李微 黨輝 嚴(yán)曉雪 馬瑛

[關(guān)鍵詞]595nm染料激光;曲安奈德;5-氟尿嘧啶;增生性瘢痕

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）11-0065-04

Analysis and Evaluation of Effects of 595nm Pulsed Dye Laser Combined with Triamcinolone Acetonide and Fluorouracil in the Treatment of Hypertrophic Scars

LI Wei，DANG Hui，YAN Xiao-xue，MA Ying

（Department of Plastic Surgery，the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China）

Abstract： Objective? To study the effects of 595nm pulsed dye laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil in the treatment of hypertrophic scars. Methods? ?Eighty patients with hypertrophic scars admitted to our hospital from August 2020 to December 2020 were enrolled as the research subjects， and they were divided into study group （595nm pulsed dye laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil） and control group （triamcinolone acetonide and fluorouracil） according to the random number table method. The treatment effects of the two groups were compared. The scars [Vancouver scar scale （VSS）] and degree of pain and itching [Visual analogue scale （VAS）] were compared between the two groups before treatment and after 8 weeks of treatment， and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results? ?After 8 weeks of treatment， there was no statistically significant difference in the effective rate between the two groups （P>0.05）. After 8 weeks of treatment， the scores of VSS and VAS scores of pain and itching in study group were significantly lower than those before treatment and those in control group during the same period （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence rates of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion? 595nm pulsed dye laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil has a significant efficacy in the treatment of hypertrophic scars， and it can effectively improve scars and reduce the degree of pain and itching.

Key words： 595nm pulsed dye laser; triamcinolone acetonide; 5-fluorouracil; hypertrophic scars

增生性瘢痕是皮膚科常見疾病，常見于暴力外傷、燒燙傷及手術(shù)創(chuàng)傷后，可累及真皮層，皮膚修復(fù)創(chuàng)傷時形成大量膠原蛋白及成纖維細(xì)胞，修復(fù)處于無序狀態(tài)時膠原纖維排列紊亂，導(dǎo)致膠原蛋白過度沉積，形成瘢痕[1]。瘢痕組織不僅影響美觀，而且會導(dǎo)致瘙癢疼痛等不適，影響患者心理健康及生活質(zhì)量[2]。增生性瘢痕作為病理性瘢痕，治療難度大且容易復(fù)發(fā)，目前臨床尚無瘢痕治療的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。瘢痕內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是治療瘢痕的有效手段，但單獨使用具有易復(fù)發(fā)、色素脫失等風(fēng)險[4]。5-氟尿嘧啶是傳統(tǒng)抗腫瘤藥物，能夠抑制細(xì)胞增殖及新生血管生成，與糖皮質(zhì)激素合用能夠治療增生性瘢痕[5]。隨著激光技術(shù)的發(fā)展，595nm脈沖染料激光是目前較為流行的點陣激光，在治療瘢痕方面具有良好效果[6]。本研究應(yīng)用595nm染料激光聯(lián)合曲安奈德及5-氟尿嘧啶治療增生性瘢痕，探究其應(yīng)用效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：納入2020年8月-2020年12月筆者醫(yī)院收治的80例增生性瘢痕患者作為研究對象，按照隨機數(shù)表法均分為研究組和對照組，每組40例。研究組：男21例，女19例，年齡22～66歲，平均年齡（41.26±11.69）歲;瘢痕形成時間4～32個月，平均（19.59±7.38）個月;皮損部位：胸骨前17例，肩背部11例，腹部4例，頭頸部7例，上臂1例;對照組：男23例，女17例，年齡21～64歲，平均年齡（40.22±11.81）歲;瘢痕形成時間3～30個月，平均（19.24±7.09）個月;皮損部位：胸骨前19例，肩背部10例，腹部6例，頭頸部4例，上臂1例。兩組性別、年齡、瘢痕形成時間及皮損部位等一般資料均衡可比（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合增生性瘢痕診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器功能異常、腫瘤或免疫抑制性疾病者;②合并或既往患有皮膚黑素瘤、非黑素性皮膚惡性腫瘤及癌前病變者;③被診斷為瘢痕疙瘩者;④有光敏性疾病者;⑤正在服用光敏性藥物或半年內(nèi)服用過維A酸類藥物者;⑥合并出血性疾病或服用抗凝藥物者;⑦妊娠或哺乳期女性。

