張亞梅 馬玉鳳 楊世誠(chéng) 劉園園

摘要目的：觀察復(fù)方丹參滴丸預(yù)防經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）后對(duì)比劑腎?。–IN）的效果及其對(duì)患者臨床預(yù)后的影響。方法：將2020 年1-6 月于天津市胸科醫(yī)院接受PCI 治療的240 例冠心病患者按隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組（120 例）和丹參滴丸組（120例）。兩組患者均經(jīng)橈動(dòng)脈鞘管或者股動(dòng)脈鞘管緩慢注射碘帕醇注射液1～5 mL，并于PCI治療前后進(jìn)行靜脈水化治療;丹參滴丸組患者在此基礎(chǔ)上，于PCI 治療前3 d 及PCI 治療后長(zhǎng)期口服復(fù)方丹參滴丸，每次270 mg，每天3 次。觀察兩組患者PCI 治療前及治療后72 h 的血清腎功能指標(biāo)[血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、肌酐清除率（Ccr）]、炎癥反應(yīng)指標(biāo)[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）]以及氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛（MDA）]水平;記錄PCI 治療后3 d 患者CIN的發(fā)生情況以及隨訪1年期間主要心血管不良事件的發(fā)生情況。結(jié)果：PCI 治療前，兩組患者血清腎功能指標(biāo)、炎癥反應(yīng)指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;PCI 治療后72 h，兩組患者血清Scr、BUN、Cys-C、hs-CRP、IL-6、MDA水平均較治療前顯著升高，Ccr 均較治療前降低，且丹參滴丸組各指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。丹參滴丸組患者治療后CIN的發(fā)生率為4.2%，隨訪期間主要心血管不良事件總發(fā)生率為13.3%，分別顯著低于對(duì)照組的13.3%和27.5%（P<0.05）。結(jié)論：復(fù)方丹參滴丸對(duì)預(yù)防冠心病患者PCI治療后CIN的發(fā)生可能具有一定效果，并可降低患者主要心血管不良事件的發(fā)生率。

關(guān)鍵詞復(fù)方丹參滴丸;經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療;對(duì)比劑腎病;冠心病;預(yù)后

ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the effects of Compound danshen dripping pills on the prevention of contrast-inducednephropathy（CIN）after percutaneous coronary intervention（PCI）and its influence on clinical prognosis. METHODS：From Jan.to Jun. 2020，240 patients with coronary heart disease receiving PCI in Tianjin Chest Hospital were randomly divided into controlgroup（120 cases）and Danshen dripping pills group（120 cases）according to random number table. The patients in both groupswere injected with Lippaclitanol injection 1-5 mL slowly through radial or femoral artery sheath，and intravenous hydration wasperformed before and after PCI;Danshen dripping pills group was additionally given Compound danshen dripping pills 270 mgorally for a long term，three times a day，three days before and after PCI，on the basis of the control group. The levels of renalfunction indexes [serum creatinine （Scr），blood urea nitrogen （BUN），cystatin C（Cys-C），creatinine clearance rate （Ccr）]，inflammatory reaction indexes [high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）] and oxidative stressindex [malondialdehyde（MDA）] were observed in 2 groups before and 72 hours after PCI. The occurrence of CIN in 2 groups wasrecorded 3 days after PCI therapy;the occurrence of major cardiovascular adverse events was also observed during 1-yearfollow-up period. RESULTS：Before treatment，there was no significant difference in serum renal function indexes，inflammatoryreaction indexes and oxidative stress index between 2 groups（P>0.05）. Seventy-two hours after PCI，serum levels of Scr，BUN，Cys-C，hs-CRP，IL-6 and MDA were increased significantly in 2 groups than before treatment，while the Ccr were decreasedsignificantly;those indexes of Danshen dripping pills groupwere significantly better than those of control group （P<0.05）. The incidence of CIN in Danshen dripping pills groupwas 4.2% after treatment， and total incidence of majorcardiovascular adverse events was 13.3% during follow-upperiod，which were significantly lower than 13.3% and 27.5%of control group（P<0.05）. CONCLUSIONS：Compound danshen dripping pills may have a certain effect on the prevention ofCIN in coronary heart disease patients after PCI，and can reduce the incidence of major cardiovascular adverse events.

