周 薇， 許世林， 董梅花， 潘世毅， 王順清

血液科住院患者常常因?yàn)楦鞣N原發(fā)病導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫功能低下，此外，化療、持續(xù)的中性粒細(xì)胞缺乏、抗生素和免疫抑制劑的應(yīng)用、外周靜脈或深靜脈置管以及黏膜屏障的破壞等因素也使得血液科住院患者更容易發(fā)生感染[1-2]。感染不僅給血液病患者的臨床治療帶來了各種困難和挑戰(zhàn)，而且嚴(yán)重的感染已成為血液病患者死亡的主要原因之一[3-4]。本研究通過回顧性分析2010—2019年我院血液科細(xì)菌感染患者的臨床資料，對(duì)其疾病類型、病原菌分布及其耐藥性等情況進(jìn)行總結(jié)，旨在為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料來源 2010年1月至2019年12月我院血液科發(fā)生細(xì)菌感染的1 221例患者的病歷資料?；颊呒膊☆愋桶ㄑ合到y(tǒng)疾病以及非血液系統(tǒng)疾病[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)在我院血液科病房住院治療期間發(fā)生感染并完成病原學(xué)檢查，且結(jié)果為陽性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同一患者多次于同部位培養(yǎng)到同一病原菌；(2)臨床資料不全者。

1.2資料收集 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集患者的疾病類型、感染病原菌的分布和耐藥性等信息。

1.3病原學(xué)檢測(cè)方法 病原菌培養(yǎng)參照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行操作。送檢標(biāo)本包括血液、痰液、咽拭子、肺泡灌洗液、尿液、分泌物等。以Mueller-Hinton瓊脂或血瓊脂為藥敏培養(yǎng)基。采用Kirby-Bauer紙片擴(kuò)散法，通過BACT/ALERT 3D和VITEK 2 compact全自動(dòng)微生物鑒定及藥敏系統(tǒng)(均為法國(guó)生物梅里埃公司產(chǎn)品)進(jìn)行分析，參照臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)推薦的藥敏試驗(yàn)方案，采用微量稀釋法判斷結(jié)果。使用大腸埃希菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603和銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、糞腸球菌ATCC29212作為質(zhì)控菌株，由國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心提供。

2 結(jié)果

2.11 221例細(xì)菌感染患者的疾病類型分布 在發(fā)生細(xì)菌感染的1 221例患者中，血液系統(tǒng)疾病1 072例(87.80%)，其中以重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)(30.63%)占比最高，其次為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)(23.01%)。見表1。

表1 1221例細(xì)菌感染患者的疾病類型分布

續(xù)表1

2.21 221例細(xì)菌感染患者的病原菌種類分布

1 221株病原菌中革蘭陰性菌803株(65.77%)，革蘭陽性菌418株(34.23%)。革蘭陰性菌中占比前三位的分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌。革蘭陽性菌中占比前三位的分別是屎腸球菌、溶血葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。見表2。革蘭陰性菌與革蘭陽性菌檢出情況變化見圖1。

表2 1221例細(xì)菌感染者病原菌種類分布

圖1 2010—2019年革蘭陰性菌與革蘭陽性菌檢出情況變化圖

2.3常見病原菌的耐藥率情況

2.3.1 腸桿菌的耐藥情況 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)的檢出率分別為60.87%(126/207)和58.03%(112/193)，其對(duì)亞胺培南的耐藥率分別為3.38%和4.66%，均低于5%。見表3。2010—2019年耐碳青霉烯腸桿菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)檢出率總體呈上升趨勢(shì)。見圖2。

表3 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥情況

圖2 2010—2019年CRE檢出率變化圖

2.3.2 非發(fā)酵革蘭陰性菌的耐藥情況 非發(fā)酵菌革蘭陰性菌占比前三位的病原菌為銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌。銅綠假單胞菌耐藥性較低的抗生素有亞胺培南、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、氨基糖苷類和喹諾酮類。耐亞胺培南的銅綠假單胞菌株(imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，IRPA)和耐亞胺培南的鮑曼不動(dòng)桿菌株(imipenem-resistant Acinetobacter baumannii，IRAB)的檢出率分別為17.74%(22/124)和13.64%(6/44)。嗜麥芽窄食單胞菌耐藥性較低的抗生素有頭孢他啶、左氧氟沙星和復(fù)方新諾明。見表4。

表4 非發(fā)酵革蘭陰性菌的耐藥情況[n(%)]

2.3.3 葡萄球菌的耐藥情況 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)檢出率為20.59%(14/68)，未檢出萬古霉素和利奈唑胺耐藥金黃色葡萄球菌株。耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase negative Staphylococcus,MRCNS)檢出率為90.28%(130/144)，檢出耐萬古霉素的凝固酶陰性葡萄球菌3株。見表5。

表5 葡萄球菌的耐藥情況[n(%)]

2.3.4 腸球菌的耐藥情況 發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的屎腸球菌1株，糞腸球菌對(duì)大多數(shù)測(cè)試抗菌藥物的耐藥率較低。糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)萬古霉素和利奈唑胺的耐藥率均較低，兩者耐利奈唑胺率均為0.00%。見表6。

表6 腸球菌的耐藥情況[n(%)]