1.2 治療方法：對照組：1ml注射器抽取曲安奈德（生產(chǎn)企業(yè)：意大利 Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharma S.P.A.、分包裝：昆明積大制藥股份有限公司、規(guī)格：1ml∶40mg、國藥準(zhǔn)字：J20160040）和2.5% 5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)企業(yè)：上海旭東海普藥業(yè)有限公司、規(guī)格：10ml∶0.25g、國藥準(zhǔn)字：H31020593）注射液，比例1∶1～3∶1，混勻使用，患處消毒后從瘢痕邊緣與皮膚表面近乎平行的方向進針，緩慢注射于皮損內(nèi)至腫脹發(fā)白。1次最大用藥劑量為曲安奈德1ml，5-氟尿嘧啶1ml，皮損范圍大者分次治療。10～14d注射1次，針眼未愈或藥物未完全吸收者注射周期可延長至15～30d。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予595nm染料激光，治療前清潔瘢痕及周圍皮膚，外涂2%利多卡因乳膏30min，清除表面麻醉劑后消毒治療區(qū)域皮膚，醫(yī)師佩戴濾光鏡，患者佩戴眼罩，595nm脈沖染料激光治療參數(shù)：脈寬1.5ms，光斑直徑7、10mm，能量密度7～11J/cm2。治療前使用冷噴系統(tǒng)冷卻30ms，延遲20ms，保持光斑重疊<10%，先進行測試，選取一小塊瘢痕，從低能量開始逐漸增加，以瘢痕出現(xiàn)輕度紫癜為宜。治療結(jié)束后給予冰袋冷敷20～30min。治療后局部避免日曬，可清水清洗，不應(yīng)用任何藥物。治療3次，間隔4周。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療效果：針對早期瘢痕療效標(biāo)準(zhǔn)[7]進行評價。基本痊愈：皮損區(qū)域顏色變淡甚至完全消失，呈現(xiàn)淡褐色或白色，皮損無增生現(xiàn)象，逐漸軟化，無癢痛;顯著改善：紅色瘢痕顏色改變，癢痛減輕;無效：瘢痕顏色無改變，觸痛、瘙癢明顯，硬度變化不明顯，且有增生跡象。有效率=（基本痊愈+顯著改善）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 瘢痕情況：采用溫哥華瘢痕量表（VSS）[8]進行評價，包括血管分布、色澤、厚度、柔軟度四個標(biāo)準(zhǔn)。①血管分布：0分：瘢痕顏色與周圍正常皮膚顏色相近;1分：瘢痕顏色偏粉紅;2分：瘢痕顏色偏紅;3分：瘢痕顏色為紫色;②色澤：0分：瘢痕顏色與周圍正常皮膚顏色相近，1分：色澤較淺;2分：混合色澤;3分：色澤較深;③厚度：0分：正常，1分：<1mm，2分：1～2mm，3分：2～4mm，4分：>4mm;④柔軟度：0分：正常;1分：柔軟，最小阻力下皮膚能夠變形;2分：柔軟，一般壓力下能夠變形;3分：堅硬，不變形，移動呈塊狀，對壓力有阻力;4分：彎曲，組織如繩狀，瘢痕伸展會退縮;5分：攣縮，瘢痕永久性短縮導(dǎo)致?？偡?5分，分?jǐn)?shù)越高表示瘢痕越嚴(yán)重。

1.3.3 疼痛及瘙癢程度：采用視覺模擬評分（VAS）[9]進行評價，0分代表無疼痛及瘙癢，10分代表極度疼痛或瘙癢，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛及瘙癢程度越嚴(yán)重

1.4 觀察指標(biāo)：比較兩組治療效果、兩組治療前及治療8周后瘢痕情況（VSS）、疼痛及瘙癢程度（VAS），比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，組間對比進行χ2檢驗，等級資料分析采用秩和檢驗，計量資料使用（x?±s）表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，同組不同時對比采用配對樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組療效比較：治療8周后，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。典型病例見圖1～3。