KEYWORDS Compound danshen dripping pills;Percutaneous coronary intervention;Contrast-induced nephropathy;Coronaryheart disease;Prognosis

對(duì)比劑是一種增強(qiáng)影像觀察效果的藥品，而對(duì)比劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN）是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，是以應(yīng)用對(duì)比劑后24～72 h 內(nèi)，排除其他致腎功能下降的因素后，患者血清肌酐值（Scr）較應(yīng)用前基礎(chǔ)值升高≥25%或上述升高值的絕對(duì)值≥44.2 μmol/L 為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。隨著接受PCI 治療及應(yīng)用對(duì)比劑人群的增加，CIN 發(fā)病人數(shù)快速增加，目前已經(jīng)成為住院患者急性腎功能衰竭的第三大常見(jiàn)病因[2]。

PCI 治療后發(fā)生CIN的患者，其心血管不良事件發(fā)生率、全因死亡率均明顯上升，且部分演變?yōu)槁阅I功能衰竭的患者需要接受臨時(shí)或永久透析治療，嚴(yán)重影響其預(yù)后[3]。然而，目前臨床對(duì)此并發(fā)癥尚無(wú)特殊的有效治療方法。因此，針對(duì)CIN高危（合并急性心肌梗死、心功能不全、腎功能不全等CIN危險(xiǎn)因素）患者，采用有效藥物進(jìn)行提前干預(yù)，是降低CIN發(fā)生率、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

目前，CIN 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但對(duì)比劑誘導(dǎo)腎血管活性物質(zhì)失衡[包括一氧化氮（NO）、前列腺素等擴(kuò)血管活性物質(zhì)的下調(diào)以及內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)的局部蓄積]致腎髓質(zhì)缺血、缺氧，由此介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)是CIN的主要發(fā)病機(jī)制[4]。現(xiàn)代臨床藥理學(xué)研究顯示，復(fù)方丹參滴丸可通過(guò)抑制血小板聚集、改善微循環(huán)狀態(tài)、抑制內(nèi)皮素釋放、增加NO合成、抗氧自由基損傷、抗炎癥反應(yīng)等途徑而改善患者的腎功能，現(xiàn)已被用于糖尿病腎病的治療[5]。基于此，本研究擬探討口服復(fù)方丹參滴丸能否有效降低PCI術(shù)后CIN的發(fā)病率以及心血管不良事件的發(fā)生率，以期為臨床預(yù)防CIN提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

連續(xù)入選2020 年1-6 月于天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科接受PCI治療的冠心病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）具有明確接受PCI 治療的指征;（2）PCI 治療前1 周內(nèi)未口服復(fù)方丹參滴丸;（3）符合《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南標(biāo)準(zhǔn)（2016）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）對(duì)比劑過(guò)敏者;（2）行緊急PCI 治療者;（3）PCI 術(shù)前2 周內(nèi)重復(fù)應(yīng)用過(guò)對(duì)比劑者;（4）急性心力衰竭患者或者心源性休克患者;（5）血紅蛋白<8 g/L 者及收縮壓<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者;（6）存在消化道出血或者急性腦卒中的患者;（7）嚴(yán)重甲狀腺功能異常而不能應(yīng)用對(duì)比劑者;（8）嚴(yán)重腎功能不全者[肌酐清除率（Ccr）<30mL/（min·1.73 m2）];（9）術(shù)前應(yīng)用強(qiáng)化劑量的他汀類、N-乙酰半胱氨酸、前列地爾、普羅布考等藥物者;（10）不配合本項(xiàng)研究者。

1.2 研究對(duì)象與治療方法

本研究方案通過(guò)天津市胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，將符合上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的240 例冠心病患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（120 例）和丹參滴丸組（120例）。所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

所有患者術(shù)中均經(jīng)橈動(dòng)脈鞘管或者股動(dòng)脈鞘管緩慢注射低滲對(duì)比劑——碘帕醇注射液[上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053388，規(guī)格100 mL∶37 g（每1 mL含碘帕醇0.755 3 g）]1～5 mL（對(duì)比劑劑量由介入手術(shù)醫(yī)師根據(jù)患者病情具體需要確定）。兩組患者均在PCI治療前6～12 h 和治療后6～12 h 給予氯化鈉注射液（中國(guó)大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020010，規(guī)格500 mL∶4.5 g）1 mL/（kg·h）行靜脈水化治療，對(duì)于存在心功能不全的患者水化劑量及速度減半。丹參滴丸組患者在此基礎(chǔ)上，于PCI 治療前3 d 及治療后長(zhǎng)期（至少1 年）口服復(fù)方丹參滴丸[天士力制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950111，規(guī)格每丸重27 mg（薄膜衣滴丸）]，每次270 mg，每天3 次。其他藥物由醫(yī)師根據(jù)《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指南（2016）》[6]及患者具體病情應(yīng)用。所有藥物治療均由護(hù)士執(zhí)行。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基線資料記錄兩組患者入院時(shí)的一般情況和基礎(chǔ)疾病等病史，以及血常規(guī)、血生化、心臟超聲等指標(biāo)，并記錄兩組患者入院后用藥情況、對(duì)比劑用量、冠脈介入治療情況。

