肖云抒，朱馮赟智，羅 瀾，邢曉燕，李玉慧△，張學(xué)武，沈丹華

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院病理科，北京 100044；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044)

特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIMs)是一組以特征性皮疹及四肢近端肌無力為主要表現(xiàn)的異質(zhì)性自身免疫病，主要包括皮肌炎(dermatomyositis,DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)、免疫介導(dǎo)壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM)等。IIMs可累及多系統(tǒng)，肺、心臟受累多見。重疊肌炎(overlap myositis,OM)為IIMs與一種及以上的其他結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)同時(shí)或先后出現(xiàn)，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome,SS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)。OM兼有兩種及以上CTD特征，肌肉外受累多見[1-2]，雖然OM在IIMs中并不少見，但目前對(duì)其臨床及免疫學(xué)特征研究少[2-3]，本文重點(diǎn)對(duì)其臨床及免疫學(xué)特征進(jìn)行分析以提高對(duì)疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

共納入2004年1月至2020年8月于北京大學(xué)人民醫(yī)院住院的368例IIMs患者，均符合2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)建議的IIMs分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。OM患者符合IIMs和其他CTD的診斷[5]，SSc患者符合2013年EULAR/ACR硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，RA患者符合2010年EULAR/ACR分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，SS患者符合2002年歐美專家共識(shí)組(American-European Consensus Group，AECG)分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，SLE患者符合2019年ACR分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]?？购铣擅妇C合征(anti-synthetase syndrome,ASS)患者符合2011年Sothemier標(biāo)準(zhǔn)[10]，PM、IMNM、DM患者符合2017年國際肌病協(xié)作組建議的IIMs分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，排除腫瘤相關(guān)肌炎、包涵體肌炎和起病年齡<18歲的患者。

1.2 臨床及實(shí)驗(yàn)室資料

臨床資料包括患者人口學(xué)特征和臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、Gottron征/疹、向陽疹、披肩征、V型疹、皮膚破潰、技工手、甲周紅斑、皮膚鈣質(zhì)沉著、肌痛、肌無力、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、吞咽困難、間質(zhì)性肺炎、心臟受累、肺動(dòng)脈高壓)，間質(zhì)性肺炎通過胸部高分辨CT確診，肺動(dòng)脈高壓通過超聲心動(dòng)圖估算靜息狀態(tài)下收縮期肺動(dòng)脈壓>30 mmHg確診。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase,AST)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和自身抗體。自身抗體包括抗核抗體(antinuclear antibodies,ANA)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors,RF)、肌炎相關(guān)性抗體(myositis-associated autoantibodies,MAAs)和肌炎特異性抗體(myositis-specific autoantibodies,MSAs)。MAAs包括抗Ku抗體、抗多肌炎/硬皮病(polymyositis/systemic scleroderma,PM/Scl)75/100抗體、抗Ro-52抗體。MSAs包括抗Mi-2、抗轉(zhuǎn)錄中介因子-1γ(transcription intermediary factor-1γ,TIF-1γ)抗體、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene 5,MDA5)抗體、抗核基質(zhì)蛋白2(nuclear matrix protein 2,NXP2)抗體、抗小泛素樣修飾物活化酶(small ubiquitin-like modifier activation enzyme,SAE)抗體、抗SRP抗體和抗酰胺tRNA合成酶抗體(anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibody,抗ARS抗體)?？笰RS抗體包括抗Jo-1抗體、抗蘇氨酰tRNA合成酶(threonyl tRNA synthetase,PL-7)抗體、抗丙氨酰tRNA合成酶(alanyl tRNA synthetase,PL-12)抗體、抗甘氨酰tRNA合成酶(glycyl tRNA synthetase,EJ)抗體、抗異亮氨酰tRNA合成酶(isoleucyl tRNA synthetase,OJ)抗體。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 OM患者的臨床特征

在納入研究的368例IIMs患者中，23.9%(88/368)為OM患者，其中女性75例(85.2%)，發(fā)病年齡(50.3±14.4)歲。OM患者和非OM患者相比，女性比例高(85.2%vs.72.1%,P=0.016)，病程長[13.5(4.5，48.0)個(gè)月vs.4.0(2.0，12.0)個(gè)月，P<0.001)]。臨床表現(xiàn)上，OM患者比非OM患者V型疹(25.0%vs.44.6%，P=0.001)、甲周紅斑(8.0%vs.19.6%，P=0.013)發(fā)生率低，雷諾現(xiàn)象(14.8%vs.1.8%，P<0.001)、間質(zhì)性肺炎(88.6%vs.72.1%，P=0.001)、肺動(dòng)脈高壓(22.7%vs.7.5%，P<0.001)、心臟受累(18.2%vs.9.3%，P=0.033)發(fā)生率高(表1)。

