盧 進(jìn)，霍 炎，萬麗麗，楊全軍，李 婕，張孟琦，辛 博，黃金路，郭 澄

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233）

我院于2016 年建立事前實(shí)時(shí)干預(yù)、事中互動審方、事后點(diǎn)評分析的一體化用藥決策庫，并獲得美國醫(yī)療信息與管理系統(tǒng)學(xué)會（HIMSS）6 級認(rèn)證［1］。審方中心的建立與實(shí)踐，對我院的閉環(huán)用藥管理提出了更高的要求，同時(shí)相依的藥物決策知識庫也需要做針對個(gè)體化用藥的相應(yīng)更新。我院傳統(tǒng)開設(shè)的血藥濃度檢測存在不足，如血液樣本取樣時(shí)間點(diǎn)未嚴(yán)格遵守藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)） ／藥理學(xué)規(guī)律，樣本檢測時(shí)間過長，檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確度無多重方法驗(yàn)證，只有數(shù)值結(jié)果，即無相應(yīng)追蹤，也無相應(yīng)藥學(xué)干預(yù)，如個(gè)體化用藥劑量調(diào)整，無系統(tǒng)科學(xué)的數(shù)據(jù)及樣本庫管理。2017 年至2020 年，在上海市衛(wèi)生健康委員會（簡稱衛(wèi)健委）臨床藥學(xué)重點(diǎn)?？祈?xiàng)目和上海市衛(wèi)健委重要薄弱學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目的支持下，我院藥劑科在2018 年12 月正式上線的實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIS） －血藥濃度檢測的基礎(chǔ)上，借鑒國內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)，于臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測研究室建立了個(gè)體化用藥平臺，并進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)。平臺包括血藥濃度檢測平臺、基因檢測平臺及標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫管理平臺。血藥濃度檢測儀器為6410 型高效液相色譜 － 串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC －MS／MS）儀（安捷倫科技公司）及VIVA－E 型治療藥物監(jiān)測儀（西門子＜中國＞公司）；基因檢測儀器為TL998A 型數(shù)字熒光分子雜交測序儀（天隆科技公司）。目前，我院LIS中已接收臨床開具的檢測要求，并完成血藥濃度檢測600 余例次，調(diào)整異常血藥濃度值并出具調(diào)整劑量建議的個(gè)體化給藥報(bào)告300 余例次。血藥濃度檢測和基因檢測是個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)開展的基石［2－3］，本研究中分析了監(jiān)測平臺的持續(xù)改進(jìn)措施，全科室精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系的構(gòu)建方法與應(yīng)用成效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 改進(jìn)措施

1.1 規(guī)范取樣時(shí)間點(diǎn)及樣本檢測時(shí)間

取樣時(shí)間的規(guī)范和準(zhǔn)確直接決定了樣本檢測對臨床是否有意義。傳統(tǒng)的血藥濃度檢測項(xiàng)目并未關(guān)注特殊使用品種，也未準(zhǔn)確交代特殊采血要求，如萬古霉素的峰／ 谷濃度采集時(shí)間點(diǎn)；丙戊酸鈉需在藥物使用至少3 d 后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)才可采集。統(tǒng)一并規(guī)范檢測品種的取樣時(shí)間點(diǎn)并制作成手冊，開展交流會，了解心內(nèi)科、呼吸科、神經(jīng)內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)室、腫瘤科、婦產(chǎn)科等臨床科室的需求，并向其規(guī)范取樣時(shí)間。

采用HPLC 法檢測血藥濃度，在取樣后8 h 內(nèi)檢測完畢，系統(tǒng)上發(fā)布結(jié)果（當(dāng)天取樣當(dāng)天出結(jié)果），極大地縮短了臨床和患者的等待時(shí)間，以及復(fù)雜疾病的用藥決策調(diào)整周期。

1.2 多重技術(shù)驗(yàn)證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確度

臨床樣本檢測結(jié)果的準(zhǔn)確度是質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。我院運(yùn)用HPLC 法及酶擴(kuò)大免疫測定技術(shù)（EMIT）驗(yàn)證檢測結(jié)果，以比較2 種分析結(jié)果的一致性。以甲氨蝶呤為例，復(fù)測71 例樣本，低濃度范圍內(nèi)，上述2 種測定方法的測定結(jié)果無差異，提示EMIT 的交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確度高。

1.3 異常檢測數(shù)值的藥學(xué)追蹤與個(gè)體化用藥報(bào)告出具

傳統(tǒng)的血藥濃度檢測項(xiàng)目通常聚焦在報(bào)告檢測值上，并未對患者進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，治療藥物監(jiān)測研究室也未根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行追蹤。2019 年1 月至2020 年11月，我院檢測的400 余例萬古霉素（峰／谷濃度）樣本中，對低于／高于正常值的65 例患者進(jìn)行追蹤，并根據(jù)其生理學(xué)參數(shù)，結(jié)合萬古霉素的實(shí)測血藥濃度進(jìn)行公式計(jì)算，作出用藥調(diào)整建議。

