張新寧 ，李學(xué)軍 ，孟繁興 ，陳路 ，武洋 ，高燕潔

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腦病一科，北京 100078）

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·逆調(diào)論》中有云“陽明者，胃脈也……陽明逆，不得從其道，故不得臥也”，強(qiáng)調(diào)了脾胃不和對(duì)睡眠的影響?！秱s病論》云：“陽明病多汗，津液出，胃中燥，大便必硬，硬則譫語?！敝嗅t(yī)理論中雖未明確提出“腦腸軸”這一概念，但千百年來對(duì)“腦腸相關(guān)”的描述不勝枚舉，體現(xiàn)了古人對(duì)腦腸軸這一現(xiàn)代理念的智慧探索。

中醫(yī)理論認(rèn)為腦腸密切相關(guān)，上下相通、互相關(guān)聯(lián)，在臨床疾病辨證治療過程中亦常常以整體為觀念靈活辨證，應(yīng)用上病下治、下病上治、通下治上等治療法則治療腦腸相關(guān)疾病，如應(yīng)用化痰通腑法治療痰熱腑實(shí)證之中風(fēng)、應(yīng)用和胃安神法治療脾胃不和之失眠、應(yīng)用疏肝健脾法治療肝郁脾虛之腹瀉等。中醫(yī)理論認(rèn)為腦病可及腸，腸病可及腦，兩者病理上息息相關(guān)，將腦腸相關(guān)理論應(yīng)用到疾病辨證診療過程中，常?？墒掌嫘А?/p>

西醫(yī)將腦腸相關(guān)的現(xiàn)象稱為“腦腸軸”，認(rèn)為腦腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，可密切聯(lián)系消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而“腦腸肽”則是這一網(wǎng)絡(luò)中具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)雙重作用的調(diào)控因子，在兩個(gè)系統(tǒng)中均可發(fā)揮作用[1-2]。腦腸肽在兩個(gè)系統(tǒng)間起著構(gòu)建橋梁和調(diào)控系統(tǒng)功能的重要作用，是腦腸軸發(fā)揮其作用的核心要素。

腦腸肽是胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)雙重分布小分子多肽類物質(zhì)的統(tǒng)稱，膽囊收縮素（CCK）作為目前研究最多、最透徹的腦腸肽之一，以胃腸激素及神經(jīng)遞質(zhì)的作用形式在機(jī)體多種器官和組織發(fā)揮功能，影響人體的復(fù)雜生理及病理過程。1928年，Ivy和Oldberg最先從狗的胃腸黏膜發(fā)現(xiàn)了CCK，此后研究人員對(duì)其展開了廣泛的研究。目前認(rèn)為，CCK廣泛存在于消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及外周血液及組織中，既具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)等一般胃腸激素的作用，又可以神經(jīng)遞質(zhì)的形式在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，并參與進(jìn)食、記憶、疼痛、焦慮、抑郁等多種精神狀態(tài)的調(diào)節(jié)，亦與嚙齒類動(dòng)物的社交和探索等高級(jí)行為密切相關(guān)[3]。

1 CCK的生物學(xué)特征

CCK主要由十二指腸及近端空腸的腸內(nèi)分泌細(xì)胞（Ⅰ細(xì)胞）和大腦神經(jīng)元[4]分泌釋放。其生物活性片段由膽囊收縮素原酶解而成，在生物體內(nèi)有多種存在形式[5]，包括 CCK-58，CCK-39，CCK-33，CCK-22、硫酸化的CCK-8和CCK-7、非硫酸化的CCK-8和 CCK-7、CCK-5、CCK-4等。由于 CCK 基因加工存在組織特異性，其在不同部位往往有不同的分子形式。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，例如大腦皮質(zhì)、紋狀體、杏仁核、下丘腦和中腦等處，其活性形式以CCK-8為主（其余還有CCK-5/CCK-4等）[6]。同時(shí)CCK-8也是血液循環(huán)中CCK的主要形式[7]。而腸道中CCK則以大分子形式為主，98%存在于黏膜層，以CCK-33為主要形式。

目前認(rèn)為，CCK主要通過靶細(xì)胞表面的受體發(fā)揮作用。CCK受體均屬于G蛋白偶聯(lián)的Ⅰ類家族，一般分為3類：CCK-A受體（CCK1R）、CCK-B受體（CCK2R）和胃泌素受體（GR）[8]，各類受體分布不同，其對(duì)不同形式的CCK亦有不同的親和力，從而介導(dǎo)不同的生理病理反應(yīng)。

