甄 銳 黃艷娜 蔣宗勇 易宏波*

(1.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動(dòng)物科學(xué)研究所，畜禽育種國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部華南動(dòng)物營養(yǎng)與飼料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省畜禽育種與營養(yǎng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510640；2.廣西大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，南寧 530004)

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)也稱輔酶Ⅰ，是連接呼吸鏈和三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵輔酶，可作為電子載體將H+傳遞至黃素蛋白參與糖異生、糖酵解和三羧酸循環(huán)等能量代謝過程。NAD不僅在能量代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，還可以向細(xì)胞提供信號(hào)參與炎癥、衰老、腫瘤等病理過程，其代謝異常會(huì)引起動(dòng)物肌營養(yǎng)不良、神經(jīng)衰弱、糖尿病等疾病[1-4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，NAD代謝與動(dòng)物腸道免疫功能密切相關(guān)，NAD代謝可調(diào)控巨噬細(xì)胞極化分型、蛋白質(zhì)乙?；揎椉澳c道菌群[5-6]。動(dòng)物腸道NAD代謝紊亂引起NAD消耗酶活性顯著下降，造成腸細(xì)胞功能代謝障礙，導(dǎo)致動(dòng)物腸道免疫穩(wěn)態(tài)失衡。然而，有關(guān)NAD代謝對(duì)畜禽腸道免疫功能的研究鮮有報(bào)道。因此，借鑒NAD在人體疾病以及小鼠等動(dòng)物模型中的應(yīng)用，本文闡述了NAD代謝介導(dǎo)動(dòng)物腸道免疫功能的可能機(jī)制，為其合理應(yīng)用于畜禽生產(chǎn)實(shí)踐提供理論依據(jù)。

1 NAD體內(nèi)分布及其代謝途徑

NAD在動(dòng)物體內(nèi)含量豐富，其濃度可能以隔室特異性的方式調(diào)節(jié)且受細(xì)胞類型、應(yīng)激、個(gè)體年齡等因素的影響，進(jìn)而調(diào)節(jié)氧化還原功能以及NAD消耗酶[7-10]。盡管NAD半衰期短且其濃度不斷變化，但細(xì)胞內(nèi)NAD濃度在健康狀態(tài)下保持相對(duì)穩(wěn)定[11]。NAD在體內(nèi)器官組織中的濃度高低順序?yàn)楦闻K、腎臟、胰腺、心臟、腦、脾臟、小腸、骨骼肌、肺臟、白色脂肪，其中肝臟、腎臟中NAD濃度可達(dá)500 μmol/L以上[12]。

NAD的代謝途徑如圖1所示，其合成途徑主要有3種：從頭合成途徑、補(bǔ)救合成途徑和Preiss-Handler途徑[13]。3種合成途徑都是由NAD的前體物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞后再合成NAD參與細(xì)胞內(nèi)的代謝反應(yīng)。NAD從頭合成途徑通過犬尿氨酸途徑將色氨酸(tryptophan，Trp)轉(zhuǎn)化為喹啉酸(quinolinic acid，QA)，隨后通過喹啉酸酯磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(quinolinate phosphoribosyl transferase，QPRT)將其轉(zhuǎn)化為煙酸單核苷酸(nicotinic acid mononucleotide，NAMN)；Preiss-Handler途徑利用犬尿氨酸途徑來源的NAMN或飲食來源的煙酸通過相關(guān)酶促反應(yīng)合成NAD；NAD補(bǔ)救合成途徑是炎癥狀態(tài)下維持NAD濃度的主要合成途徑，主要經(jīng)煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)將煙酰胺(nicotinamide，NAM)轉(zhuǎn)化為煙酰胺單核苷酸 (nicotinamide mononucleotide，NMN)，再轉(zhuǎn)化為NAD。

NAD消耗途徑主要經(jīng)多聚ADP核糖聚合酶(PARPs)、環(huán)狀A(yù)DP-核糖合成酶(cADPRs)、sirtuins(SIRTs)3種以NAD為唯一底物的酶促反應(yīng)消耗，從而產(chǎn)生NAM和以ADP核糖作為主要結(jié)構(gòu)的其他代謝產(chǎn)物[14]。這些消耗途徑主要與細(xì)胞增殖、凋亡、能量代謝及免疫等相關(guān)。

