牛淑睿 石蕓 楊鑫 楊東姨 孫媛 高珣 李偉東 秦昆明

摘要目的：綜述半枝蓮化學(xué)成分的抗腫瘤作用研究進(jìn)展。方法：以“半枝蓮”“化學(xué)成分”“抗腫瘤作用”“Scutellaria barbataD. Don”“chemical composition”“anti-tumor effect”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、GreenMedical 等數(shù)據(jù)庫(kù)中，組合檢索2009 年1 月-2020 年10 月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)半枝蓮化學(xué)成分的抗腫瘤作用進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：半枝蓮含有黃酮類、二萜類、多糖類、揮發(fā)油類等多種化學(xué)成分。半枝蓮不同提取物或不同化學(xué)成分均具有一定的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移與分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抗腫瘤血管生成等;所涉及的通路主要包括Hedgehog 信號(hào)通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）信號(hào)通路、Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路、Notch1 信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3 激酶/絲氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信號(hào)通路、c-Met 信號(hào)通路等。半枝蓮中的抗腫瘤化學(xué)成分眾多，但這些成分之間是否存在一定的協(xié)同作用尚不明確。后續(xù)研究可從質(zhì)量標(biāo)志物角度探討半枝蓮抗腫瘤作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，并基于組分配伍角度揭示半枝蓮抗腫瘤的作用機(jī)制，以期為開發(fā)利用半枝蓮中抗腫瘤活性成分提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞半枝蓮;化學(xué)成分;抗腫瘤;作用機(jī)制

中藥半枝蓮為唇形科植物半枝蓮Scutellaria barbataD. Don 的干燥全草，在我國(guó)多個(gè)省份均有分布;其味辛、微苦，性平、無毒，具有消腫止痛、清熱解毒、保肝利尿的功效;臨床上常用于咽喉腫痛、腫瘤、肝炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)石等疾病的治療，且治療效果較好[1]。近年來，國(guó)內(nèi)外很多專家對(duì)其抗腫瘤作用較為系統(tǒng)地進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)半枝蓮可用于胰腺癌等多種癌癥的治療，并顯示出很好的臨床療效[2]?，F(xiàn)有研究表明，半枝蓮中的主要成分有黃酮類、二萜類、多糖類、揮發(fā)油類等，但到底哪些成分是半枝蓮抗腫瘤作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，尚不明確?；诖?，筆者以“半枝蓮”“化學(xué)成分”“抗腫瘤作用”“Scutellariabarbata D. Don”“chemical composition”“anti-tumoreffect”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、GreenMedical 等數(shù)據(jù)庫(kù)中，組合檢索2009 年1月-2020 年10 月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥半枝蓮化學(xué)成分的抗腫瘤作用研究進(jìn)行綜述，以期為揭示半枝蓮抗腫瘤作用物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制提供參考。

1 半枝蓮的化學(xué)成分研究

1.1 黃酮類

半枝蓮中含有多種黃酮類成分，結(jié)構(gòu)類型包括黃酮類、二氫黃酮類等。汪琛媛等[3]采用多種常壓柱色譜法從半枝蓮中分離出野黃芩素、黃芩苷、芹菜素、漢黃芩素、木犀草素、柚皮素等黃酮類化合物。梁晨等[4]從半枝蓮中分離出芹菜素、野黃芩苷、野黃芩素、木犀草素、野黃芩苷甲酯、異高山黃芩素等14 種黃酮類化合物。半枝蓮中部分黃酮類成分的結(jié)構(gòu)式見圖1。

1.2 二萜類

半枝蓮中含有二萜類和二萜生物堿類成分。曲桂武[5]從半枝蓮全草的氯仿萃取部位分離出30 個(gè)克羅烷型二萜化合物，其中scutelinquanine A～D、6-acetoxybarbatinC等為新化合物。苑青青[6]從半枝蓮全草的丙酮提取物中分離出10 個(gè)克羅烷型二萜化合物，其中scubatineA～F等為新化合物。Li 等[7]從半枝蓮地上部分的乙酸乙酯提取物中分離出34 個(gè)克羅烷型二萜化合物，其中scutebarbolide A～M等為新化合物。Dai 等[8]從半枝蓮全草中分離得到6 種克羅烷型二萜生物堿，包括scutehenanineA～D等。半枝蓮中部分二萜類成分的結(jié)構(gòu)式見圖2。

