羅 靚，霍文崗，張 欽，李 春

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044；2.重慶市中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)醫(yī)院康復(fù)科，重慶 400013；3.河北以嶺醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，石家莊 050091；4.北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科，北京 100044)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性、侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)同時(shí)累及全身多系統(tǒng)的自身免疫病。除關(guān)節(jié)癥狀外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可出現(xiàn)類風(fēng)濕血管炎、心包炎、肺間質(zhì)病變、胸膜炎、貧血等系統(tǒng)損害，如不經(jīng)正規(guī)治療，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，甚至多系統(tǒng)受累嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

RA可引起多種眼部病變，包括干燥性結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎及視網(wǎng)膜血管炎等[1]。角膜潰瘍(ulcerative keratitis，UK)是一種非常嚴(yán)重的眼部病變[2]，又稱為潰瘍性角膜炎，可引起嚴(yán)重視力下降，甚至致盲。RA繼發(fā)UK和/或壞死性鞏膜炎提示潛在的系統(tǒng)性血管炎，需積極治療。在一項(xiàng)長達(dá)10年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，接受免疫抑制劑治療的患者死亡率顯著低于不接受免疫抑制劑治療的患者(5%vs.53%)[3]。潰瘍性角膜炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是由角膜的炎癥和破壞過程引起的，這種炎癥的發(fā)生和角膜局部免疫復(fù)合物沉積有關(guān)[4]。

本研究通過病例回顧的方法探討RA合并UK的發(fā)病情況、臨床特點(diǎn)及治療轉(zhuǎn)歸，以期在臨床中早期識(shí)別這部分患者，更早地開展有針對(duì)性的治療，最大限度地控制損害，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2003年1月至2021年5月于北京大學(xué)人民醫(yī)院住院的RA患者4 773例，所有患者均符合《2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)》。篩選出RA合并UK的患者16例(UK組)，以1 ∶5比例對(duì)患者的基線資料(病程、年齡及性別)進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配(propensity score matching，PSM)，選取無UK的對(duì)照組患者72例。PSM匹配前，UK組病程中位時(shí)間更長[18.2(7.2-29.0)年vs.5.7(1.6-12.8)年，Z=-3.447,P=0.001]，年齡更大[(62.6±14.7)歲vs.(52.3±14.1)歲,t=0.264,P=0.018)]，男性比例更多(31.3%vs.18.8%，χ2=1.569,P=0.352)。經(jīng)PSM后的標(biāo)準(zhǔn)差異絕對(duì)值<10%，傾向性差異縮小，兩組的基線資料被均衡。

1.2 UK情況

收集UK組患者UK的發(fā)生情況，合并其他眼部疾病的情況及UK的治療。隨訪RA合并UK的轉(zhuǎn)歸。

1.3 UK的相關(guān)因素

收集兩組患者臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療情況，分別統(tǒng)計(jì)兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 UK組臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后情況

觀察RA合并UK患者共16例(20眼)，其中男性5例(6眼)，女性11例(14眼)。RA患者并發(fā)UK時(shí)平均年齡60歲。UK平均出現(xiàn)在RA患病的第16年，多數(shù)UK發(fā)生在RA患病后的第7年及以后(14例)，但有少數(shù)UK為RA首發(fā)癥狀(1例)。RA合并UK表現(xiàn)為單純邊緣性UK 8例(圖1A)、邊緣性UK伴穿孔5例、邊緣性UK伴葡萄膜炎2例、中央性UK伴穿孔1例(圖1B)。7例患者在并發(fā)UK前未經(jīng)系統(tǒng)治療,并發(fā)UK后所有患者均使用免疫抑制劑和/或生物制劑治療原發(fā)病。8例使用糖皮質(zhì)激素或他克莫司滴眼(圖2A)，8例采用手術(shù)治療UK(圖2B)，所有患者UK均在短期內(nèi)愈合,平均愈合時(shí)間1.4個(gè)月。

2.2 組間臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療情況比較

UK組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)顯著高于對(duì)照組(P=0.041)。UK組繼發(fā)干燥綜合征(Sj?gren syndrome，SS)的比例(P=0.004)及并發(fā)間質(zhì)性肺炎(interstitial lung disease，ILD)的比例(P=0.008)顯著高于對(duì)照組。兩組28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分均值均大于5.1分，為疾病重度活動(dòng)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.761，表1)。UK組柳氮磺吡啶(P=0.008)、來氟米特(P=0.017)及金制劑(P=0.032)的使用顯著低于對(duì)照組(表2)。

A,marginally ulcerative keratitis;B,central ulcerative keratitis with perforation.圖1 2種類型UK的外觀Figure 1 Two types of ocular manifestations of ulcerative keratitis

A,marginally ulcerative keratitis after 2 weeks of topical application of glucocorticoid;B,central ulcerative keratitis after 10 months with multi-layer amniotic membrane repair.圖2 不同方法治療UK后的外觀Figure 2 Ocular manifestations of ulcerative keratitis after treatments.

