位文佩，張 華，常靜玲,李曉琳，黃 幸，韋宇飛

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

卒中后失語癥是由于卒中后大腦語言皮質的直接損害或者與語言相關的腦網絡功能障礙導致患者對語言的表達和理解能力受損或喪失，可出現(xiàn)聽、說、讀、寫以及命名、記憶等多方面的障礙,患者社會職能喪失、康復效率低下，嚴重影響了自身的生活質量和生存時間，故早期診治具有重要意義。目前臨床針對失語癥暫無特效治療藥物，主要以言語-語言康復訓練、針灸療法以及非侵入性腦刺激技術如重復經顱磁刺激(TMS)、經顱直流電刺激(tDCS)等治療為主，臨證中多采用綜合療法，包括針灸聯(lián)合語言康復、三針聯(lián)合、針藥并用等[1]。既往相關文獻報道，針刺聯(lián)合語言康復的綜合治療方式可明顯改善卒中后失語患者的語言功能[2-4]。近年來，隨著神經影像學及其后處理技術的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)卒中后失語患者雙流模型網絡內連接強度的上升和與對側腦區(qū)連接強度的下降，語言優(yōu)勢半球特定區(qū)域局部功能分離的波動性可能是卒中后失語患者語言缺陷的原因[5-6]，而針刺聯(lián)合語言康復干預可使卒中后失語患者腦語言網絡發(fā)生改變[5]。隨著研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)語言功能與涉及皮質和皮質下區(qū)域的相當復雜的左側化網絡有關，這種語言網絡包括特定的腦區(qū)(網絡節(jié)點)以及各腦區(qū)間相互連接的白質纖維束(網絡連接)[7]，即大腦皮質灰質腦區(qū)與白質纖維共同參與語言的加工過程，語言加工依賴于白質纖維束在不同皮質區(qū)域之間的信息傳遞。然而，目前關于卒中后失語的研究大多集中于大腦皮質灰質各腦區(qū)功能狀態(tài)的改變，關于腦白質結構的改變多采用基于全腦體素和基于纖維束空間統(tǒng)計的分析方法，僅能將全腦白質纖維束的走行方向、空間位置、數(shù)量以及纖維間的連接關系可視化[8]，而對于局部纖維束腦微觀結構改變需要進一步的精細研究?；趶浬埩颗錅屎推べ|分割的自動纖維束量化追蹤技術(automatic fiber bundle quantification，AFQ) 可自動識別并量化分析腦白質纖維通路,實現(xiàn)纖維束張量成像指標異常改變的準確定位[9]。本研究旨在基于AFQ技術分析腦卒中后與失語相關腦白質微觀結構的變化，并觀察益髓醒神法針刺聯(lián)合語言康復對腦白質微觀結構的影響，探討卒中后失語患者語言功能損傷的機制及針刺促進卒中后失語恢復的療效機制，為臨床診斷及治療卒中后失語提供可靠理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1患者納入標準 ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]腦梗死診斷標準，病程<6個月；②年齡35～80歲，右利手，母語為漢語，小學及以上文化程度；③有明確失語癥候群，經過西方失語癥成套測驗(WAB)量表篩查為失語癥患者，波士頓診斷性失語癥檢查(BDAE)分級在1～4級；④神志清晰，無其他非血管性認知功能障礙，病情相對平穩(wěn)；⑤體內無金屬，無核磁檢查禁忌證，可配合30 min核磁檢查及相關量表測評；⑥患者或直系親屬簽署知情同意書。

1.1.2健康受試者納入標準 ①無腦血管病、腦外傷、嚴重軀體疾病等病史；②無認知功能障礙的表現(xiàn)；③無抑郁、焦慮、雙向情感障礙等精神障礙；④無視聽障礙；⑤可耐受核磁檢查。

1.2患者排除標準 ①嚴重構音障礙、聽覺障礙、認知障礙等原因導致不能配合量表評定者；②存在精神意識障礙或普通智力減退造成的語言障礙者；③因先天或幼年疾病導致語言功能缺陷者；④存在嚴重心、肝、腎功能損傷而不適于參加本研究的受試者；⑤正在使用tDCS治療，在納入本研究后亦不能停止該療法者。

1.3一般資料 本研究納入2014年1月—2015年12月在北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院住院或門診就診的卒中后失語患者15例作為卒中失語組，其中男12例，女3例；年齡36～69(53.4±9.9)歲；病程(68.6±39.1)d；經愛丁堡利手量表測試均為右利手。匹配年齡、性別、利手、受教育程度相近的健康受試者15例作為健康組，其中男12例，女3例；年齡38～67(52.8±8.8)歲。本研究經北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(ECPJ-BDY-2014-04)，所有受試者均被告知研究內容，并自愿簽署知情同意書。