表1 OM患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with overlap myositis

2.2 OM患者免疫學(xué)特征

OM患者和非OM患者相比，AST升高少見(31.8%vs.45.0%,P=0.035)，CRP升高多見(58.0%vs.44.6%，P=0.037)。OM患者和非OM患者相比，ANA(85.1%vs.63.4%，P=0.001)、RF(40.2%vs.17.8%，P<0.001)、抗Ro-52抗體(71.6%vs.56.1%，P=0.038)陽性率高(表2)。

表2 OM患者的免疫學(xué)特征Table 2 Immunological characteristics of patients with overlap myositis

2.3 OM患者中肌炎及重疊結(jié)締組織病分布情況

88例OM患者中肌炎亞型分布情況如下：60.2%(53/88)為CTD合并DM，34.1%(30/88)為CTD合并ASS，3.4%(3/88)為CTD合并PM，2.3%(2/88)為CTD合并IMNM。OM患者中合并2種及以上CTD的占17.0%(15/88)，包括5例IIMs +SSc+SS，3例IIMs+SLE+SS，3例IIMs+RA+SS，2例IIMs+SSc+RA，1例IIMs+SLE+RA+SS，1例IIMs +SLE+SSc+SS；合并1種CTD的占83.0%(73/88)，其中46.6%(34/73)合并SS，20.6%(15/73)合并RA，19.2%(14/73)合并SLE，13.7%(10/73)合并SSc。

2.4 OM患者生存狀態(tài)分析

368例IIMs患者隨訪了340例(包括死亡31例)，失訪28例，隨訪時(shí)間0.3～16.0年，中位隨訪時(shí)間3.9(1.8，7.6)年。IIMs患者病死率為9.1%(31/340)，其中OM、非OM患者病死率分別為4.6%(4/87)和10.7%(27/253)。OM與非OM患者的1年生存率和5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

OM,overlap myositis.圖1 OM患者及非OM患者的Kaplan-Meier生存曲線分析Figure 1 Kaplan-Meier survival analysis of OM and non-OM patients

3 討論

OM是較少研究的IIMs亞型，本研究中OM患者占IIMs的23.9%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道OM占IIMs的13.1%[1]～39.4%[11]大致相符。Troyanov等[12]對(duì)100例IIMs患者進(jìn)行平均8.7年隨訪發(fā)現(xiàn)OM患者的比例從24%上升至31%，對(duì)于IIMs患者，重疊CTD可以發(fā)生在診斷IIMs之后數(shù)月乃至數(shù)年，因此隨訪時(shí)間對(duì)OM的發(fā)病率有一定影響。

文獻(xiàn)報(bào)道OM患者女性占79%～94.9%[2-4]，本研究OM患者女性占85.2%，高于非OM患者，與文獻(xiàn)報(bào)道[2-4]一致，說明女性IIMs患者更容易重疊CTD。Lilleker等[1]報(bào)道的OM患者中位病程11個(gè)月，長于其他亞型的IIMs患者，本研究的病程與其基本一致，提示臨床上對(duì)于患有IIMs的女性，在隨診中應(yīng)警惕重疊其他CTD的風(fēng)險(xiǎn)。

文獻(xiàn)報(bào)道[2-4,11-12]與其他亞型的IIMs患者相比，OM患者的肌肉外受累發(fā)生率增加，包括關(guān)節(jié)炎(11.7%～66.0%)、雷諾現(xiàn)象(16.8%～65.3%)、間質(zhì)性肺炎(32.0%～48.0%)、肺動(dòng)脈高壓(15.3%)、心臟受累(12.0%～26.5%)，其中一些經(jīng)常在重疊的CTD中發(fā)現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)OM患者較非OM患者雷諾現(xiàn)象、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓、心臟受累發(fā)生率高，與上述報(bào)道[2-4,11-12]一致，提示臨床上面對(duì)有明顯肌肉外受累的IIMs患者應(yīng)高度警惕是否合并其他CTD。

間質(zhì)性肺炎是IIMs常見的肺部表現(xiàn)，其發(fā)生率約20%～78%[13]，本研究結(jié)果與文獻(xiàn) [13]一致?？笰RS抗體、抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體陽性與IIMs患者的間質(zhì)性肺炎的發(fā)生相關(guān)[14]，也間接證明了該研究結(jié)果。間質(zhì)性肺炎在OM患者中比較常見且被認(rèn)為是IIMs患者預(yù)后不良的因素[3]，其診斷依賴于胸部高分辨CT，該研究結(jié)果提示OM患者隨診中應(yīng)注意復(fù)查胸部高分辨CT，早期識(shí)別間質(zhì)性肺炎，給予相應(yīng)治療。

