李小菊，李 昱，周凡琳，張 徽

1964年EBV首次由Epstein等[1]將非洲兒童Burkitt淋巴瘤細(xì)胞通過體外懸浮培養(yǎng)而建株，并在建株細(xì)胞涂片中用電鏡觀察到皰疹病毒顆粒而得名。EBV的感染傳播通常是經(jīng)口接觸，如母親咀嚼嬰兒食物、共用餐具或者接吻；還可以通過性傳播、輸血、器官或骨髓移植。眾多研究表明，約一半的5歲以下兒童和超過90%的成人有血清學(xué)EBV感染，多數(shù)患者在童年或青春期獲得適應(yīng)免疫力，無癥狀表現(xiàn)[2-3]。EBV可導(dǎo)致多種惡性腫瘤的發(fā)生，與多種淋巴瘤密切相關(guān)，尤其是B細(xì)胞譜系淋巴瘤。小B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤是由中、小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤，包括濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocyte lymphoma, SLL)、套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)、邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)等。患者以中老年發(fā)病多見，臨床進(jìn)展緩慢，多呈惰性，但可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，治療后可緩解，但難以治愈。其臨床表現(xiàn)、免疫表型以及遺傳學(xué)上有差異[4]。目前，EBV相關(guān)的大B細(xì)胞淋巴瘤報(bào)道較多。本文總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，將EBV陽性小B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤臨床病理特征的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EBV陽性FL

數(shù)據(jù)庫顯示免疫抑制(醫(yī)源性和自身免疫抑制)或先天性免疫缺陷、移植以及年齡相關(guān)衰老，可能是EBV相關(guān)FL發(fā)生的原因[5,6-8]。FL是一種較常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，來源于淋巴結(jié)的生發(fā)中心，常見于中老年人。形態(tài)學(xué)特點(diǎn)主要是濾泡中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞增生，多為濾泡樣生長方式，也可有彌漫區(qū)域。根據(jù)中心母細(xì)胞數(shù)量將其分為3級(1級0～5個/HPF，2級6～15個/HPF，3級>15個/HPF)。其主要表達(dá)成熟B細(xì)胞免疫表型，如CD19、CD20、CD79a、CD10等。有研究發(fā)現(xiàn)CD5陽性的FL預(yù)后稍差[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道EBV陽性病例定義為每0.5 cm2中有10個以上EBER陽性腫瘤細(xì)胞核[10]。2001年Orlandi等[5]首次報(bào)道與EBV相關(guān)的FL，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1例FL經(jīng)多種傳統(tǒng)化療(BACOP、C-MOPP、CVP)后導(dǎo)致免疫抑制，可能出現(xiàn)未控制的EBV潛伏感染再激活，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂星忠u性的EBV陽性非霍奇金淋巴瘤(彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤)；該例出現(xiàn)脾臟多發(fā)壞死。2011年Koreishi等[6]報(bào)道1例同時(shí)發(fā)生FL、卡波西肉瘤、Castleman病(HIV陰性合并EBV和HHV-8感染)的患者，出現(xiàn)廣泛鎖骨上、胸廓、腹部和盆腔淋巴結(jié)腫大及輕度肝脾腫大，并有多種并發(fā)癥，預(yù)后差。根據(jù)Mackrides等[7]的報(bào)道，EBV陽性FL發(fā)病率為2.6%(10/382)，平均年齡56歲(31～83歲)，與EBV陰性患者的平均年齡差異有顯著性；其中EBV感染為潛伏期Ⅱ或Ⅲ型。EBV陽性與EBV陰性的FL患者在臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)及免疫表型上類似，難以鑒別。研究發(fā)現(xiàn)EBV陽性區(qū)與CD30陽性區(qū)類似，均呈過表達(dá)。Mackrides等[7]回顧性分析7例患者不同時(shí)間活檢結(jié)果，均顯示疾病的分級進(jìn)展；5例FL(2例為低級別FL)進(jìn)展為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2例低級別FL進(jìn)展為高級別FL。雖然EBV陽性FL發(fā)病率低，但其預(yù)示著疾病具有侵襲性和向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或者更高級別轉(zhuǎn)化的可能，提示EBER可以作為常規(guī)檢測；但其并未分析EBV潛伏感染與FL發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。因此，需積累更多病例進(jìn)一步分析EBV陽性FL的發(fā)病率，以及更多的前瞻性研究EBV在較低級別FL的意義及臨床預(yù)后。