1.4 構(gòu)建精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系

以阿爾茨海默?。ˋD）為試點(diǎn)病種，參考前期的血藥濃度和基因檢測的臨床研究結(jié)果，構(gòu)建了AD 專病種的精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系，并以AD 專病聯(lián)合門診為載體，將個(gè)體化用藥服務(wù)推廣至臨床［4］。臨床研究篩選出來的療效生物標(biāo)志物基因載脂蛋白 E（Apoe）及 CYP2D6（rs1065852）結(jié)果顯示，未攜帶 Apoe E3 基因型，同時(shí)具有 CYP2D6*10／*10 型的患者對多奈哌齊（DNP）的療效響應(yīng)最高。故臨床建議同時(shí)具有上述兩類基因型的AD 患者選擇 DNP 治療［5－6］。AD 專病種精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系，以AD 專病聯(lián)合門診為載體，以盡早診斷、盡早治療為目的，最終優(yōu)化DNP 的治療用藥規(guī)范。復(fù)制本體系的成功模式，并推廣至其他專病的精準(zhǔn)用藥門診，如腫瘤藥學(xué)門診、抗凝藥學(xué)門診［2］。

1.5 開展樣本庫、數(shù)據(jù)庫建設(shè)及個(gè)體化用藥臨床研究

科學(xué)、規(guī)范管理的樣本庫和數(shù)據(jù)庫是本平臺建設(shè)與實(shí)踐的重要組成。本系統(tǒng)在完成血藥濃度檢測后，按治療藥物監(jiān)測研究室的編號記錄患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、科別、ID 號、診斷、檢測藥物、與疾病相關(guān)的生化指標(biāo)，以及患者血液樣本的基本信息，如全血／血清／血漿及何種抗凝劑、體積，按樣本號和檢測藥物的類別分類納入樣本電子數(shù)據(jù)庫，血液樣本按電子數(shù)據(jù)庫的編號納入樣本庫，儲存于－80 ℃冰箱。

2 應(yīng)用成效

2.1 藥師對臨床決策的干預(yù)率

推進(jìn)了11 個(gè)品種（14 個(gè)項(xiàng)目）的血藥濃度檢測，輔助26 種藥物的相關(guān)藥動學(xué)／藥效動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)）（PD／PD）基因檢測。本項(xiàng)目基于治療藥物監(jiān)測和個(gè)體化用藥平臺，對輔助臨床的用藥決策及個(gè)體化用藥已取得明顯成效。藥師基于個(gè)體化用藥平臺對每個(gè)異常值患者進(jìn)行了藥學(xué)追蹤，追蹤指標(biāo)包括用藥時(shí)間、頻次、劑量、合并用藥、抽血時(shí)間點(diǎn)。具體如下：1）對抽血不規(guī)范或不合理用藥造成的異常值進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，告知臨床，規(guī)范后再次檢測；2）記錄患者生理、遺傳、病理或不明原因造成的血藥濃度異常值，并輔助相關(guān)PK／PD 基因檢測，部分通過公式計(jì)算萬古霉素、華法林血藥濃度，給予臨床個(gè)體化用藥報(bào)告，輔助醫(yī)師調(diào)整用藥方案。基于本系統(tǒng)給予臨床的個(gè)體化用藥建議，藥師對臨床決策的干預(yù)率由 2019 年的 60.15% 升至 98.78% ，干預(yù)成功率由93.95%升至 96.49%。詳見表 1。

表1 2019 年至2020 年個(gè)體化用藥平臺運(yùn)行情況Tab.1 Operation of individualized medication platform from 2019 to 2020

2.2 新技術(shù)項(xiàng)目成果輻射六院醫(yī)聯(lián)體集團(tuán)

我院藥劑科依托本項(xiàng)目的建設(shè)形成了6 個(gè)具有醫(yī)院特色的臨床藥學(xué)服務(wù)重點(diǎn)發(fā)展方向，包括心內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)室、骨科、呼吸內(nèi)科，創(chuàng)立了新的精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)模式，構(gòu)建了基于精準(zhǔn)藥學(xué)的個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)平臺。此外，本團(tuán)隊(duì)相關(guān)個(gè)體化給藥科研轉(zhuǎn)化成果豐碩，獲得了3 項(xiàng)國家自然科學(xué)基金，7 項(xiàng)臨床類研究課題；科室或與臨床合作發(fā)表臨床類SCI 論文7篇，中文核心期刊論文4 篇。