IIMs患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病情況和預(yù)后影響尚未被充分研究，特別是OM患者合并肺動(dòng)脈高壓的情況。Nuo-Nuo等[3]報(bào)道OM患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率為15.3%。在CTD合并肺動(dòng)脈高壓的研究中發(fā)現(xiàn)使用超聲心動(dòng)圖評(píng)估肺動(dòng)脈高壓會(huì)高估其發(fā)生率[15-16]，本研究評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的方法是超聲心動(dòng)圖，因此可能高估了IIMs患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率。文獻(xiàn)報(bào)道[17-18]合并肺動(dòng)脈高壓的IIMs患者均合并間質(zhì)性肺炎，本研究的結(jié)果與其一致，這提示IIMs患者發(fā)生肺動(dòng)脈高壓和間質(zhì)性肺炎可能有較強(qiáng)的相關(guān)性。有研究報(bào)道[19-20]SLE、SSc患者合并肺動(dòng)脈高壓的比例高于DM/PM，肺動(dòng)脈高壓可能是IIMs患者重疊CTD的結(jié)果。Albrecht等[21]報(bào)道肺動(dòng)脈高壓是IIMs患者在整體健康狀況方面預(yù)后不良的指征;Ruiz-Cano等[22]報(bào)道CTD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后差，其5年生存率僅42%,這提示對(duì)于合并肺動(dòng)脈高壓的OM患者，隨診中應(yīng)注意關(guān)注其心肺功能，警惕呼吸循環(huán)功能障礙。

文獻(xiàn)報(bào)道OM患者發(fā)生心臟受累的比例為12.0%～26.5%[3,12,23-24]，發(fā)生比例高于無重疊CTD的IIMs患者[3-4]，本研究的結(jié)果與其相似。心臟受累在IIMs中并不少見并且已被證明是IIMs預(yù)后不良的因素[25]，但大多數(shù)心臟受累是亞臨床表現(xiàn)，早期癥狀不明顯，容易被忽視[26]。據(jù)報(bào)道，心臟受累的亞臨床表現(xiàn)有心肌炎、心律失常、傳導(dǎo)阻滯等[27]，其中ST-T變化和傳導(dǎo)阻滯最常見，發(fā)生率分別為12.5%～56.7%和25.0%～38.5%[27]，主要致死的表現(xiàn)是充血性心力衰竭、心肌梗死、完全性傳導(dǎo)阻滯[26]，提示對(duì)于OM患者，應(yīng)注意復(fù)查心電圖。

文獻(xiàn)報(bào)道[28]IIMs患者出現(xiàn)ANA陽性和RF陽性時(shí)重疊CTD的可能性提高，本研究結(jié)果與其基本一致。MSAs/MAAs在OM患者中的分布情況有較少的報(bào)道：Betteridge等[29]報(bào)道IIMs患者重疊CTD與抗PM-Scl抗體、抗Ku抗體相關(guān)；Rigolet等[30]報(bào)道抗Ku抗體陽性的IIMs患者重疊SSc的比例達(dá)45.5%；Maundrell等[31]報(bào)道抗PM-Scl抗體、抗Ro-52抗體陽性率在重疊SSc的IIM患者中升高。但本研究中除了抗Ro-52抗體以外的MSAs/MAAs，OM患者與非OM患者陽性率無明顯差異，可能由于本研究是單中心回顧性研究，存在樣本量不足、選擇偏倚的問題。

據(jù)報(bào)道，OM患者重疊的CTD常見的是SSc、SLE，重疊RA、SS情況比較少[30]，但也有研究發(fā)現(xiàn)IIMs患者隨訪過程中SS是最常見的合并自身免疫病[32]，本研究中OM患者重疊的CTD最多見的是SS，造成OM患者重疊的CTD分布不同的原因可能是隨訪時(shí)間差異、人群差異、選擇偏倚。

Danieli等[25]報(bào)道OM患者的預(yù)后較無重疊CTD的IIMs差，五年生存率(63.6%)和中位生存期(診斷后50個(gè)月)都較PM和DM患者顯著降低，但尚未在一些長期隨訪研究中得到相似結(jié)論[33-34]；Ng等[32]和Amaral等[34]報(bào)道IIMs患者癌癥、心臟受累、肺受累和感染是主要死亡原因。本研究未發(fā)現(xiàn)OM患者較非OM患者預(yù)后之間的明顯差異?？赡艿脑蚴桥懦四[瘤相關(guān)肌炎的患者、住院率偏倚和隨訪時(shí)間不足。對(duì)于OM患者的長期生存情況仍需擴(kuò)大樣本和長期跟蹤隨訪研究以充分明確。

本研究描述了OM以及非OM患者的免疫學(xué)特征和預(yù)后情況的差異，樣本量較大，確定了OM患者病程長、肌肉外受累多見，包括肺動(dòng)脈高壓、心臟受累。本研究存在局限性，首先是回顧性研究，容易產(chǎn)生信息偏倚，并且部分患者的免疫學(xué)檢查數(shù)據(jù)不完整，其次本研究為單中心研究，選擇偏倚可能使入院的患者病情比一般患者更加復(fù)雜嚴(yán)重。未來有待進(jìn)一步開展多中心大樣本研究以更明確重疊肌炎患者的臨床及免疫學(xué)特征。