tǒng)一。今后的研究中會(huì)逐步增加樣本數(shù)量，盡量選擇一線復(fù)發(fā)或治療線數(shù)靠前的患者，同時(shí)盡量統(tǒng)一治療方案。

綜上所述，達(dá)雷妥尤單抗為主的方案治療RRMM臨床療效好、安全性好，但應(yīng)注意其相關(guān)問(wèn)題，達(dá)雷妥尤單抗會(huì)在一定程度上影響療效評(píng)估，臨床醫(yī)師需提高認(rèn)識(shí)。

作者貢獻(xiàn):鮑立進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王宇彤進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；項(xiàng)秋晴、劉晰、丁月華、房立娟進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；高珊、石磊進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；項(xiàng)秋晴、褚彬進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；項(xiàng)秋晴、鮑立、陸敏秋進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；項(xiàng)秋晴撰寫(xiě)論文；褚彬進(jìn)行論文的修訂；陸敏秋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；鮑立對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。