血藥濃度監(jiān)測項(xiàng)目涵蓋我院及醫(yī)療聯(lián)合體（簡稱醫(yī)聯(lián)體）醫(yī)院，醫(yī)聯(lián)體集團(tuán)相關(guān)部門多次組織藥學(xué)團(tuán)隊(duì)來我院調(diào)研、參觀、交流，并選送進(jìn)修。為醫(yī)聯(lián)體區(qū)域內(nèi)合理用藥、精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)轉(zhuǎn)型建設(shè)提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。

血藥濃度監(jiān)測及個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)的品種包括華法林、丙戊酸鈉、卡馬西平、環(huán)孢素（峰／谷濃度）、他克莫司（峰 ／谷濃度）、甲氨蝶呤（0，12，24，48，60，72 h）及特殊使用級抗菌藥物，如萬古霉素峰／谷濃度、美羅培南、替考拉寧、伏立康唑、利奈唑胺等。2019 年，我院醫(yī)聯(lián)體集團(tuán)送檢樣本32 例，占總檢測數(shù)的6.0%；2020 年，送檢樣本15 例，占總檢測數(shù)的2.6%。

2.3 衍生精準(zhǔn)藥學(xué)體系—— 精準(zhǔn)藥學(xué)門診

AD 專病聯(lián)合門診、腫瘤藥學(xué)門診、抗凝藥學(xué)聯(lián)合門診吸引了上海市其他醫(yī)院的藥師的多次來院參觀、學(xué)習(xí)。其中，腫瘤藥學(xué)門診為上海市第1 個(gè)藥學(xué)專病門診。

2.4 開展多次臨床合作?？乒沧R會和行業(yè)交流

我院治療藥物監(jiān)測研究室開展院內(nèi)專科合理用藥共識會6 次；并在2018 年至2020 年上海市醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)年會作關(guān)于個(gè)體化用藥為主題的經(jīng)驗(yàn)分享和交流，獲得同行的一致好評。

3 討論

隨著醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革進(jìn)程的深入，人們對醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的訴求日益提高，尤其對醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)水平提出了更高層次的要求，廣大醫(yī)院藥學(xué)工作者也一直致力于醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)新模式的探索和實(shí)踐［7］。2016 年，中共中央、國務(wù)院聯(lián)合發(fā)布了《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》［8］，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已成為新的醫(yī)學(xué)模式。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的大力推廣與應(yīng)用，直接加速醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)向“以個(gè)體為中心”的精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)方向轉(zhuǎn)型［9］。近年來，國內(nèi)開展了多模式的“精準(zhǔn)藥學(xué)”的探索，如結(jié)合基因組學(xué)踐行精準(zhǔn)藥學(xué)的服務(wù)模式［10－11］，專科臨床藥學(xué)的精準(zhǔn)藥學(xué)探索，以及基于大數(shù)據(jù)開展了精準(zhǔn)藥學(xué)的數(shù)據(jù)整理［12］。以基因檢測、血藥濃度監(jiān)測為主要技術(shù)手段的全科室精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)已在醫(yī)院藥學(xué)中展現(xiàn)出了巨大的發(fā)展?jié)摿Γ?3］，但目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院藥劑科仍在摸索階段或開展初期，并未大規(guī)模應(yīng)用并實(shí)踐［14］。

我院個(gè)體化用藥平臺與精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)平臺相比更具特色。1）個(gè)體化用藥平臺及精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系與科室的實(shí)時(shí)審方平臺互為補(bǔ)充［1，15］；2）基于治療藥物監(jiān)測的個(gè)體化用藥平臺豐富了審方平臺的藥品知識庫、規(guī)則知識庫，并給予個(gè)體化用藥的決策幫助，降低了藥物相關(guān)醫(yī)療事故發(fā)生率，為藥物治療提供更精確的指導(dǎo)，縮短了復(fù)雜疾病患者的平均住院時(shí)間；3）在傳統(tǒng)臨床樣本治療藥物檢測的基礎(chǔ)上，與臨床科室一起進(jìn)行相關(guān)臨床研究，發(fā)現(xiàn)新的治療藥物監(jiān)測指標(biāo)及確定新的治療藥物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)，有助于確定更靈敏、可靠的藥物療效和安全性評價(jià)的生物標(biāo)志物，對臨床個(gè)體化用藥意義重大；4）推廣應(yīng)用至整個(gè)醫(yī)聯(lián)體，帶動醫(yī)聯(lián)體精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系建設(shè)發(fā)展。

精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系的構(gòu)建，提升了合理用藥水平，奠定了醫(yī)院精準(zhǔn)藥學(xué)的基石。但本平臺仍存在不足，在現(xiàn)有檢測品種的基礎(chǔ)上，將繼續(xù)擴(kuò)大臨床必要、必需檢測的品種，豐富醫(yī)院藥學(xué)的精準(zhǔn)服務(wù)。