2 NAD代謝對(duì)動(dòng)物腸道免疫功能的作用

NAD代謝能夠調(diào)節(jié)動(dòng)物腸道免疫功能，在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。外源添加NAD可促進(jìn)腸道黏液層黏蛋白2(MUC2)分泌，增強(qiáng)抗菌感染能力[15]。NAD改善脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠腸道屏障損傷，通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)緩解腸道炎癥[16]。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷NAD合成會(huì)抑制PARPs和SIRTs的活性進(jìn)而使單核細(xì)胞數(shù)量下降，腸黏膜免疫功能降低[17]。以上研究提示，NAD代謝對(duì)維持動(dòng)物腸道黏膜免疫功能至關(guān)重要。同時(shí)，NAD的前體物質(zhì)[NMN、煙酰胺核糖(NR)、煙酸、色氨酸等]具有抗炎作用。NMN減少小鼠骨骼肌中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)[3]，NR可以有效抑制自身免疫病小鼠的炎癥[4]，外源補(bǔ)充NR可通過NAD途徑緩解小鼠腸炎[5]。研究表明，煙酸能夠抑制LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和一氧化氮(NO)等炎性因子[18]。色氨酸可通過芳香烴受體(AHR)維持腸道菌群平衡和調(diào)節(jié)腸道免疫[19]。此外，NAD的代謝產(chǎn)物(NAM等)也具有調(diào)控腸道免疫的功能。食物中添加NAM顯著提高小腸上皮細(xì)胞抗菌肽的表達(dá)，緩解色氨酸缺乏或者血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)敲除小鼠腸道炎癥和腹瀉[20]。NAM具有抗結(jié)核分枝桿菌的作用，減弱中性粒細(xì)胞活性，能夠有效緩解炎癥[21-22]。人平均每天攝入色氨酸、煙酸、NAM、NR等NAD的前體物質(zhì)20 mg可滿足對(duì)NAD合成的基本需求，但促進(jìn)NAD合成有助于提高腸道免疫功能[23]。因此，各種NAD的前體物質(zhì)在動(dòng)物中的合理應(yīng)用至關(guān)重要。目前研究認(rèn)為NR是最佳的NAD補(bǔ)充劑之一，與其他補(bǔ)充劑相比，NR具有更高的生物利用度和生物安全性[23-24]。但糖苷鍵的不穩(wěn)定性使其合成成本較高，從而對(duì)其在動(dòng)物生產(chǎn)中的廣泛應(yīng)用造成阻礙[25]?？偠灾?，NAD代謝在維持動(dòng)物腸道免疫功能中發(fā)揮著重要作用，深入研究其作用機(jī)制以及改善NAD補(bǔ)充劑的生產(chǎn)工藝對(duì)于保障動(dòng)物腸道健康具有重要的科學(xué)意義。

3 NAD代謝調(diào)控腸道免疫功能的可能機(jī)制

腸道免疫穩(wěn)態(tài)由腸道菌群、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等共同調(diào)控。組蛋白乙酰化在細(xì)胞炎癥因子、抗菌肽等因子轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用[26]，而巨噬細(xì)胞是腸道抵抗細(xì)菌感染的重要免疫細(xì)胞。最近研究表明，NAD代謝調(diào)控動(dòng)物腸道免疫穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制可能與組蛋白乙?；揎?、巨噬細(xì)胞M1/M2分型及其與腸道菌群互作相關(guān)[5-6]。