表1 兩組臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查比較Table 1 Clinical manifestations and laboratory parameters between the two groups

表2 兩組用藥情況比較Table 2 The Medications between the two groups

2.3 RA合并UK的相關(guān)因素分析

將上述單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入二元 Logistic 回歸分析，通過似然比和Wald檢驗(yàn)得出腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、繼發(fā)SS、合并ILD及柳氮磺吡啶的使用與RA合并UK的發(fā)生存在獨(dú)立相關(guān)性(P<0.05)，見表3。

表3 RA合并UK相關(guān)危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Binary Logistic analysis results of risk factors related to RA with UK

3 討論

本研究顯示RA伴發(fā)的UK多表現(xiàn)為邊緣性UK，中央性UK較少，可伴有角膜穿孔及葡萄膜炎，平均發(fā)病年齡為60歲，多在RA病程7年以上繼發(fā)，但有少數(shù)UK為RA的首發(fā)癥狀。有研究表明，RA病程較長的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)升高，如UK，這些關(guān)節(jié)外表現(xiàn)可能出現(xiàn)在疾病晚期，需要仔細(xì)隨訪[6]。

UK是RA的嚴(yán)重并發(fā)癥，既往研究提示UK在RA患者中的患病率分別為3%[7]及1.4%[8]，有下降趨勢(shì)，這可能是由于許多使用傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥或生物制劑的患者 RA 病情有所改善，降低了UK的發(fā)生率。RA繼發(fā)SS的比例高達(dá)30%[9]。有一項(xiàng)國外的研究顯示，在919例存在眼部病變的SS患者中，有622例(67.2%)為RA繼發(fā)，其中2.5%存在角膜瘢痕和/或UK[10]，提示RA繼發(fā)SS時(shí)伴發(fā)UK的風(fēng)險(xiǎn)增加，與本研究的結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示腫脹關(guān)節(jié)數(shù)為RA患者并發(fā)UK的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量越多，發(fā)生UK的可能性越大。RA患者腫脹關(guān)節(jié)數(shù)與病情活動(dòng)度有關(guān)，但比較兩組患者的疾病活動(dòng)度差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量偏小有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，雖然比較兩組未經(jīng)過系統(tǒng)治療的患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但UK組該比例仍高于對(duì)照組，因此，積極進(jìn)行藥物治療，控制疾病活動(dòng)度，有利于避免UK的發(fā)生。

RA伴發(fā)UK的機(jī)制尚不清楚，有研究表明與RA相關(guān)的T細(xì)胞和抗體都和RA伴發(fā)的UK有關(guān)[11-12]，T 細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致抗體產(chǎn)生并形成沉積在角結(jié)膜緣的免疫復(fù)合物[12-13]。一些研究表明RA伴發(fā)的UK與血管炎存在關(guān)聯(lián)[14]，UK是RA罕見但嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，因?yàn)樗赡茴A(yù)示著全身性血管炎，也證實(shí)了血管炎表現(xiàn)在RA合并UK的患者中很常見。Knox等[15]的研究顯示在治療后UK的死亡率為15%，較10年前同中心的28%的死亡率有所改善，這可能與疾病管理策略的轉(zhuǎn)變以及臨床醫(yī)生免疫抑制劑的積極使用有關(guān)。除UK外，RA還存在ILD、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，本研究結(jié)果也表明合并ILD是RA發(fā)生UK的相關(guān)因素。

在治療方面，目前國內(nèi)報(bào)道RA合并UK治療的文獻(xiàn)較少，臨床常采用控制原發(fā)病和對(duì)癥改善癥狀的治療方法。有研究[16]采用局部治療的方式，0.05% 他克莫司滴眼液滴眼后UK愈合,炎癥反應(yīng)消失。有學(xué)者指出[17]，在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，對(duì)于早期UK較淺的病例采用環(huán)孢素A滴眼收效良好，對(duì)晚期或潰瘍較深、穿孔或復(fù)發(fā)的病例采用藥物和手術(shù)治療復(fù)發(fā)率均較高。國外的一些研究表明[18-20]，利妥昔單抗或英夫利昔單抗似乎是RA相關(guān)UK的一種有效且安全的治療選擇。Watanabe等[8]指出，局部和全身皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以及生物制劑和角膜移植可有效治療RA合并UK的患者。有案例報(bào)告[21]聯(lián)合高劑量的潑尼松、甲氨蝶呤和阿達(dá)木單抗治療4周后UK痊愈。對(duì)于RA伴UK的治療，目前常采用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物(如甲氨蝶呤)[8，22]，硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺則作為二線藥物，用于經(jīng)甲氨蝶呤治療后無效或不能耐受不良反應(yīng)的病例[23]，環(huán)磷酰胺對(duì)于系統(tǒng)性血管炎有較好的療效，但其安全性不及生物制劑。本研究通過研究RA繼發(fā)UK的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)柳氮磺吡啶為RA發(fā)生UK的相關(guān)因素，這提示傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥的治療可能是避免發(fā)生UK的基礎(chǔ)，但本研究為回顧性研究，時(shí)間跨度較大，某些新的RA治療藥物，如阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、小分子制劑等生物制劑近年來才得以廣泛應(yīng)用，納入的樣本數(shù)量較少，可能使研究結(jié)果存在偏差。

綜上所述，雖然UK是RA少見的并發(fā)癥，但多數(shù)患者經(jīng)積極抗風(fēng)濕藥物治療及眼科治療后可以痊愈；腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、繼發(fā)SS、合并ILD及柳氮磺吡啶的使用為RA合并UK發(fā)病的獨(dú)立相關(guān)因素。