趙偉偉，李劍波，周海平

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人口老齡化嚴(yán)重，糖尿病發(fā)病率不斷上升，對(duì)患者身心和家庭產(chǎn)生嚴(yán)重影響[1]。糖尿病屬于胰島素分泌異常所引起的代謝性疾病，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]，且糖尿病腎病發(fā)病率高達(dá)40%[3]。有研究證明，糖尿病、糖尿病并發(fā)癥和合并癥會(huì)對(duì)大腦代謝、結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知功能障礙，是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，糖尿病患者比正常人更易發(fā)生認(rèn)知障礙[4-6]。認(rèn)知功能障礙是由于大腦認(rèn)知區(qū)域受損導(dǎo)致記憶力、思維、理解力等方面下降，進(jìn)而降低日常生活及交往能力，當(dāng)認(rèn)知障礙對(duì)生活造成嚴(yán)重影響，即為癡呆。認(rèn)知功能障礙是由于人體多巴胺傳遞效率降低，影響額葉紋狀體系統(tǒng)的注意力、記憶力、想象力等，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，一般癥狀為記憶力下降、學(xué)習(xí)能力衰退、注意力分散、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)力不足[7]。雖然目前關(guān)于糖尿病認(rèn)知功能障礙的影響因素研究較多，但其發(fā)生機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果。并且治療糖尿病認(rèn)知障礙的藥物較少。本文通過糖尿病并發(fā)癥、糖代謝、胰島素抵抗、藥物使用、年齡等方面對(duì)糖尿病認(rèn)知障礙做綜述。

1 糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)病因素

1.1 糖尿病合并癥

1.1.1 高血壓 糖尿病作為一種較常見的疾病，常常伴隨諸多并發(fā)癥，如高血壓、高血脂、腦血栓、腦動(dòng)脈硬化、心血管疾病等。高血壓是糖尿病患者患心血管疾病的危險(xiǎn)因素，其認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是無高血壓患者的3.6倍[5]。甘旭光等[8]研究表明，同時(shí)患糖尿病和高血壓患者更易造成認(rèn)知障礙。另有研究表明，糖尿病伴高血壓患者的認(rèn)知能力比無高血壓患者低，可能由于高血壓導(dǎo)致的毛細(xì)血管病變或腦動(dòng)脈粥樣硬化，影響腦代謝、灌注，致使神經(jīng)元細(xì)胞變性甚至死亡[9-10]。

1.1.2 高血脂 高血脂是糖尿病另一類較常見的并發(fā)癥，由于糖尿病患者體內(nèi)糖代謝紊亂，減少高密度脂蛋白量(highdensitylipoprotein，HDL)，HDL能清除體內(nèi)多余膽固醇保護(hù)血管，而膽固醇的升高加劇β淀粉樣蛋白(β-amyloidpeptide，Aβ)的生成、堆積，最終對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損害，造成認(rèn)知障礙[11]。

1.2 糖尿病并發(fā)癥

1.2.1 糖尿病酮癥酸中毒及高滲性糖尿病昏迷 常見的糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性糖尿病昏迷，兩者嚴(yán)重影響糖尿病患者正常代謝，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)缺血、缺氧嚴(yán)重，使神經(jīng)元發(fā)生不可逆損傷失去生物學(xué)功能，造成認(rèn)知障礙，且認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著出現(xiàn)酮癥酸中毒次數(shù)的增多而加劇。

1.2.2 血流病變 2型糖尿病可造成大血管病變，引發(fā)腦動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈鈣化等，造成腦部缺血、缺氧及動(dòng)力學(xué)改變，最終影響認(rèn)知功能[10]。有研究指出，糖尿病伴認(rèn)知障礙患者的最大頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-mediathickness，IMT)高于僅患糖尿病患者，表明腦動(dòng)脈硬化能顯著影響認(rèn)知功能的正常發(fā)揮，且腦血流量隨著動(dòng)脈硬化程度加重不斷減少，最終導(dǎo)致腦部嚴(yán)重缺血、缺氧，損傷認(rèn)知功能[8]。腎病也是糖尿病常見并發(fā)癥之一。有研究表明，糖尿病伴腎臟疾病患者的腦白質(zhì)病變范圍隨著尿蛋白水平的升高而擴(kuò)大，腦灰質(zhì)不斷減少，認(rèn)知和反應(yīng)能力不斷降低[12]。視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致外界對(duì)患者刺激量減少，可能是糖尿病伴視網(wǎng)膜患者認(rèn)知能力下降的主要原因[13]。

