黃祖秀 周榮 陳妙 林書陽

腦白質疏松癥又稱腦白質病變，是常見的老年性腦改變，輕者無顯著臨床表現(xiàn)，隨著病情的加重逐漸出現(xiàn)不同程度的認知和行為障礙，表現(xiàn)為表情淡漠、判斷力和記憶力下降，甚至出現(xiàn)語言功能障礙，顯著增加精神癥狀、跌倒、腦卒中風險[1-2]。腦白質疏松是正常的衰老過程，目前尚無特效療法，防治重點在于控制危險因素及延緩疾病進展。年齡和高血壓是腦白質疏松癥的傳統(tǒng)危險因素[3-5]，但目前尚無準確預測腦白質疏松癥風險和嚴重程度的生物學指標。近年來，胱抑素C、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、維生素D 與腦血管疾病之間的關系逐漸受到關注，既往已有不同研究分別報道了三者在腦白質疏松癥中的變化[6-7]，但三者與腦白質疏松癥的關系尚未明確。本研究探討血清胱抑素C、Hcy、25- 羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]與腦白質疏松癥的關系，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2019年2月至2020年8月溫州市中醫(yī)院神經內科收治的腦白質疏松癥患者（觀察組）84 例，其中男45 例，女39 例，年齡50～79（62.11±7.84）歲。納入標準：經頭顱MRI 成像檢查和Fazekas 評分診斷為腦白質疏松癥。排除標準：既往患有大面積腦梗死、急性腦卒中或腦部手術史；頸動脈狹窄率＜50%；合并骨質疏松癥、癲癇、肝腎功能不全等疾病導致維生素D 水平異常；合并肝硬化、慢性腎功能衰竭或其他影響胱抑素C 水平或可能影響Hcy 水平的疾病；嚴重精神疾??；近期補充過維生素D。另選擇本院同期50 例健康體檢者作為對照組，男27 例，女23 例，年齡49～78（61.80±8.05） 歲。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審核批準（批準文號：WTCM-H-KT-2019073），兩組對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集及血清學指標檢測 收集兩組對象臨床資料，包括吸煙史、糖尿病、高血壓等一般資料；抽取兩組對象空腹靜脈血，離心取上清液，采用日立7600 全自動生化儀檢測總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C、Hcy 水平，采用化學發(fā)光免疫分析儀檢測25（OH）D 水平。

1.2.2 腦白質疏松程度分級 采用深圳西門子公司3.0T 超導型核磁共振儀對患者進行MRI 檢查，包括T1WI、T2WI、擴散加權像、液體衰減反轉恢復序列掃描，所有檢查均由2 名經驗豐富的?？漆t(yī)生閱片。參照Fazekas 評分方法[8]評估腦白質疏松程度：0 級為側腦室旁白質無病變；1 級為側腦室及周邊區(qū)域見散在的局限性斑點狀病灶；2 級為側腦室及周邊區(qū)域存在斑片樣病灶；3 級為側腦室周圍彌漫性病變融合成片狀，損害整個側腦室區(qū)域。將觀察組分為輕度亞組（1 級）17 例、中度亞組（2 級）44 例、重度亞組（3 級）23 例。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸分析腦白質疏松癥危險因素，采用ROC 曲線分析血清學指標對腦白質疏松癥的診斷價值，AUC 在0.5～＜0.7 表示診斷價值低，0.7～＜0.9 表示診斷價值中等，AUC≥0.9 表示診斷價值高。采用Spearman 秩相關分析血清學指標與腦白質疏松癥病情程度的相關性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組對象一般資料及血清學指標比較 見表1。由表1 可見，觀察組高血壓比例、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C、Hcy 水平高于對照組，25（OH）D 水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），兩組其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表1 兩組對象一般資料及血清學指標比較

2.2 腦白質疏松癥危險因素的logistic 回歸分析見表2。

表2 腦白質疏松癥危險因素的logistic 回歸分析

由表2 可見，高血壓、胱抑素C 水平升高、Hcy水平升高、25（OH）D 水平降低均為腦白質疏松癥的危險因素（均P＜0.05）。

2.3 胱抑素C、Hcy、25（OH）D 對腦白質疏松癥的診斷價值 見表3。

表3 胱抑素C、Hcy、25（OH）D 對腦白質疏松癥的診斷價值

由表3 可見，胱抑素C、25（OH）D 診斷腦白質疏松癥的價值均較高。

2.4 輕、中、重度亞組腦白質疏松癥患者的血清學指標比較 見表4。

由表4 可見，3 亞組患者肌酐、胱抑素C、Hcy、25（OH）D 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。重度亞組肌酐、胱抑素C、Hcy 水平高于中度亞 組 和 輕 度 亞 組（t=5.046、7.421、3.397，5.698、3.074、5.990，均P＜0.05），中度亞組上述指標水平高于輕度亞組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=3.098、3.681、2.512，均P＜0.05）；重度亞組25（OH）D 水平低于中度亞組和輕度亞組，中度亞組25（OH）D 水平低于輕度亞組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=-4.046、-6.936、-3.159，均P＜0.05）。