2 CCK在消化系統(tǒng)的作用

胃腸道功能受神經(jīng)、體液多種因素的調(diào)節(jié)，CCK是一種具有重要生物活性及功能的胃腸激素。CCK在胃腸道由Ⅰ細(xì)胞分泌后，存在于胃腸道黏膜組織中，主要發(fā)揮刺激胰液分泌和膽囊收縮、增強(qiáng)小腸和大腸運(yùn)動(dòng)、抑制胃排空、促進(jìn)胰腺外分泌腺組織的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)飽腹感的產(chǎn)生等多種功能[9]。

2.1 對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié) CCK能夠使近端胃松弛，以增加胃的順應(yīng)性，從而抑制胃竇運(yùn)動(dòng)，使胃排空延緩。研究顯示，給健康人靜脈注射生理濃度的CCK可明顯降低餐后1 h胃肌電活動(dòng)幅度，不改變胃電慢波的頻率，提示生理濃度的CCK可抑制餐后胃運(yùn)動(dòng)[10]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)外源性及內(nèi)源性CCK增加激活一氧化氮合酶，從而誘發(fā)胃電節(jié)律失常[11]。另外，CCK亦可抑制胃中蛋白和糖類的排空[12]。有學(xué)者研究認(rèn)為CCK主要調(diào)節(jié)固體排空，而對(duì)液體排空無明顯影響[13]。

2.2 對(duì)小腸運(yùn)動(dòng)的作用 CCK在小腸運(yùn)動(dòng)中，主要抑制近端十二指腸蠕動(dòng)，促進(jìn)遠(yuǎn)端十二指腸和空腸蠕動(dòng)，興奮回腸運(yùn)動(dòng)。在食物的刺激下，CCK大量釋放從而在促進(jìn)膽囊收縮的同時(shí)，引起oddi括約肌的舒張，以及膽汁排泄。CCK對(duì)小腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為CCK可直接興奮小腸黏膜上的CCK-B受體而發(fā)揮作用[14]，亦有研究認(rèn)為這一過程可能由神經(jīng)介導(dǎo)作用所致，認(rèn)為CCK可刺激位于迷走神經(jīng)傳入纖維上的CCK-B受體形成神經(jīng)反射而調(diào)節(jié)小腸運(yùn)動(dòng)[15]。

2.3 對(duì)膽囊的作用 主要是誘導(dǎo)膽囊收縮。進(jìn)食或給十二指腸內(nèi)灌注脂類溶液均能使血漿CCK濃度急速升高及膽囊收縮，注射外源性CCK達(dá)餐后血液濃度時(shí)亦可引發(fā)膽囊收縮[16]。另有研究顯示，膽囊結(jié)石患者的血漿CCK濃度顯著高于健康對(duì)照者[17]，提示CCK在膽囊的生理病理中均發(fā)揮著重要作用。

2.4 對(duì)胰腺的作用 胰腺中CCK受體含量約為腦組織中的300倍，CCK可以有效促進(jìn)胰淀粉酶、胰蛋白酶和胰蛋白酶原的合成釋放，且能夠增強(qiáng)胰酶的活性[18]。研究表明CCK誘導(dǎo)的急性胰腺炎可影響ICR小鼠的自由活動(dòng)節(jié)律，且自由運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下不同相位造模時(shí)炎癥輕重有明顯的區(qū)別，這一發(fā)現(xiàn)為未來急性胰腺炎重癥化趨勢(shì)的病理機(jī)制研究提供了可能的線索[19]。另有學(xué)者通過對(duì)胰腺癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)調(diào)控，證實(shí)CCK對(duì)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，未來抑制或減少CCK可能是一種有效的治療胰腺癌的策略[20]。

2.5 對(duì)肝臟的作用 Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)CCK在小鼠肝臟缺血再灌注持續(xù)炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色，其能夠通過抑制核轉(zhuǎn)錄子-κB（NF-κB）、p38MAPK信號(hào)通路活化來保護(hù)肝臟免受缺血再灌注損傷，或可提示CCK在人類肝臟損傷保護(hù)中也發(fā)揮著重要作用。