1.4患者治療方法 卒中失語組患者給予針刺治療及語言康復訓練，每周3次，治療周期為30 d。

1.4.1針刺治療方法 基于“形神合一”與“腦-髓-腎”相關理論，以補腎益髓、醒神開竅為原則，將對癥取穴、局部取穴、循經取穴相結合，并聯(lián)合應用頭針、體針、舌針[11]。①頭針：百會、四神聰、腦損傷部位的頭部投影區(qū)。百會：向后平刺0.3～0.5寸；四神聰：四穴針尖向百會平刺0.3～0.5寸；頭部投影區(qū)：頭部投影區(qū)采用揚刺法，穴取腦損傷側耳尖直上2寸及其四周各旁開1寸，中央的穴位采用直刺，旁四針采用斜刺，平補平瀉手法，行針以得氣為度。②舌針：金津、玉液和廉泉。金津、玉液：采用點刺放血法，兩穴各5次；廉泉：向舌根方向刺入皮下，再直刺3 cm，施以小幅度震顫手法1 min左右，然后將毫針提至皮下，分別向左右斜刺入舌根方向，繼續(xù)施以震顫法，直至舌體、舌根部有酸麻感即可拔針，拔針后用干棉球按壓1 min止血。③體針：通里、懸鐘語言相關組穴。此組穴均直刺0.5寸，并采用平補平瀉法。

1.4.2語言康復訓練方法 以國際公認的系統(tǒng)化、規(guī)范化、個體化的語言康復方案進行。語言康復訓練總則：早期訓練、循序漸進、定期檢查、強化弱點。依據(jù)語言功能評定結果制定個體化康復訓練治療計劃，包括發(fā)音訓練、命名訓練、應答訓練、手勢訓練、閱讀訓練、口語交流訓練、語文康復訓練、書寫訓練、言語肌肉運動功能的訓練等。語言評價和康復采用語言學量表、人工訓練和電腦軟件評治三者結合，采用 ZM2·3 語言障礙診治儀輔助臨床診治。

1.5觀察指標及方法

1.5.1結構磁共振成像(SMRI)及彌散張量成像(DTI)掃描 健康組于入組當天、卒中失語組患者于入組當天及治療30 d后各掃描1次。使用 Siemens Sonata 3.0T超導型磁共振全身成像儀，標準校正頭顱線圈。3D-T1序列：重復時間(TR)1 900 ms,回波時間(TE)2.52 ms,體素1 mm×1 mm×1 mm，掃描層數(shù)176層；DTI參數(shù)： 30個非共線擴散方向，b值=0,1 000 s/mm2，TR 11 000 ms,TE 94 ms，體素2 mm×2 mm×2 mm，掃描層數(shù)65層， Phase encode direction：A>>P。以泡沫枕固定受試者以減少頭動，使用耳塞降低噪聲。使用dcm2niix將T1和DTI原始數(shù)據(jù)DICOM格式轉化為NIFTI格式，應用ART軟件包的acpc-detect命令將T1像轉化到AC-PC(前聯(lián)合和后聯(lián)合)空間，應用斯坦福大學的VistaSoft軟件包對DTI文件進行預處理，包括頭動及渦流矯正，與T1像對齊，基于彌散張量配準和皮層分割的 AFQ技術，以約束球面反卷積法(constrained spherical deconvolution，CSD)生成全腦白質20個主要纖維束，將每一纖維束簡化為一根核心纖維，將其等分100段(每段劃分為一個位點)，計算每個位點FA值，比較2組腦白質微觀結構的差異。

1.5.2語言功能評價及與腦白質微觀結構FA值的相關性 卒中失語組患者在入組當天、治療30 d后使用BDAE和WAB量表評價患者的語言功能。BDAE分為0，1，2，3，4，5共6級，等級越高語言能力愈佳；WAB量表則分為語言信息量(information)、語言流利性(fluency)、語言聽覺理解(auditory comprehension)、復述(repetition)、命名(naming)幾個分測驗，評分波動為0～100分。 比較治療前后BDAE分級與WAB量表各項評分，分析BDAE分級、WAB量表評分與腦白質微觀結構FA值的相關性。

1.6統(tǒng)計學方法 使用R 3.5.2軟件包，分別對卒中失語組患者治療前與健康組、卒中失語組患者治療前后的FA值進行獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗；采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，對卒中失語組患者治療前后BDAE分級與WAB量表評分進行配對樣本t檢驗；對卒中失語組患者治療后BDAE分級、WAB量表評分與FA值進行ANCOVA Post檢驗，并進一步對二者做Pearson相關性分析。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1研究完成情況 納入15例缺血性腦卒中失語癥患者全部完成治療觀察，無脫落。