表4 輕、中、重度亞組腦白質疏松癥患者的血清學指標比較

2.5 肌酐、胱抑素C、Hcy、25（OH）D 與腦白質疏松癥嚴重程度的相關性分析 見圖1。

由圖1 可見，肌酐與腦白質疏松嚴重程度無相關性（r=0.169，P ＞0.05），胱抑素C、Hcy 與腦白質疏松癥嚴重程度均呈正相關（r=0.494、0.622，P＜0.05），25（OH）D 與腦白質疏松癥嚴重程度呈負相關（r=-0.540，P＜0.05）。

圖1 肌酐、胱抑素C、同型半胱氨酸（Hcy）、25- 羥基維生素D[25（OH）D]與腦白質疏松癥嚴重程度的相關性散點圖

3 討論

腦白質疏松癥是一種神經系統(tǒng)疾病，目前發(fā)病機制尚不清楚，多發(fā)于老年群體。多數患者早期無顯著臨床癥狀，隨著年齡增長，腦白質病變危險性增加，逐漸出現(xiàn)運動障礙、自主神經功能和認知功能障礙等神經異常。目前腦白質病變尚無明確治療方法，早預防、早發(fā)現(xiàn)尤其重要，臨床多以控制危險因素、延緩疾病進展為主[9]。年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、酗酒、吸煙是已知的誘發(fā)因素，其中年齡是相關性最高的危險因素[10]。本研究篩選的兩組對象屬于同年齡人群。除年齡外，長期高血壓會引起小動脈硬化，影響血腦屏障通透性，阻礙腦部微循環(huán)，導致腦白質脫髓鞘改變。高血壓是腦白質病變的另一危險因素，這提示臨床應重點關注高齡人群的血壓變化，盡可能維持血壓正常，減少腦部損傷。

胱抑素C 是由核細胞產生的一種蛋白酶抑制劑，表達無組織特異性，主要經過腎臟清除排泄，屬于一種反映腎小球濾過率的內源性標志物，不受年齡、飲食、性別、肌肉容量的影響，能夠較早反映腎功能受損情況，相較于肌酐、尿素氮更加靈敏[11]。同時，胱抑素C 參與了多種心腦血管疾病病理過程，預測認知功能障礙能力明顯優(yōu)于肌酐[12]。近年有研究顯示，非腦卒中患者腦小血管病與腎功能異常關系密切，表現(xiàn)為腦白質疏松癥和靜止性腦梗死[13]。Akoudad 等[14]研究顯示，腎功能損傷程度與腦白質疏松體積有關，檢測腎功能指標有助于提前監(jiān)測腦白質病變。王建等[15]發(fā)現(xiàn)，胱抑素C 是急性腦梗死患者腦白質疏松癥的獨立危險因素。本研究結果顯示，觀察組胱抑素C 水平明顯高于對照組，且與腦白質病程度呈正相關，提示胱抑素C 可用于腦白質疏松癥早期診斷和病情評估的參考指標。胱抑素C 會直接損傷血管內皮細胞，產生炎癥反應，增加大動脈血栓風險。胱抑素C 對腦白質的影響可能是通過血管變性產生微小栓子，同時釋放的毒素透過血腦屏障引起腦白質病變。

Hcy 是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產物，正常情況下維持分解代謝平衡，體內呈較低水平，99%經過腎臟代謝，其水平升高會引起血管內皮損傷，顯著增加冠心病、腦血管疾病風險[6]。針對腦白質疏松癥的相關報道顯示，Hcy 是腦白質病變的高危因素，其水平升高會增加腦白質病變風險[16]。本研究顯示相似結果，高水平Hcy 會增加腦白質疏松癥的風險，且其水平與病情程度呈正相關?？赡艿脑蚴荋cy 水平過高會增加氧自由基水平，導致個體抗氧化能力降低，腦內細胞缺氧，加速腦細胞凋亡。此外，Hcy 還可能引起腦內代謝改變，產生大量泡沫細胞，導致內皮細胞凋亡，最終引起腦白質病變[17]。因此，對于高危人群來說，應注意控制Hcy 水平。

維生素D 具有多種生物學作用，主要作用是促進鈣、磷的吸收，此外還有調節(jié)免疫功能、促進皮膚細胞生長的作用[18]。近年來維生素D 在非骨骼系統(tǒng)疾病之間的關系越來越受到重視，尤其在腦血管疾病的作用逐漸凸顯。Leung 等[19]發(fā)現(xiàn)，維生素D 水平過低是腦卒中的危險因素。Chung 等[20]認為，維生素D 缺乏可能會增加腦小血管病風險，25（OH）D 水平與腦白質疏松癥程度呈負相關。本研究結果顯示，25（OH）D 水平過低是腦白質疏松癥的危險因素，且其水平與疾病嚴重程度呈負相關，提示維生素D 是腦白質病變的危險因素，監(jiān)測25（OH）D 水平有助于為腦白質疏松癥的診治提供參考。腦白質病變的作用機制主要為腦血流低灌注、炎癥反應、血腦屏障，腦血流灌注不足時易發(fā)生缺血缺氧損傷，引起炎癥級聯(lián)反應。25（OH）D 具有減少炎癥因子分泌、降低炎癥反應的作用，維持適宜水平可抑制炎癥反應，改善內皮功能，減少腦血管損傷，進而延緩腦白質病變進展。

綜上所述，血清胱抑素C 水平升高、Hcy 水平升高、25 （OH）D 水平降低是腦白質疏松癥的危險因素，且與病情程度顯著相關，對于老年高危人群可通過監(jiān)測該指標評估腦白質病變程度，及時制定診治方案，以延緩腦白質疏松進展。