2.6 對(duì)結(jié)腸的作用 Niederau等[22]研究發(fā)現(xiàn)CCK可直接作用于腸肌叢的神經(jīng)元細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，也可通過刺激酪酪肽（PYY）與乙酰膽堿的釋放促進(jìn)遠(yuǎn)端結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)。由此可見，CCK與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)。

2.7 對(duì)直腸的作用 張化嶺等[23]測(cè)定50例出口梗阻型（OOC）便秘患者的直腸管壓力，并測(cè)定其中20例患者血清CCK水平與正常人做對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直腸容量的感知能力與血清CCK水平呈負(fù)相關(guān)。這一結(jié)論或提示CCK在OOC的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。

除了對(duì)以上消化器官的影響，CCK還具有抑制食欲的作用。CCK能引起多種消化器官的生理活動(dòng)，通過迷走神經(jīng)感覺纖維束來控制食物的攝入量，通過腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來調(diào)節(jié)食物的攝入量，從而引發(fā)飽感信號(hào)的產(chǎn)生。另外研究發(fā)現(xiàn)，腹部皮下注射非硫酸化CCK-8可以顯著減少大鼠的膳食量并延長(zhǎng)間隔時(shí)間，提示其在調(diào)節(jié)食物攝入中的重要作用[24]。此外，CCK還與多種消化系統(tǒng)疾病如腸易激綜合征、功能性消化不良[25]等多種疾病密切相關(guān)，在消化系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。

3 CCK在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的CCK主要作為神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，與其他物質(zhì)間相互聯(lián)系、相互作用，在多種生理及疾病狀態(tài)下共同發(fā)揮其復(fù)雜的生物效應(yīng)。目前認(rèn)為CCK能夠改善神經(jīng)生長(zhǎng)的微環(huán)境，發(fā)揮對(duì)損傷神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)的作用，并可促進(jìn)神經(jīng)再生，是一種內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)因子[26]。另有研究表明CCK對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)起著積極作用，CCK陽性神經(jīng)元的傳遞速度明顯快于CCK陰性神經(jīng)元[27]。此外，CCK在疼痛緩解、焦慮調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)與記憶等多種高級(jí)智能活動(dòng)中均發(fā)揮著重要作用[28]。

3.1 CCK對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性遞質(zhì)，生理?xiàng)l件下參與神經(jīng)元之間的信息傳遞、學(xué)習(xí)、記憶等復(fù)雜過程，而在腦缺血、腦外傷及癲癇等疾病發(fā)生時(shí)，興奮性氨基酸（主要為谷氨酸）大量釋放并過度激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而導(dǎo)致神經(jīng)元壞死。而近幾年的研究表明，CCK及其類似物可以明顯拮抗谷氨酸的神經(jīng)毒性，從而減少神經(jīng)元的壞死損傷。此外，有研究表明CCK-8能夠抑制缺氧缺血細(xì)胞模型凋亡，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷的程度從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制與促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）蛋白及NGF mRNA表達(dá)增加有關(guān)[29]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)CCK-8對(duì)局部腦缺血再灌注引起的腦皮質(zhì)缺血中心區(qū)及半暗帶一氧化氮水平的升高亦具有抑制作用，對(duì)正常腦皮質(zhì)組織一氧化氮水平、一氧化氮合成酶（NOS）活性有上調(diào)作用，而丙谷胺可部分拮抗這一作用[30]，表明CCK對(duì)缺血缺氧神經(jīng)元具有顯著保護(hù)作用。

3.2 CCK可延緩神經(jīng)細(xì)胞的老化 孫曉江等[31]研究發(fā)現(xiàn)，一定濃度的CCK-8加入無血清培養(yǎng)基作用一段時(shí)間后，可以減少神經(jīng)細(xì)胞老化過程中的脂褐素，從而延緩實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)細(xì)胞的老化過程，隨后發(fā)現(xiàn)CCK-8可以使細(xì)胞突起和微突起數(shù)量大大增加，并且可以延長(zhǎng)突起存留時(shí)間，這可能與細(xì)胞質(zhì)中脂褐素減少相關(guān)，因此推斷CCK-8可以延緩神經(jīng)細(xì)胞老化進(jìn)程，對(duì)中、老齡細(xì)胞極為重要[32]，這或?yàn)橹委熒窠?jīng)系統(tǒng)退行性疾病的研究提供新的思路。