2.2 兩組瘢痕情況比較：治療8周后，研究組VSS評分水平明顯低于治療前及同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組疼痛及瘙癢程度比較：治療8周后，研究組VAS評分水平明顯低于治療前及同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3? 討論

增生性瘢痕好發(fā)于有色人種，是皮膚修復(fù)結(jié)束后的必然產(chǎn)物，由外傷、手術(shù)等創(chuàng)傷導(dǎo)致，由膠原及糖蛋白過度沉積形成[10]。增生性瘢痕表現(xiàn)為深紅或紫紅色，并且部分增生性瘢痕隨著時間推移無法消退。臨床治療增生性瘢痕主要有手術(shù)、放射治療、激光治療、冷凍治療、加壓治療及外用藥物治療等，但療效有限，可能出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，且復(fù)發(fā)率較高，影響患者生活質(zhì)量及正常心理。

增生性瘢痕的發(fā)病機制主要包括以下三個方面：①細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì);②細(xì)胞因子及生長因子;③信號傳導(dǎo)通路。以上環(huán)節(jié)均可影響皮膚正常修復(fù)，導(dǎo)致增生性瘢痕出現(xiàn)[11]。而作為糖皮質(zhì)激素的曲安奈德能夠干擾炎癥細(xì)胞遷移及吞噬，抑制成纖維細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂，并且可以減少膠原合成，抑制特定膠原蛋白合成酶活性，誘導(dǎo)合成大量膠原蛋白酶，降解過度增生的膠原蛋白[12]。

5-氟尿嘧啶是一種抗代謝的免疫抑制藥物，阻止DNA及RNA合成，進而抑制成纖維細(xì)胞的生長增殖，能夠通過殺傷瘢痕的成纖維細(xì)胞達到消除瘢痕的目的。新生血管內(nèi)皮細(xì)胞對5-氟尿嘧啶更為敏感，能夠抑制局部血管增生，通過殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞造成局部栓塞，減少瘢痕組織營養(yǎng)供應(yīng)，達到良好的治療效果[13]。595nm脈沖染料激光治療瘢痕是根據(jù)激光的選擇性光熱作用，氧合血紅蛋白在波長542nm及577nm處有兩個吸收峰，595nm剛好處于這兩個吸收峰附近。瘢痕血管內(nèi)的血紅蛋白吸收激光能量后變性，血管數(shù)量減少，導(dǎo)致瘢痕組織缺血缺氧。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，筆者分析可能是因為本研究納入的樣本量較小，并且兩組患者均獲得較高有效率，導(dǎo)致組間差異并不明顯。但是本研究結(jié)果中，治療8周后，研究組VSS、VAS評分水平明顯低于治療前及同期對照組，表明595nm染料激光聯(lián)合曲安奈德及5-氟尿嘧啶能夠顯著改善瘢痕情況，緩解瘢痕疼痛及瘙癢程度。分析其原因，脈沖染料激光是一種液體激光器，能夠致使瘢痕組織血紅蛋白凝固性壞死，影響血流灌注，同時釋放組織胺影響成纖維細(xì)胞活動，達到修復(fù)瘢痕組織的效果，改善瘢痕柔韌性及皮膚紋理[14]。并且注射曲安奈德及5-氟尿嘧啶后，瘢痕局部炎癥反應(yīng)被抑制，炎性細(xì)胞因子釋放減少，瘢痕組織毛細(xì)血管擴張改善，減輕局部瘀血，減緩瘢痕增生，此時加用595nm染料激光能夠獲得更好的治療效果[15]。