2.2卒中失語組患者治療前與健康組FA值情況與健康組比較，卒中失語組患者治療前的左側上縱束、弓狀束、錐體束全部節(jié)段及丘腦前輻射大部分節(jié)段FA值均明顯下降(P均<0.05)，見表1；病灶和各纖維束FA值及位點示意圖見圖1及圖2。

表1 卒中失語組患者治療前與健康組FA值差異位點

圖中病灶重疊區(qū)域不同顏色代表該體素有不同數(shù)量患者存在卒中損傷；每個軸面下角數(shù)字分別代表了其在MNI 空間內對應的z平面坐標；患者的病灶主要分布在左側大腦半球的額顳皮質及皮質下

陰影區(qū)域為具有差異的位點分布范圍；點線/實線曲線為健康組/卒中失語組治療組FA均值；虛線曲線為健康組/卒中失語組治療組FA均值±標準差；圓管代表相應的纖維束核心

2.3卒中失語組患者治療前后BDAE分級與WAB量表評分比較 卒中失語組患者治療后的BDAE分級與WAB量表各項評分均明顯高于治療前(P均<0.05)。見表2。

表2 卒中失語組患者治療前后BDAE分級與WAB量表評分比較

2.4卒中失語組患者治療前后FA值比較及治療后BDAE分級、WAB量表評分與FA值關系 治療前后FA值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對患者治療后BDAE分級、WAB量表評分與FA值進行ANCOVA-POST檢驗，P值經fdr 校正后篩選出P值最小的位點，見表3。進一步對治療后WAB量表評分與P值最小位點的FA值做Pearson相關性分析，結果顯示左側上縱束相關位點FA值與BDAE分級、WAB語言信息量評分、WAB命名評分呈正相關(r=0.864,r=0.819,r=0.698)；右側扣帶海馬束相關位點FA值與WAB語言流利性評分呈正相關(r=0.745)；右側鉤狀束相關位點FA值與WAB復述評分呈正相關(r=0.763)，見圖3。

陰影區(qū)域為標準差；白色圓管代表相應的纖維束核心；圓管上環(huán)狀區(qū)域為具有差異的位點

表3 卒中失語組患者治療后BDAE分級、WAB量表評分與FA值ANCOVA-POST檢驗結果

3 討 論

中風亦稱卒中，具有高發(fā)病率、高病殘率、高病死率、高復發(fā)率和多并發(fā)癥的特點，雖然近年來我國病死率有所下降, 患病率卻呈明顯上升趨勢[12]。腦卒中不僅可導致患者肢體運動及感覺功能障礙，亦可引發(fā)認知障礙、失語癥等其他功能障礙，大約1/3腦卒中患者伴隨失語[13]。語言是人類的高級神經功能，不僅與大腦皮質局部腦區(qū)相關，白質纖維作為中樞神經信號傳遞的重要通路，在腦卒中后失語癥的發(fā)生中同樣發(fā)揮著重要作用。DTI可無創(chuàng)地在活體研究白質纖維束結構形態(tài)，F(xiàn)A值是其最常用的描述擴散各向異性的參數(shù)，與髓鞘的完整性、纖維的致密性、纖維平行呈正相關[14]，因而本研究利用FA值對卒中后失語進行了相關統(tǒng)計分析。結果顯示卒中后失語患者治療前左側上縱束、弓狀束全部節(jié)段FA值較健康對照者明顯下降，提示其致密性與完整性受損可導致語言功能障礙。從經典Wernicke-Lichtheim模型到當前極具影響力的雙流語言通路模型，弓狀束一直是研究最多的與語言功能密切相關的白質纖維束。張紅霞等[15]采用DTI技術追蹤卒中后失語患者纖維受損情況，發(fā)現(xiàn)弓狀束前部受損與后部受損可分別引起運動性失語和感覺性失語。李闖等[16]、柳金英[17]、劉榴[18]研究結果顯示卒中后失語患者弓狀束FA值明顯低于健康者。20世紀90年代以前，上縱束和弓狀束一直被認為是共同通路，并將它們統(tǒng)稱為上縱束/弓狀束,但隨著放射影像技術的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)二者走行軌跡和連接的皮質區(qū)域是不同的，上縱束除了在額葉和頂葉之間進行交流外，還與顳葉部分聯(lián)系[19]。van Hees等[20]和Geva等[21]基于ROI區(qū)域對失語癥患者白質纖維束研究，發(fā)現(xiàn)左側上縱束與弓狀束FA值較正常者顯著降低，這些發(fā)現(xiàn)與本研究結果一致。本研究結果還顯示卒中后失語患者錐體束、左丘腦前輻射FA值降低。肢體運動障礙是卒中后最常見的臨床癥狀，而錐體束是主司肢體運動的重要下行傳導束，故可以解釋卒中后失語患者錐體束FA值的降低；丘腦前輻射是經內囊前膝投射出的纖維，與語言信息處理有關[22]，故丘腦前輻射FA值降低。