3.3 CCK與疼痛緩解 CCK-8是目前為止發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)最強(qiáng)的抗阿片肽類物質(zhì)，它對(duì)多種生理、病理性反應(yīng)都有著重要作用。Farus等[33]研究發(fā)現(xiàn)，CCK可以通過應(yīng)激作用誘發(fā)內(nèi)源性阿片肽釋放從而減輕抗傷害性反應(yīng)。另大量的研究表明，外源性給予CCK拮抗物質(zhì)可以抑制外源性阿片物質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗傷害性反應(yīng)[34-35]。反之，阿片系統(tǒng)也能調(diào)控CCK的釋放，如刺激阿片受體可以抑制CCK樣物質(zhì)釋放[36]。因此，CCK可能作為阿片樣物質(zhì)的拮抗物發(fā)揮作用，并且內(nèi)源性CCK釋放以對(duì)抗阿片類物質(zhì)的效應(yīng)被認(rèn)為是阿片類物質(zhì)耐受和成癮的機(jī)制之一，對(duì)疼痛相關(guān)疾病的研究有著重要意義。

3.4 CKK與焦慮恐慌 目前認(rèn)為CCK具有調(diào)節(jié)焦慮的作用[37]。中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）是防御行為的關(guān)鍵中腦結(jié)構(gòu)，參與焦慮、恐慌，其背外側(cè)區(qū)域參與主動(dòng)防御行為，腹外側(cè)區(qū)域參與被動(dòng)防御行為。目前認(rèn)為，含有CCK的神經(jīng)元通路的刺激可能引起人類的恐慌反應(yīng)，CCK的激活可能引發(fā)驚恐發(fā)作，而CCK拮抗劑可通過其對(duì)CCK-A受體的作用發(fā)揮抗焦慮作用[38]。Priscila等[39]在大鼠的中腦背外側(cè)區(qū)和腹外側(cè)區(qū)分別注入CCK-8，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCK注射到前者會(huì)產(chǎn)生焦慮行為，而注射到后者則會(huì)減少焦慮行為，提示了CCK在焦慮恐慌調(diào)節(jié)中的雙重作用。

3.5 CCK與學(xué)習(xí)記憶 有研究對(duì)老年受試者和阿爾茨海默病患者檢測(cè)大腦中CCK含量，發(fā)現(xiàn)其含量較年輕受試者顯著減少，并通過實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為CCK通過CCK-B受體在記憶、學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)和壓力回應(yīng)中發(fā)揮重要的作用[40]。目前認(rèn)為CCK通過CCK-B受體調(diào)節(jié)記憶過程可以在治療老化或神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的注意、記憶障礙方面提供新的視角[41]。

4 CCK在消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的共同作用及機(jī)制

以上對(duì)CCK在消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的作用分別進(jìn)行了總結(jié)，然而CCK作為一種典型的腦腸肽，其在消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的作用并非相互獨(dú)立的，而是生理病理密切關(guān)聯(lián)的。腦腸中共同生成并存在的CCK等腦腸肽能夠通過腦腸軸，調(diào)控神經(jīng)和內(nèi)分泌細(xì)胞、興奮或抑制相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞，形成上下雙向調(diào)節(jié)環(huán)路，調(diào)節(jié)人體中樞及胃腸功能，從而在多種疾病過程發(fā)揮作用。研究表明，帕金森病在早期即可出現(xiàn)胃腸功能障礙，很多患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重便秘，部分腦腸肽可能直接或間接影響胃腸功能障礙從而引發(fā)便秘，CCK是這一機(jī)制中的關(guān)鍵激素，且CCK等腦腸肽的變化水平與帕金森病的嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性，其水平的改變可能是由帕金森病導(dǎo)致分泌腦腸肽的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性和（或）腸道神經(jīng)叢病理性核蛋白形成影響腦腸肽的分泌導(dǎo)致[42]。