1.3 糖代謝

高血糖會(huì)促進(jìn)腦內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物(advancedglycationendproducts，AGEs)以及Aβ的生成，而AGEs對(duì)中樞神經(jīng)具有很強(qiáng)的毒性，不僅能抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，而且能使神經(jīng)遞質(zhì)受體遭受破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂、腦微血管變窄及腦血流量減少，進(jìn)而誘發(fā)認(rèn)知障礙。此外，高血糖亦可能通過多元醇和己糖胺途徑，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損壞血管或直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)神經(jīng)退行性疾病[10]。長(zhǎng)期高血糖使AGEs在血管壁不斷堆積，進(jìn)而影響內(nèi)源一氧化氮的合成，削弱血管擴(kuò)張功能，腦血流量的降低造成腦部認(rèn)知區(qū)如海馬、顳上回等功能障礙。高血糖亦可通過線粒體釋放的細(xì)胞色素C的激活作用，使凋亡相關(guān)蛋白激活，促使神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知障礙[1,8,14]。

使用降糖藥物可能導(dǎo)致糖尿病患者體內(nèi)胰島素降解酶核酸變化，使血液循環(huán)的胰島素水平升高，降低血糖，引發(fā)低血糖。由于大腦唯一能量來源是葡萄糖，當(dāng)血糖水平較低時(shí)，大腦供能不足，可使大腦海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)生不可逆損傷，致使認(rèn)知功能受損，嚴(yán)重危害生命[5]。長(zhǎng)時(shí)間低血糖會(huì)降低患者對(duì)低血糖的敏感性，出現(xiàn)無癥狀低血糖，進(jìn)而加速認(rèn)知功能損傷。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)隨著低血糖發(fā)病次數(shù)增加不斷升高，而Bauduceau[15]認(rèn)為癡呆或輕度認(rèn)知障礙患者由于不能正確應(yīng)對(duì)低血糖，會(huì)使低血糖發(fā)病幾率隨著癡呆風(fēng)險(xiǎn)而升高。但也有研究表明低血糖和認(rèn)知功能間無相關(guān)性[16]，可能是因?yàn)檠芯窟x取的民族、樣本量和隨訪時(shí)間不同。

此外，有研究指出內(nèi)皮細(xì)胞在血糖波動(dòng)大的培養(yǎng)液中的凋亡率比恒定高糖培養(yǎng)液高，可能是血糖波動(dòng)通過影響大腦局部血流，造成血管內(nèi)皮損傷，加速粥樣硬化進(jìn)展，也可能是因?yàn)檠遣▌?dòng)使超氧化物大量產(chǎn)生，損傷神經(jīng)元，降低認(rèn)知能力[17]。

1.4 胰島素抵抗

適量胰島素不僅能保障神經(jīng)元的生長(zhǎng)和生存，也可調(diào)節(jié)腦組織葡萄糖代謝，對(duì)腦細(xì)胞的神經(jīng)遞質(zhì)有重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者和癡呆患者體內(nèi)均存在胰島素抵抗[18]，造成機(jī)體分泌大量胰島素，嚴(yán)重影響胰島素正常生物學(xué)功能。

Aβ是β淀粉樣蛋白前體經(jīng)加工而成，沉積于細(xì)胞基質(zhì)的過量Aβ對(duì)神經(jīng)具有很強(qiáng)的毒性作用，能破壞血腦屏障和微血管循環(huán)。有研究表明，2型糖尿病體內(nèi)存在大量炎癥因子，如白細(xì)胞介素6(interleukin-6)IL-6、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)能促進(jìn)Aβ的沉積，進(jìn)而導(dǎo)致微管相關(guān)蛋白(tau蛋白)嚴(yán)重磷酸化、腦部認(rèn)知區(qū)受損[6]。胰島素降解酶能同時(shí)作用于胰島素和Aβ，而當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，兩者可能存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，使得Aβ降解受限，造Aβ沉積，使得神經(jīng)細(xì)胞過早凋亡并損壞神經(jīng)突觸傳遞功能，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[5,10]。正常情況下，胰島素由絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶通路使糖原合酶激酶磷酸化失去活性，減少Aβ生成量，同時(shí)Aβ由細(xì)胞膜系統(tǒng)排出細(xì)胞，減少細(xì)胞內(nèi)沉積，而胰島素抵抗使信號(hào)傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致Aβ積增，危害神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致認(rèn)知障礙[10]。此外，胰島素抵抗也能由上述通路促使tau蛋白磷酸化加重，使其形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退行性變化或凋亡，引發(fā)認(rèn)知障礙。