1.3.2 血清腎功能、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)兩組患者PCI 治療前及治療后72 h 的血清腎功能指標(biāo)[Scr、血尿素氮（BUN）、Ccr、胱抑素C（Cys-C）]、炎癥反應(yīng)指標(biāo)[超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）]以及氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛（MDA）]水平的變化情況。Scr、BUN、Cys-C、hs-CRP 水平采用日本Toshiba公司的TBA-120FR 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè);IL-6、MDA 水平采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法以美國(guó)ThermoFisher Scientific 公司的Multiskan MK3 型酶標(biāo)儀檢測(cè)，相應(yīng)試劑盒分別由上?？道噬锟萍加邢薰?、青島易百生物科技有限公司提供。根據(jù)Scr 檢測(cè)結(jié)果計(jì)算Ccr：Ccr=[（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）]/[72×Scr（mg/dL）][7]。

1.3.3 CIN 發(fā)病率記錄兩組患者PCI 術(shù)后3 d 的CIN發(fā)病率。

1.3.4 主要心血管不良事件對(duì)兩組患者門診或者電話隨訪1 年，記錄其隨訪期間主要心血管不良事件（全因死亡、非致命性再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建、心律失常事件、因心絞痛等心臟事件于心內(nèi)科再次住院）的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s 表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，同一指標(biāo)治療前后比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本特征比較

兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有良好的可比性，詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者PCI 治療前及治療后72 h 的血清腎功能指標(biāo)變化

PCI 治療前，兩組患者血清Scr、BUN、Ccr、Cys-C 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PCI 治療后72 h，兩組患者血清Scr、BUN、Cys-C 水平均較治療前顯著升高，而Ccr 較治療前顯著降低（P<0.05）;丹參滴丸組患者血清Scr、BUN、Cys-C 水平均顯著低于對(duì)照組，而Ccr顯著高于對(duì)照組（P<0.05），詳見(jiàn)表2、表3。

2.3 兩組患者PCI 治療前及治療后72 h 的血清炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激指標(biāo)變化

PCI 治療前，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、MDA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PCI 治療后72h，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、MDA水平均較治療前顯著升高（P<0.05）;丹參滴丸組患者上述指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），詳見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者CIN發(fā)生情況

PCI 治療后，丹參滴丸組患者的CIN 發(fā)病率為4.2%，顯著低于對(duì)照組的13.3%（P<0.05），詳見(jiàn)表5。

兩組共有21 例患者發(fā)生CIN，其中18 例在出院時(shí)Scr 已恢復(fù)至PCI 治療前基線水平，3 例分別以Scr 高值155.9、154.4、146.8 μmol/L 出院。所有患者均無(wú)透析治療、急性腎功能衰竭事件發(fā)生。

2.5 兩組患者隨訪期間主要心血管不良事件的發(fā)生情況隨訪期間，丹參滴丸組有16 例患者發(fā)生了主要心血管不良事件（3 例急性心力衰竭，1 例再發(fā)心肌梗死，1 例急性血栓形成行緊急PCI，4 例再次血運(yùn)重建，7 例再次住院）;對(duì)照組33 例患者發(fā)生了主要心血管不良事件（1例猝死，1 例室性心動(dòng)過(guò)速，6 例急性心力衰竭，2 例再發(fā)心肌梗死，2 例急性血栓形成行緊急PCI，10 例再次血運(yùn)重建，11 例再次住院）。丹參滴丸組患者主要心血管不良事件總發(fā)生率為13.3%，顯著低于對(duì)照組的27.5%（χ2=7.411，P=0.010）。

3 討論

CIN 是臨床應(yīng)用對(duì)比劑后的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，該并發(fā)癥不但可延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、增加患者的醫(yī)療成本費(fèi)用，而且還可增加其病死率和心臟不良事件發(fā)生率，甚至有極少部分的CIN患者可能演變?yōu)槟I功能衰竭，需要接受暫時(shí)或永久性腎臟替代治療，故CIN嚴(yán)重影響著患者預(yù)后[3]。盡管目前CIN專家共識(shí)建議，應(yīng)充足水化、減少對(duì)比劑應(yīng)用劑量、停用腎毒性藥物[7]，但是CIN仍然普遍存在，臨床上對(duì)此并發(fā)癥仍然沒(méi)有特殊有效的治療方法。因此，尋求有效藥物提前預(yù)防CIN 的發(fā)生，是減少CIN發(fā)生、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