臨床發(fā)現(xiàn)，眾多焦慮抑郁患者可伴發(fā)便秘或者慢性腹瀉，焦慮、抑郁可以通過多種途徑與便秘、腹瀉相互影響，這可能與CCK等腦腸肽通過腦腸軸及大腦皮質(zhì)影響下丘腦及自主神經(jīng)功能系統(tǒng)，從而進(jìn)一步影響胃腸道動(dòng)力學(xué)及內(nèi)臟敏感性，同時(shí)內(nèi)臟刺激的感覺反應(yīng)也可影響到大腦情緒和情感區(qū)域的變化[43]；急性或持續(xù)存在的心理社會(huì)應(yīng)激可誘發(fā)或加重功能性消化不良癥狀，而且對(duì)其治療效果也有一定程度的影響，應(yīng)激誘導(dǎo)的CCK等腦腸肽的變化引起十二指腸黏膜通透性改變和低度炎癥可能參與這一過程[44]；在急性缺血性卒中發(fā)病過程中，臨床常見患者除肢體活動(dòng)不利等神經(jīng)功能缺損癥狀之外，還常伴隨腹脹、便秘等胃腸道癥狀，這與腦梗死急性期CCK應(yīng)激性升高作用于孤束核內(nèi)的胃腸神經(jīng)元，在延髓水平調(diào)節(jié)胃腸功能密切相關(guān)[45]。由此可見，CCK可通過腦腸軸將各種因素聯(lián)系起來協(xié)調(diào)發(fā)揮作用，不斷通過外部刺激及人類思維情感變化等，影響胃腸感覺、運(yùn)動(dòng)、分泌，同時(shí)胃腸活動(dòng)又反過來作用于中樞的感覺、情緒和行為功能等，形成兩個(gè)系統(tǒng)間的雙向反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。

5 CCK在中醫(yī)腦腸相關(guān)疾病臨床研究中的應(yīng)用

近年來以CCK等腦腸肽為實(shí)驗(yàn)指標(biāo)探索中醫(yī)藥治療各類腦腸疾病作用機(jī)制的研究亦逐漸增多。研究表明溫膽湯可以顯著改善痰食內(nèi)擾型不寐患者癥狀，其機(jī)制可能與降低血清中CCK水平相關(guān)[46]；逍遙散可以通過腦腸肽的中樞-外周調(diào)節(jié)機(jī)制下調(diào)肝郁脾虛證模型組大鼠十二指腸和下丘腦CCK，改善其失衡狀態(tài)，從而在調(diào)節(jié)情志變化的同時(shí)減輕胃腸道癥狀[47]；應(yīng)用“調(diào)神暢情三六九針法”針刺PD伴便秘模型大鼠，可以顯著降低PD模型大鼠腦組織及血清中的CCK含量，并明顯改善大鼠的行為學(xué)表現(xiàn)[48]；腹部推拿通過改善便秘型腸易激綜合征患者中樞神經(jīng)環(huán)路致敏化和CCK等腦腸肽表達(dá)從而有效調(diào)控腦腸互動(dòng)途徑以治療便秘型腸易激綜合征[49]；疏肝健脾活血方能夠調(diào)節(jié)肝郁脾虛證功能性消化不良大鼠CCK等腦腸肽的表達(dá)，且活血中藥對(duì)CCK表達(dá)具有明顯調(diào)節(jié)作用[50]。CCK在中醫(yī)臨床研究中應(yīng)用逐漸廣泛，可能為揭示中醫(yī)藥治療相關(guān)疾病的機(jī)制提供思路。

6 結(jié)語

CCK作為一種典型的腦腸肽，在神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)雙重分布，在外周和中樞廣泛地調(diào)節(jié)在胃腸道活動(dòng)與中樞功能，其通過腦腸軸將兩個(gè)系統(tǒng)密切聯(lián)系、相互溝通，發(fā)揮其獨(dú)特作用。當(dāng)然，CCK只是眾多腦腸肽之一，現(xiàn)有研究提示多種腦腸肽共同參與腦腸軸這一復(fù)雜神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)轉(zhuǎn)，參與人體多種病生理活動(dòng)。近年來關(guān)于腦腸軸及腦腸肽在實(shí)驗(yàn)室和臨床的相關(guān)研究愈來愈受到人們的關(guān)注，未來腦腸肽將進(jìn)一步揭示中醫(yī)藥在神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的聯(lián)合作用及相關(guān)機(jī)制，為中醫(yī)藥應(yīng)用及發(fā)展提供客觀依據(jù)，利用腦腸軸理論治療神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)疾病亦將大有可為。