在糖尿病伴癡呆患者體內(nèi)存在的胰島素受體使高血糖癥代謝發(fā)生障礙，激活叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXO)和絲氨酸-蘇氨酸激酶通路，增加活性氧自由基生成，并降低抗氧化酶的活性，而氧化作用使線粒體核酸和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生障礙，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)堆積有毒脂質(zhì)，影響神經(jīng)元細(xì)胞的生存及正常功能的發(fā)揮，導(dǎo)致認(rèn)知發(fā)生障礙;胰島素抵抗通過使胰島素受體表達(dá)降低，影響突觸GluN2B和GluA1磷酸化水平，降低突觸可塑性并損傷記憶。而且，胰島素抵抗不僅能使胰島素樣生長(zhǎng)因子水平下降，而且對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)水平也產(chǎn)生影響，致使認(rèn)知發(fā)生障礙[14,19]。而當(dāng)采取對(duì)抗胰島素抵抗措施后，能有效改善2型糖尿病患者大腦海馬體積的縮小[20]。

1.5 年齡

多項(xiàng)研究表明，年齡和認(rèn)知能力具有明顯相關(guān)性，是發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之一[21-22]。癡呆大多發(fā)生于67歲左右，每增加5歲，發(fā)病率增加1倍，年齡是老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。大腦神經(jīng)隨著年齡增長(zhǎng)逐漸退化，老年癡呆人群的大腦經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)血管性和神經(jīng)退行性改變、損傷，而小血管疾病也可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙或癡呆的潛在機(jī)制。隨年齡增長(zhǎng)，糖尿病患者發(fā)生癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無糖尿病患者，可能是因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)，糖尿病患者合并大血管及微血管病變的概率增加，而血管病變與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

2 糖尿病認(rèn)知障礙的藥物治療

2.1 二甲雙胍

前提蛋白裂解酶1(BACE1)在阿爾茨海默病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，是體內(nèi)主要的β-分泌酶，能夠特異性結(jié)合、催化淀粉樣蛋白前體水解為Aβ。二甲雙胍通過降低BACE1蛋白的表達(dá)水平，從而減少Aβ沉積，改進(jìn)胰島素抵抗，進(jìn)而緩解糖尿病認(rèn)知功能障礙，減少阿爾茨海默病的發(fā)生[23]。有研究認(rèn)為，服用二甲雙胍年限越長(zhǎng)，患糖尿病認(rèn)知功能障礙的幾率越低[1，24]。

2.2 辛伐他汀

辛伐他汀作為他丁類藥物之一，不僅能通過激活相關(guān)通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，而且能通過影響細(xì)胞氧化應(yīng)激改善認(rèn)知功能[25]，對(duì)阿爾茲海默癥有明顯療效[26]。張和偉等[27]在研究辛伐他汀對(duì)糖尿病小鼠影響中指出，高糖刺激通過雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70S6K核糖體蛋白激酶(p70S6K)信號(hào)通路，加劇tau磷酸化，使用辛伐他汀治療糖尿病大鼠后，海馬組織神經(jīng)元結(jié)構(gòu)有所完善，且tau磷酸化得到緩解，說明辛伐他汀能夠阻礙mTOR/p70S6K信號(hào)通路，發(fā)揮抗氧化作用。但也有人表明辛伐他汀能通過激活mTOR/p70S6K信號(hào)通路，緩解認(rèn)知障礙[28]。有關(guān)辛伐他汀作用于認(rèn)知障礙的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探討。

3 展望

隨著社會(huì)快速發(fā)展和人類生活方式的改變，2型糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，并向年輕化發(fā)展，而糖尿病常引起認(rèn)知障礙，給患者日常生活帶來不便。影響2型糖尿病認(rèn)知障礙的因子眾多，且發(fā)病機(jī)制不明確，有待進(jìn)一步研究。為防止糖尿病致認(rèn)知障礙的發(fā)生，不僅要合理健康飲食，還應(yīng)加強(qiáng)鍛煉，持有積極心態(tài)。