1.3 多糖類

孟延發(fā)等[9]通過熱水提取、乙醇沉淀、DEAE-纖維素和凝膠柱層析等方法從半枝蓮中分離出了多糖成分;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，半枝蓮多糖由鼠李糖、巖藻糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、半乳糖和甘露糖等組成。Li 等[10]通過乙醇沉淀、脫蛋白、冷凍干燥、DEAE-纖維素和凝膠柱層析等方法，從半枝蓮中分離純化出一種水溶性多糖;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該多糖由鼠李糖（2.51%）、阿拉伯糖（25.68%）、木糖（10.94%）、甘露糖（12.56%）、葡萄糖（20.59%）、半乳糖（27.72%）等單糖組成。

1.4 揮發(fā)油類

楊文文等[11]通過優(yōu)化超臨界CO2流體提取工藝，從半枝蓮中提取出43 種揮發(fā)性化合物，其中相對(duì)含量較高的化合物依次為棕櫚酸（21.03%）、亞油酸（17.07%）、反式-13-十八碳烯酸（14.10%）、豆甾烷醇（2.59%）、十八烷酸（2.52%）。王兆玉等[12]采用氣相色譜-質(zhì)譜法，從半枝蓮中提取出54 種揮發(fā)油類化合物，其中相對(duì)含量較高的化合物依次為棕櫚酸（34.07%）、亞油酸（13.21%）、葉綠醇（5.90%）、（Z，Z，Z）-9，12，15-亞麻酸（4.78%）。

1.5 其他類

曹英夕[13]從半枝蓮中分離出二十七烷醇、三十烷醇、5-羥甲基糠醛等化合物。邱佳等[14]從半枝蓮地上部分的乙酸乙酯提取物中分離出豆甾-5，22-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和β-谷甾醇。楊文文等[11]在分離半枝蓮化學(xué)成分的過程中，發(fā)現(xiàn)了大量的甾類化合物，如3，5，22-三烯豆甾烷、菜油甾醇、豆甾醇等。

2 半枝蓮化學(xué)成分的抗腫瘤作用研究

2.1 半枝蓮提取物的抗腫瘤作用

近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，半枝蓮醇提取物、水提取物、氯仿部位提取物均具有一定抗腫瘤作用[15-33]，如半枝蓮80%乙醇提取物可上調(diào)E-鈣黏素的表達(dá)，下調(diào)扭曲蛋白（Twist）的表達(dá)，從而抑制人大腸癌LoVo 細(xì)胞的增殖和侵襲[15];半枝蓮水提取物可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌、下調(diào)VEGF mRNA的表達(dá)水平，從而抑制白血病K562 細(xì)胞的增殖[29];半枝蓮氯仿部位提取物可下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、生存蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞SW620 的凋亡[32]。半枝蓮接取物的抗腫瘤作用詳見表1。

2.2 半枝蓮黃酮類成分的抗腫瘤作用

半枝蓮中含有多種黃酮類成分，結(jié)構(gòu)多樣，且含量較高。國(guó)內(nèi)外研究顯示，黃酮類成分是半枝蓮抗腫瘤作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，其總黃酮及黃酮單體成分均具有良好的抗腫瘤活性[34-44]。如半枝蓮總黃酮可通過抑制磷脂酰肌醇3 激酶/絲氨酸蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路，從而誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞的自噬和凋亡[34];野黃芩苷可通過下調(diào)Hedgehog 信號(hào)通路活性，從而抑制結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[44]。半枝蓮總黃酮、黃酮單體成分的抗腫瘤作用詳見表2、表3。

2.3 半枝蓮二萜類成分的抗腫瘤作用

半枝蓮中的克羅烷型二萜類成分和二萜生物堿類成分均具有抗腫瘤活性。李錦梅等[45]研究發(fā)現(xiàn)，半枝蓮中4 種克羅烷型二萜化合物具有體外逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的作用，其作用機(jī)制可能與抑制P-糖蛋白的外排功能有關(guān)。Wang 等[46]研究發(fā)現(xiàn)，半枝蓮中16 種克羅烷型二萜類化合物對(duì)4 種人癌細(xì)胞（結(jié)腸癌LoVo 細(xì)胞、乳腺癌MCF-7 細(xì)胞、肝癌SMMC-7721 細(xì)胞、結(jié)腸癌HCT-116 細(xì)胞）具有不同程度的抑制活性;其中化合物scutebata A對(duì)上述4 種腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出明顯的抑制活性，其半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為4.57、7.68、5.31、6.23 μmol/L。