本研究中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，是因為本研究注射的5-氟尿嘧啶劑量較常規(guī)抗腫瘤治療用量低很多，所以患者均未出現(xiàn)脫發(fā)、造血系統(tǒng)抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，色素脫失、皮膚萎縮等不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，并且染料激光的創(chuàng)傷較小，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。對此筆者有如下體會：對于較大的瘢痕，應(yīng)當(dāng)盡量減少進針點，利于創(chuàng)面修復(fù)及感染風(fēng)險的降低;藥物一定要注射到皮損內(nèi)，否則可能造成皮下組織萎縮;再者是要根據(jù)患者具體情況調(diào)整注射時間及藥物配比，控制5-氟尿嘧啶以避免干性壞疽。對于研究組出現(xiàn)的皮膚腫脹、水皰等不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)降低激光的治療能量，避免光斑重疊，同時及時冷卻，盡量保護瘢痕表皮，可減少治療后水皰及感染概率。以往臨床大多研究595nm染料激光與其他激光、5-氟尿嘧啶聯(lián)用，或者5-氟尿嘧啶與曲安奈德聯(lián)用，本研究應(yīng)用595nm染料激光、曲安奈德及5-氟尿嘧啶，探究多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用的效果及安全性。但本研究也存在一定不足，由于隨訪時間較短，故未比較兩組復(fù)發(fā)情況，未來還需擴大樣本量，延長隨訪時間以獲得更深入的研究結(jié)果。

[參考文獻]

[1]Li Y，Zhang J，Zhou Q，et al.Linagliptin inhibits high glucose-induced trans-differentiation of hypertrophic scar derived fibroblasts to myofibroblasts via IGF/Akt/mTOR signaling pathway[J].Exper Dermatol，2018，28（1）：19-27.

[2]宋黎，葉俊儒，陸茂，等.A型肉毒毒素注射預(yù)防面部創(chuàng)傷或術(shù)后增生性瘢痕：有效性及安全性的系統(tǒng)評價[J].中國組織工程研究，2020，24（29）：158-164.

[3]董亮，張迪，方勇.不同培養(yǎng)條件對人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞生物學(xué)活性的影響[J].中華整形外科雜志，2018，34（7）：558-564.

[4]王彥，董煒，張慧.1 565nm非剝脫點陣激光聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增生性瘢痕療效評價[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2019，35（1）：31-33.

[5]劉欣健，崔正軍，張樹堂，等.曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶與單獨曲安奈德治療瘢痕疙瘩效果的薈萃分析[J].中華燒傷雜志，2020，36（12）：1191-1198.

[6]雷穎，彭詩綺，陳紅陽，等.點陣激光聯(lián)合脈沖染料激光加多點微量注射曲安奈德對兔耳增生性瘢痕的影響[J].中華整形外科雜志，2020，36（10）：1128-1138.

[7]博洛格尼，喬伊佐，拉皮尼.皮膚病學(xué)[M].朱學(xué)駿，王寶璽，孫建芳，等譯.2版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2010：1835-1840.

[8]劉海兵，唐丹，曹海燕，等.溫哥華瘢痕量表的信度研究[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2006，21（3）：240-242.

[9]曹卉娟，邢建民，劉建平，等.視覺模擬評分法在癥狀類結(jié)局評價測量中的應(yīng)用[J].中醫(yī)雜志，2009，50（7）：600-602.

[10]Tu L，Huang Q，F(xiàn)u S，et al.Aberrantly expressed long noncoding RNAs in hypertrophic scar fibroblasts in vitro： A microarray study[J]. Int J Molecul Med，2018，41（4）：1917-1930.

[11]王瑤，姚遠(yuǎn)，張寧，等.補骨脂素抗增生性瘢痕作用機制研究[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2020，42（3）：236-241.

[12]馬建斌，李紅衛(wèi)，王亞菲，等.瘢痕內(nèi)注射曲安奈德聯(lián)合超脈沖二氧化碳點陣激光治療增生性瘢痕的效果觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)，2018，39（24）：3714-3717.

[13]郭鑫，涂曄，苑旺，等.駐極體聯(lián)合5-氟尿嘧啶對瘢痕形成中TGF-β/MMPs通道的影響[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2020，37（9）：119-123.

[14]范飛翔，侯占英，黃珍.不同脈寬595nm染料激光治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的療效比較[J].海南醫(yī)學(xué)，2018，29（22）：44-46.

[15]謝衛(wèi)國，雷芳.點陣二氧化碳激光聯(lián)合5-氟尿嘧啶乙醇脂質(zhì)體治療增生性瘢痕的實驗研究[J].中華燒傷雜志，2018，34（9）：602-602.

[收稿日期]2021-03-05

本文引用格式：李微，黨輝，嚴(yán)曉雪，等.595nm染料激光聯(lián)合曲安奈德及5-氟尿嘧啶治療增生性瘢痕療效評價及分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（11）：65-68.