3.1 NAD代謝調(diào)控組蛋白乙?；揎?/h3>

組蛋白是染色質(zhì)重復(fù)單元核小體的重要組成部分[27]，其乙?；癄顟B(tài)由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)共同控制。目前哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)18種HDACs，其中7種為NAD依賴性的SIRTs(去乙?；?[28]。NAD/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)比值變化與SIRTs的活性呈正相關(guān)，在炎癥過程中發(fā)揮調(diào)控能量代謝和免疫功能的關(guān)鍵作用。研究表明，NAD濃度降低會(huì)抑制SIRT1活性，而補(bǔ)充NAD前體物質(zhì)可提高NAD濃度，進(jìn)而恢復(fù)SIRT1活性[3]。在炎癥狀態(tài)下，增加NAD的合成可激活SIRT1，進(jìn)而調(diào)控核糖體S6激酶1(S6K1)去乙?；?，促進(jìn)腸道干細(xì)胞更新，改善腸道黏膜屏障損傷修復(fù)[29]。激活的SIRT1也可通過調(diào)控p65蛋白去乙?；种芅F-κB轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥反應(yīng)[30]。但在膿毒癥等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，持續(xù)的NAD生成及SIRT1激活會(huì)使炎癥過度反應(yīng)乃至無法消退，抑制NAD合成可降低SIRT1活性，進(jìn)而緩解過度炎癥反應(yīng)[31]。SIRT1可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖酵解反應(yīng)，為機(jī)體免疫反應(yīng)提供主要能量來源[32]。此外，SIRTs與HDACs在調(diào)控細(xì)胞免疫反應(yīng)中存在交互作用，共同調(diào)控許多細(xì)胞和線粒體過程[33-34]。因此，NAD代謝可能通過SIRTs等去乙酰酶調(diào)節(jié)組蛋白乙?；揎?，從而調(diào)控動(dòng)物腸道免疫動(dòng)態(tài)變化。

3.2 NAD代謝調(diào)控巨噬細(xì)胞極化分型

巨噬細(xì)胞是腸道抵抗細(xì)菌感染的重要免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞可根據(jù)外部環(huán)境和刺激物的不同極化為2種表型：促炎M1型和抗炎M2型。M1型巨噬細(xì)胞具有較高的吞噬活性和抗原呈遞能力，主要通過Th1型免疫途徑介導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)，清除胞內(nèi)病原體。M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)CD4細(xì)胞向Th2型分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生抑炎因子。2種不同極化巨噬細(xì)胞能夠相互轉(zhuǎn)化，發(fā)揮吞噬清除、加工提呈等免疫調(diào)節(jié)功能[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)，NAD在維持巨噬細(xì)胞的抗炎M2型中起到關(guān)鍵作用。若巨噬細(xì)胞內(nèi)的NAD濃度因炎癥反應(yīng)消耗而降低，則進(jìn)入線粒體呼吸鏈反應(yīng)的NAD濃度下降，引起線粒體跨內(nèi)膜的質(zhì)子梯度差降低，導(dǎo)致電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ活性降低，加劇炎癥反應(yīng)[37]。然而，劇烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致NAD被進(jìn)一步大量消耗后會(huì)誘導(dǎo)抗炎M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺譓1型巨噬細(xì)胞，通過刺激NAMPT促進(jìn)補(bǔ)救合成途徑以維持NAD濃度，并使甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)活性升高，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)(圖2)[5]。過度炎癥刺激可上調(diào)SIRT1和SIRT6的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的代謝類型從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸?，從而緩解過度炎癥反應(yīng)[31]。研究揭示，NAD消耗嚴(yán)重時(shí)易引起能量崩潰，會(huì)激活絲氨酸-蘇氨酸激酶3(RIPK3)，活化后的RIPK3與凋亡抑制相關(guān)蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-XL(Bcl-XL)形成復(fù)合物，從而特異性阻斷半胱天冬酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；同時(shí)，RIPK3可促進(jìn)混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白(MLKL)磷酸化，進(jìn)而引發(fā)巨噬細(xì)胞壞死[38]。然而，長期營養(yǎng)調(diào)控NAD代謝介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化分型，可能會(huì)引起慢性炎癥，故外源添加NAD補(bǔ)充劑應(yīng)避免長期過量使用。因此，NAD的正常代謝可避免巨噬細(xì)胞能量崩潰，對(duì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化分型至關(guān)重要。

CⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ：電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ electron-transport chain complex Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ；Q：輔酶Q coenzyme Q；C：細(xì)胞色素C cytochrome C；Trp：色氨酸 tryptophan；QA：喹啉酸 quinolinic acid；QPRT：喹啉酸核糖轉(zhuǎn)移酶 quinolate phosphoribosyltransferase；NaMN：煙酸單核苷酸 nicotinic acid mononucleotide；NAD：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 nicotinamide adenine dinucleotide；NADH：還原態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 reduced nicotinamide adenine dinucleotide；NAM：煙酰胺 nicotinamide；NMN：煙酰胺單核苷酸 nicotinamide mononucleotide；NR：煙酰胺核苷 nicotinamide riboside；PARP：多聚ADP核糖聚合酶 poly (ADP ribose)polymerase；ROS：活性氧 reactive oxygen species；Aging：衰老；LPS：脂多糖 lipopolysaccharide；Inflammation：炎癥反應(yīng)；Mitochodria：線粒體。圖2 NAD合成途徑調(diào)控免疫功能Fig.2 NAD synthetic pathways regulate immunity[5]