Wang 等[47]研究發(fā)現(xiàn)，克羅烷型二萜類化合物barbatin F和barbatin G對(duì)結(jié)腸癌HCT-116 細(xì)胞的IC50分別為44.3、32.3 μmol/L;化合物scutebata A 對(duì)結(jié)腸癌LoVo 細(xì)胞、肝癌SMMC-7721 細(xì)胞、乳腺癌MCF-7 細(xì)胞、結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞的IC50分別為4.57、7.68、5.31、6.23 μmol/L，化合物scutebata B對(duì)這4 種腫瘤細(xì)胞的IC50分別為10.7、19.0、10.3、28.5 μmol/L。Yang 等[48]研究發(fā)現(xiàn)，半枝蓮中的克羅烷型二萜化合物scutebata C1 對(duì)胃癌SGC-7901、MCF-7、A-549 細(xì)胞均具有抑制活性，IC50 分別為17.9、29.9、35.7 μmol/L。Dai 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，6 種半枝蓮克羅烷型二萜生物堿化合物對(duì)鼻咽癌HONE-1 細(xì)胞和口腔表皮樣癌KB、HT29 細(xì)胞均具有抑制活性，其IC50 在2.8～6.4 μmol/L之間。Dai 等[49]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2 種半枝蓮克羅烷型二萜生物堿化合物對(duì)HONE-1 細(xì)胞和KB、HT29 細(xì)胞均有抑制活性，其IC50在2.1～5.7 μmol/L之間。Yang 等[50]研究發(fā)現(xiàn)，scutebarbatine A可上調(diào)肺癌A549 細(xì)胞中細(xì)胞色素c、caspase-3、caspase-9 蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2 蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡。

2.4 半枝蓮多糖成分的抗腫瘤作用

半枝蓮多糖成分對(duì)多種腫瘤細(xì)胞或動(dòng)物模型均具有一定的抑制作用[51-57]。如半枝蓮多糖可通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞1/2（Thl/Th2）平衡，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[51];可通過上調(diào)小鼠外周血血清中p21 蛋白表達(dá)、下調(diào)VEGF蛋白表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞增殖和擴(kuò)散[53];可通過降低血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（CD31）的密度，抑制腫瘤血管的生成[54]。半枝蓮多糖成分的抗腫瘤作用詳見表4。

2.5 半枝蓮揮發(fā)油成分和甾體類成分的抗腫瘤作用

張海方等[58]采用MTT法測(cè)定了半枝蓮揮發(fā)油成分對(duì)人組織細(xì)胞淋巴瘤U937 細(xì)胞和人胃腺癌AGS細(xì)胞的體外抗腫瘤活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，半枝蓮揮發(fā)油成分對(duì)這兩種腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出良好的抑制作用。Nagata 等[59]研究發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸具有抗多發(fā)性骨髓瘤的活性，能夠降低人骨髓瘤U266 細(xì)胞的存活率，并誘導(dǎo)其凋亡。程杏安等[60]研究發(fā)現(xiàn)，β-谷甾醇和棕櫚酸均可不同程度地抑制小鼠黑色素瘤B16-F10 細(xì)胞和人黑色素瘤A375 細(xì)胞的生長(zhǎng)。林明珠等[61]研究發(fā)現(xiàn)，β-谷甾醇可能通過調(diào)節(jié)IL-6、γ干擾素（IFN-γ）和VEGF蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌H22 細(xì)胞的凋亡。Wang 等[62]研究發(fā)現(xiàn)，β-谷甾醇可通過上調(diào)p53 蛋白的表達(dá)，抑制乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的表達(dá)，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸腫瘤多藥耐藥的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，腫瘤的治愈還是一項(xiàng)世界難題，但中醫(yī)藥治療腫瘤具有很大的潛力。半枝蓮在臨床上被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤，如其可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，協(xié)助化療并減少化療的不良反應(yīng)，改善患者癥狀，增強(qiáng)患者免疫力，提高晚期癌癥患者的生存質(zhì)量等[63]。半枝蓮中含有黃酮類成分、多糖類成分、二萜類成分等主要抗腫瘤作用成分，其作用機(jī)制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移與分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抗腫瘤血管生成等;所涉及的通路主要包括Hedgehog 信號(hào)通路、STAT3 信號(hào)通路、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路、Notch1 信號(hào)通路、PI3K/Akt 信號(hào)通路、c-Met 信號(hào)通路等。

半枝蓮中抗腫瘤活性成分很多，但這些成分之間是否存在一定的協(xié)同作用尚不明確。因此，到底使用半枝蓮的單一成分還是聯(lián)用多種成分作為抗腫瘤藥物，還有待進(jìn)一步研究。后續(xù)研究可從質(zhì)量標(biāo)志物角度探討半枝蓮抗腫瘤作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，并基于組分配伍角度揭示半枝蓮抗腫瘤的作用機(jī)制，以期為開發(fā)利用半枝蓮中抗腫瘤活性成分提供科學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2021-01-27 修回日期：2021-06-11）

（編輯：唐曉蓮）