2.4SAA和惡性血液病患者感染菌株情況比較 SAA患者374例，惡性血液病663例，包括AML 281例，ALL 115例，MDS 85例，MM 71例，NHL 70例，MPN 10例，CLL 9例，CMML 9例，CML 6例，HLH 4例，LCH 3例。檢出率前11位病原菌在兩組中的感染情況見圖3。

圖3 SAA和惡性血液病患者感染菌株情況比較圖

3 討論

3.1血液病患者由于免疫能力較低、中性粒細(xì)胞數(shù)量缺乏時(shí)間長(zhǎng)等原因造成感染初期無法迅速、準(zhǔn)確地獲得診斷，難以明確感染病灶，感染常迅速進(jìn)展。因此，在等待病原學(xué)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來之前及時(shí)有效地進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療極為重要。了解本地區(qū)血液病患者細(xì)菌感染的高發(fā)病種、病原學(xué)特征和耐藥性等情況是進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的重要依據(jù)之一。

3.2本研究結(jié)果顯示，血液科住院患者感染主要以革蘭陰性菌為主，占65.77%，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相似[6-10]。其中感染率占前五位的革蘭陰性菌分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌。另外，本研究大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中ESBLs的檢出率分別為60.87%和58.03%，其對(duì)亞胺培南的耐藥率分別為3.38%和4.66%，低于國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果[6-8]，提示碳青霉烯類抗生素對(duì)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等腸桿菌仍是敏感的。2017—2019年，CRE檢出率呈逐年升高的趨勢(shì)，這將為抗感染治療帶來更大的困難和挑戰(zhàn)[11-13]，需引起臨床醫(yī)護(hù)工作者的高度重視。在臨床工作中，臨床醫(yī)師應(yīng)把控碳青霉烯類藥物的使用，及時(shí)統(tǒng)計(jì)院內(nèi)CRE的檢出情況，對(duì)于危重癥患者可進(jìn)行耐藥基因型檢測(cè)。有研究顯示，CRE中72.4%為肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的耐碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemases，KPC)[14-15]，臨床上多黏菌素、美羅培南、替加環(huán)素和氨基糖甙類的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)CRE療效較理想，故當(dāng)分離到CRE菌株時(shí)應(yīng)及時(shí)與檢驗(yàn)科溝通，進(jìn)一步進(jìn)行藥敏檢測(cè)以確定抗生素的選擇，及時(shí)有效地控制此類感染。

3.3本研究非發(fā)酵革蘭陰性菌檢出率前三位的病原菌為銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌。IRPA和IRAB的檢出率分別為17.74%和13.64%，較2019年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(China Bacterial Resistance Monitoring Network，CHINET)結(jié)果低[8]。與其他研究結(jié)果相似，嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥情況比較嚴(yán)峻[16]，在本研究中其耐藥率較低的抗生素有頭孢他啶、左氧氟沙星和復(fù)方新諾明。目前，對(duì)于耐藥菌的抗感染治療比較有限，臨床科室需積極與檢驗(yàn)科溝通，增加多黏菌素、替加環(huán)素和頭孢他啶阿維巴坦等可能有效的抗菌藥物進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，以可能收獲更多的選擇[7]。

3.4本研究中，金黃色葡萄球菌中MRSA占20.59%，低于2019年CHINET的結(jié)果[8]。MRCNS占凝固酶陰性葡萄球菌的90.28%，檢出率較高，且與甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌相比，其對(duì)抗生素的耐藥情況更加廣泛。近年來，各醫(yī)院血液科凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率均呈逐漸上升的趨勢(shì)，這可能與血液科住院患者中心靜脈置管、深靜脈穿刺等操作增多，以及化療后患者口腔黏膜潰瘍、糜爛等有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，凝固酶陰性葡萄球菌表面具有細(xì)菌黏質(zhì)致病因子，其不僅可降低抗生素的親和力，還有利于病菌黏附于物體表面，這或許是凝固酶陰性葡萄球菌感染率上升的主要因素[17]。因此，對(duì)于有靜脈置管的感染患者需予以關(guān)注。

3.5糞腸球菌對(duì)大多數(shù)抗生素的耐藥率低于屎腸球菌，但兩者對(duì)常用抗生素的耐藥率仍較高，對(duì)于耐藥率高于50%的抗生素不宜用作臨床經(jīng)驗(yàn)性治療。本研究結(jié)果顯示，糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)利奈唑胺敏感率達(dá)100.00%，發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的屎腸球菌1株，糞腸球菌中未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素情況。因此，萬古霉素和利奈唑胺可作為經(jīng)驗(yàn)治療首選。

3.6另外，本研究分析比較了SAA和惡性血液病患者的感染病原菌差異，其中屎腸球菌和金黃色葡萄球菌在惡性血液病組中發(fā)生率更高(P<0.05)，這可能與這類患者動(dòng)靜脈置管時(shí)間長(zhǎng)、化療后重度粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致皮膚黏膜屏障損傷有關(guān)[18]，提示醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)對(duì)此予以關(guān)注，主動(dòng)預(yù)防感染的發(fā)生。

綜上所述，醫(yī)院血液科需要對(duì)感染病原菌開展持續(xù)監(jiān)測(cè)和系統(tǒng)分析，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師早期經(jīng)驗(yàn)性治療，合理使用抗生素，控制耐藥菌的產(chǎn)生。