3.3 NAD代謝與腸道菌群互作

NAD代謝與腸道菌群存在互作，腸道菌群能夠通過激活腸上皮細(xì)胞受體和去酰胺化等途徑促進(jìn)動(dòng)物宿主體內(nèi)NAD代謝。最新研究表明，外源補(bǔ)充的NAD前體物質(zhì)(NAM或NR)主要經(jīng)腸道菌群依賴性的去酰胺化途徑促進(jìn)宿主體內(nèi)NAD合成；腸道菌群中的支原體可通過微生物煙酰胺酶(PncA)將腸道中的NAM或NR轉(zhuǎn)化為煙酸，再激活經(jīng)腸上皮細(xì)胞作用的去酰胺化途徑促進(jìn)煙酸轉(zhuǎn)化為NAD；此外，腸道菌群還可通過PncA提高腸上皮細(xì)胞對(duì)NAMPT抑制劑的耐受性，進(jìn)而加快NAD補(bǔ)救合成途徑限速步驟的反應(yīng)速率，促進(jìn)NAD的合成[6]。腸道菌群分泌的吲哚類、吩嗪、萘醌鄰苯二酚等產(chǎn)物可激活芳香烴受體(AHR)，而AHR通過調(diào)節(jié)NAD代謝來調(diào)控SIRT1、SIRT3和SIRT6的活性，進(jìn)而調(diào)控脂質(zhì)代謝和腸道免疫功能[39]。反之，NAD代謝也會(huì)影響動(dòng)物腸道菌群的組成。SIRT1的缺失會(huì)導(dǎo)致腸道乳桿菌數(shù)量減少，而添加SIRT1激動(dòng)劑——白藜蘆醇可增加結(jié)腸炎疾病模型中的乳桿菌數(shù)量[40]，提示NAD代謝有可能通過SIRTs調(diào)控腸道乳桿菌等介導(dǎo)腸道炎癥。同時(shí)，NAD代謝可以通過影響腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控腸道免疫功能。膽汁酸受體(FXR)表達(dá)主要受SIRT1去乙?；{(diào)控，腸上皮細(xì)胞SIRT1的缺失會(huì)抑制肝細(xì)胞核因子1α(HNF1α)/FXR信號(hào)通路，減少回腸膽汁酸的吸收，引起腸道膽汁酸總量上升，從而導(dǎo)致腸道功能紊亂繼發(fā)慢性腸道炎癥[41]。以上研究表明，NAD代謝可通過SIRTs調(diào)控膽汁酸等途徑影響腸道菌群的數(shù)量和豐度，腸道菌群通過去酰胺化等途徑調(diào)節(jié)NAD代謝，這兩者間的互作可能是影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)的重要因素。

4 小 結(jié)

綜上所述，NAD參與多種生物氧化過程，通過其合成途徑(從頭合成、補(bǔ)救合成和Preiss-Handler)和消耗途徑(PARPs、cADPRs、SIRTs等)維持體內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)。NAD代謝可能通過去乙酰酶SIRTs介導(dǎo)組蛋白乙?；⒄T導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化分型以及與腸道菌群互作，進(jìn)而調(diào)控動(dòng)物腸道免疫動(dòng)態(tài)變化。因此，NAD代謝可能是介導(dǎo)動(dòng)物腸道免疫動(dòng)態(tài)變化的重要因素，在維持動(dòng)物健康方面具有重要意義(圖3)。然而，在畜禽上有關(guān)NAD代謝及其對(duì)腸道免疫功能的研究較少，且NAD補(bǔ)充劑、劑量及途徑等尚未清楚。為了使NAD補(bǔ)充劑更有效地應(yīng)用于畜禽生產(chǎn)，后續(xù)研究可重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：1)NAD及其補(bǔ)充劑在畜禽的代謝周轉(zhuǎn)規(guī)律；2)畜禽NAD代謝與腸道微生物的互作機(jī)理；3)NAD代謝介導(dǎo)畜禽腸黏膜免疫動(dòng)態(tài)變化的機(jī)制。