CIN 的病理生理機(jī)制尚不清楚，目前普遍認(rèn)為與對(duì)比劑介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡或壞死和間質(zhì)損傷以及對(duì)比劑引起的腎血管活性物質(zhì)失衡有關(guān)[8]。有研究指出，在血管內(nèi)注射對(duì)比劑后，腎血管先迅速且短暫地舒張，隨后持續(xù)收縮，造成腎內(nèi)血管阻力增加、腎血流量減少，導(dǎo)致腎髓質(zhì)血管收縮、腎小管細(xì)胞缺血缺氧，從而刺激氧自由基的產(chǎn)生并引發(fā)氧化應(yīng)激損傷反應(yīng);此外，對(duì)比劑可減弱腎小管上皮細(xì)胞的生物活性，增加脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，促進(jìn)氧自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，可降低抗氧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化物激酶的活性[9]。與此同時(shí)，對(duì)比劑還具有高滲透壓、高黏度等特點(diǎn)，可造成腎小管上皮細(xì)胞線粒體損傷破壞，導(dǎo)致近曲小管上皮線粒體細(xì)胞空泡變性、細(xì)胞膜損傷，并誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而造成IL-6、hs-CRP 等炎癥介質(zhì)水平升高，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞活性降低、腎小管上皮細(xì)凋亡，最終引發(fā)CIN[10]?？梢?jiàn)，減少腎臟縮血管物質(zhì)及增加擴(kuò)張腎動(dòng)脈血管活性物質(zhì)的生成或分泌、減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)損傷是防治CIN的潛在靶點(diǎn)。

復(fù)方丹參滴丸主要由丹參、三七和冰片等藥材組成，是一類具有活血化瘀、理氣止痛作用的中成藥。現(xiàn)代臨床藥理學(xué)研究顯示，該藥能降低心肌細(xì)胞耗氧量、保護(hù)心肌細(xì)胞損傷、抗氧化應(yīng)激損傷、抗炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，同時(shí)兼具抑制血管內(nèi)膜增生和斑塊形成、抑制血小板黏附聚集和改善心臟微循環(huán)功能等作用，被臨床廣泛用于心血管系統(tǒng)疾病的治療[11-12]。近期有報(bào)道顯示，復(fù)方丹參滴能夠起到活血化瘀、改善微循環(huán)的作用，具有增加腎血流量、促進(jìn)組織修復(fù)，擴(kuò)張腎臟血管的作用，可通過(guò)改善腎臟缺血缺氧而改善患者的腎功能[13]?；谏鲜鏊幮W(xué)特點(diǎn)和CIN 發(fā)病機(jī)制，復(fù)方丹參滴丸有望成為減少CIN發(fā)生的一類中成藥。

hs-CRP、IL-6 是反映炎癥反應(yīng)程度的敏感指標(biāo)，MDA是反映氧化應(yīng)激損傷的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)PCI 治療后，丹參滴丸組患者的Scr、Cys-C 水平均顯著低于對(duì)照組，而Ccr 顯著高于對(duì)照組，且丹參滴丸組患者的CIN發(fā)病率顯著低于對(duì)照組。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，PCI 治療后72 h，丹參滴丸組患者的hs-CRP、IL-6、MDA水平均顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明圍手術(shù)期應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸具有一定的抗炎癥、抗氧化應(yīng)激損傷作用。動(dòng)物研究顯示，復(fù)方丹參滴丸能有效改善大鼠腎臟損傷病理改變[14]。吳農(nóng)田等[15]對(duì)PCI 術(shù)患者應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸，結(jié)果顯示丹參滴丸組患者腎臟損傷程度、抗炎癥反應(yīng)效果、腎血管內(nèi)皮功能改善效果都明顯優(yōu)于對(duì)照組，且PCI術(shù)后CIN發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，也說(shuō)明復(fù)方丹參滴丸具有一定的腎臟保護(hù)作用，對(duì)降低PCI 術(shù)后CIN 的發(fā)生有一定益處。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間丹參滴丸組患者的主要心血管不良事件總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明復(fù)方丹參滴丸治療能有效減少PCI 術(shù)后患者心臟主要不良事件的發(fā)生。

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸對(duì)預(yù)防冠心病患者PCI 治療后CIN的發(fā)生可能具有一定效果，并可降低患者主要心血管不良事件的發(fā)生率。但本研究為單中心研究，樣本量有限，且未行雙盲對(duì)照，這些因素可能影響對(duì)復(fù)方丹參滴丸對(duì)于CIN的真實(shí)預(yù)防效果評(píng)價(jià)，故在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中將進(jìn)一步驗(yàn)證復(fù)方丹參滴丸對(duì)CIN 的預(yù)防效果。

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（收稿日期：2021-03-31 修回日期：2021-07-14）

（編輯：張?jiān)拢?/p>