卒中后失語患者治療后BDAE分級與WAB量表各項評分均明顯提高，說明益髓醒神法針刺聯(lián)合語言康復可改善患者的語言功能；然而患者治療前后的FA值比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能是由于治療時間尚短，腦白質微觀結構改變尚不明顯所致。本研究進一步對卒中后失語患者WAB量表評分與FA值進行同步變化分析，結果顯示左上縱束與語言信息量、命名呈正相關，右側扣帶海馬束與語言流利度呈正相關，右側鉤狀束與復述呈正相關。上縱束作為一種廣泛的白質束，幾乎將大腦外側半球額、顳、頂、枕的大部分皮質區(qū)域連接在一起，涉及語言功能、空間意識、定向功能等多種高級認知功能[23]。當上縱束受損時可能影響連接皮質的語言功能，從而產生失語癥狀，導致患者的語言信息量、命名功能損傷?？蹘ШｑR束在扣帶回后部與海馬相連，扣帶回、海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，涉及包括注意力、記憶和動機在內的多種認知功能[24]，扣帶海馬束損傷會使記憶、注意力等認知功能下降，繼而導致無法整合語言信息和重復記憶反饋而影響語言的流暢性。鉤狀束為腦白質聯(lián)合纖維束之一，通過雙向單突觸連接眶額皮質與前顳葉，主要與詞匯理解、語義和情景記憶的提取有關[25]，鉤狀束受損后可引起語言、視覺記憶測量的執(zhí)行能力下降，繼而影響復述能力。本研究發(fā)現(xiàn)右側扣帶海馬束與語言流利度具有相關性，右鉤狀束與復述具有相關性，可能是右側大腦半球語言鏡像區(qū)的功能代償所致。

卒中后失語一癥，古籍中多描述為“喑痱”“風喑”“言語謇澀”等。中醫(yī)學認為該病病位主要在腦，與五臟相關，其中與心、腎二臟較為密切，核心病機為風、痰、火、瘀等病理因素相互影響，互為因果，致腦髓敗壞、邪壅清竅、神機失用[26]。針刺是中醫(yī)治療卒中后失語癥的有效方法之一，通過刺激局部神經肌肉達到預防肌肉萎縮和促進功能恢復的目的[2-4]。本研究針刺方案分為頭針、舌針、體針三部分，頭針中百會穴位于巔頂，屬督脈經穴，上通于腦，為諸陽之會，四神聰為百會四周穴位, 配合損傷部位頭部投影區(qū)揚刺以益髓通竅；舌針取金津、玉液、廉泉穴以活血通絡、消痰通舌；體針中通里為心經絡穴，而心開竅于舌，言為心聲，心主神明，懸鐘為八會穴之髓會，屬足少陽膽經，而膽主決斷,兩穴配伍有益髓通竅之功[11]。上述諸穴合用共奏填精補髓、活血化瘀、醒腦開竅、開竅利舌之效。腦為髓之海，是大腦行使功能的有形物質基礎，而現(xiàn)代醫(yī)學的髓則包括腦和脊髓，脊髓又包含灰質和白質，F(xiàn)A值的大小可反映白質髓鞘的完整性與致密性。腦亦為元神之府，語言是大腦“神”的主要體現(xiàn)，WAB語言量表評分可作為大腦語言功能恢復的客觀評價指標。腦、髓乃有形之物質，語言乃無形之神，形者神之體, 神者形之用,二者聯(lián)系密切，互因互用。應用益髓醒神法針刺治療卒中后失語患者，可能通過益有形之髓而引起語言、記憶相關傳導束微觀結構改善，增強語言信息傳導，進而改善無形之神，從而恢復和改善已損傷的語言功能。

綜上所述，益髓醒神法針刺聯(lián)合語言康復可有效緩解卒中后失語患者臨床癥狀，促進語言功能恢復，而這與針刺可能改善語言、記憶相關傳導束微觀結構密切相關。本研究尚存在以下不足：首先，該研究樣本量較小、量表評估采用西方語言模型、治療時間較短，未來可通過適當擴大樣本量、采用本土化漢語評估量表、延長療程及開展多時點觀測，進一步動態(tài)觀察腦白質微觀結構改變；其次，本研究結果是針刺結合語言康復訓練綜合治療引起的改變，今后研究可單獨探討針刺對卒中后失語患者腦微觀結構的影響，為臨證中推廣傳統(tǒng)中醫(yī)針刺療法奠定理論基礎。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。