M1：M1型巨噬細(xì)胞 M1-like macrophages；M2：M2型巨噬細(xì)胞 M2-like macrophages；NA：煙酸 nicotinic acid；NAMN：煙酸單核苷酸 nicotinic acid mononucleotide；NAAD：煙酸腺嘌呤二核苷酸 nicotinic acid adenine dinucleotide；NAD：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 nicotinamide adenine dinucleotide；NAM：煙酰胺 nicotinamide；NMN：煙酰胺單核苷酸 nicotinamide mononucleotide；NAR：煙酸核苷 nicotinic acid riboside；SIRTs：去乙?；?sirtuins；S6K1：核糖體S6激酶1 ribosomal protein S6 kinase 1；NF-κB：核轉(zhuǎn)錄因子-κB nuclear factor-κB；PncA：微生物煙酰胺酶 microbial nicotinamidase；AHR：芳香烴受體 aromatic hydrocarbon receptor；FXR：法尼醇X受體/膽汁酸受體 farnesoid X receptor；Colonic lumen：結(jié)腸腔；Colonic epithelium：結(jié)腸上皮細(xì)胞；Portal blood：門靜脈血。圖3 NAD代謝調(diào)控腸道免疫的可能機(jī)制Fig.3 Possible mechanism of NAD metabolism regulating intestinal immune[6,34,36]

Denovobiosynthesis：從頭合成；Preiss-Handler pathway：Preiss-Handler途徑；Salvage pathway：補(bǔ)救合成途徑；Tryptophan：色氨酸；IDO：吲哚胺2,3-雙加氧酶 indoleamine 2,3-dioxygenase1；IDO inhibitors：IDO抑制劑；TDO：色氨酸2,3-雙加氧酶 tryptophan 2,3-dioxygenase；N-formylkynurenine：N-甲酰犬尿氨酸；ACMS：2-氨基-3-羧酸半醛 2-amino-3-carboxymuconate semialdehyde；ACMSD：ACMS脫羧酶 ACMS decarboxylase；AMS：丙烯酰胺 acrylamides；TCA cycle：三羧酸循環(huán) tricarboxylic acid cycle；Quinolinic acid：喹啉酸；QPRT：喹啉酸酯磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 quinolinate phosphoribosyl transferase；NA：煙酸 nicotinic acid；NAMN：煙酸單核苷酸 nicotinic acid mononucleotide；NAPRT：煙酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 nicotinic acid phosphoribosyl transferase；NMNAT：煙酰胺單核苷酸腺苷酰轉(zhuǎn)移酶 nicotinamide mononucleotide adenylyl transferase；NAAD：煙酸腺嘌呤二核苷酸 nicotinic acid adenine dinucleotide；NADS：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸合酶 nicotinamide adenine dinucleotide synthase；NAD+：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 nicotinamide adenine dinucleotide；NADH：還原態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 reduced nicotinamide adenine dinucleotide；NAM：煙酰胺 nicotinamide；NMN：煙酰胺單核苷酸 nicotinamide mononucleotide；NR：煙酰胺核苷 nicotinamide riboside；NRK：煙酰胺核苷激酶 nicotinamide riboside kinase；NADK：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶 nicotinamide adenine dinucleotide kinase；NAMPT：煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶nicotinamide phosphoribosyl transferase；NAMPT inhibitors：NAMPT抑制劑；NADP：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate；NADPH：還原態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate；SIRTs：去乙?；窼irtuins；PARPs：多聚ADP核糖聚合酶Poly (ADP ribose)polymerase；ARTs：二磷酸腺苷核糖轉(zhuǎn)移酶 ADP-ribose transferases；cADPRSs：環(huán)狀A(yù)DP-核糖合成酶 cyclic ADP-ribose synthases；CD38：分化簇38 cluster of differentiation 38；CD157：分化簇157 cluster of differentiation 157；NNMT：煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶 nicotinamide N-methyltransferase；MNA：N′-亞甲基噻吩N′-methynicotianmaide。
圖1 NAD代謝途徑
Fig.1 NAD metabolic pathway[13]

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