2 EBV陽性CLL/SLL

有研究發(fā)現(xiàn)EBV陽性CLL/SLL的發(fā)生可能是氟達(dá)拉濱和其他藥物的聯(lián)合使用導(dǎo)致長期T淋巴細(xì)胞減少，然后激活潛在的EBV感染所致[11]。CLL/SLL是一種成熟B細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，多數(shù)為惰性腫瘤，好發(fā)于老人，主要由中、小細(xì)胞構(gòu)成。臨床表現(xiàn)為白血病時(shí)稱為CLL，而以髓外受累如淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)時(shí)稱為SLL。因此，CLL和SLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。CLL/SLL可伴有漿細(xì)胞分化，也可出現(xiàn)高度惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞(包括免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞、中心母細(xì)胞樣細(xì)胞和RS樣細(xì)胞)。CLL/SLL典型的免疫表型為CD20、CD22、CD23及CD79a弱表達(dá)，經(jīng)典型CLL還可異常表達(dá)T細(xì)胞標(biāo)記CD5和CD43，但CD10、Cyclin D1均陰性[12]。約77.8%的CLL/SLL患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)的異常[13]。CLL/SLL雖然是惰性淋巴瘤，但也可以向霍奇金淋巴瘤(以經(jīng)典型及混合型常見)或漿母細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展。有研究報(bào)道EBV感染在轉(zhuǎn)化中起介導(dǎo)作用[14-18]。1992年Momose等[14]報(bào)道13例具有RS樣細(xì)胞的CLL/SLL在EBV介導(dǎo)下可能轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤，結(jié)果顯示13例中有3例在首次診斷中發(fā)現(xiàn)RS樣細(xì)胞；有4例在未出現(xiàn)RS樣細(xì)胞前為低級別淋巴組織增生性病變。13例中有12例RS樣細(xì)胞經(jīng)原位雜交發(fā)現(xiàn)含有EBV RNA，但周圍腫瘤樣淋巴細(xì)胞的EBV RNA均陰性；有2例RS樣細(xì)胞均表達(dá)CD20和CD15，其余只表達(dá)兩者之一。在CD15陽性病例中，有3例顯示繼發(fā)性播散性霍奇金淋巴瘤。在12例EBV陽性患者中，RS樣細(xì)胞均表達(dá)EBV潛伏蛋白-1，提示EBV感染可能是CLL/SLL中RS樣細(xì)胞發(fā)生的關(guān)鍵致病因素。1997年P(guān)etrella等[15]報(bào)道2例無免疫抑制的CLL/SLL轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤，經(jīng)免疫組化及原位雜交檢測RS樣細(xì)胞中EBV陽性，因此更進(jìn)一步證明EBV與CLL/SLL轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤有關(guān)。2006年Tsimberidou等[16]報(bào)道32例CLL/SLL進(jìn)行骨髓EBV RNA檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有12例含有EBV RNA(有9例僅有散在粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞觀察到EBV RNA)。該研究發(fā)現(xiàn)Rai 2-4期的患者EBV RNA檢測率高于Rai 0-1期，說明可識別的EBV RNA在Rai晚期患者中更為常見。EBV陽性患者的乳酸脫氫酶(LDH)水平較高以及有生存期縮短的趨勢。因此，需積累更多病例去評估EBV在CLL/SLL中的預(yù)后價(jià)值及作用。

3 EBV陽性MZL

文獻(xiàn)報(bào)道EBV陽性MZL的發(fā)病因素與移植可能有關(guān)聯(lián)[19-25]。MZL包括結(jié)內(nèi)MZL、結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤以及脾MZL；主要由邊緣區(qū)細(xì)胞、單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞以及轉(zhuǎn)化大細(xì)胞組成。三者在臨床特征及病理組織學(xué)方面均有差異，免疫組化表達(dá)成熟B細(xì)胞免疫表型，無特征性免疫表型及遺傳學(xué)異常。近年有文獻(xiàn)報(bào)道在移植后出現(xiàn)單形性EBV陽性MZL，尤其是結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，較少在其他形式的免疫缺陷中發(fā)生。2018年Gong等[19]發(fā)現(xiàn)10例EBV陽性MZL，9例發(fā)生在結(jié)外，1例發(fā)生在結(jié)內(nèi)。2例出現(xiàn)在實(shí)體器官移植后，其他包括免疫抑制前的化療以及先天性免疫缺陷。形態(tài)學(xué)特征：1例結(jié)內(nèi)患者表現(xiàn)為單核樣細(xì)胞結(jié)節(jié)，細(xì)胞核圓形到橢圓形，染色質(zhì)緊密，胞質(zhì)染色淺，結(jié)節(jié)周圍有殘留的皮質(zhì)旁T細(xì)胞，缺乏正常濾泡結(jié)構(gòu)。9例結(jié)外患者均表現(xiàn)為更明顯的漿細(xì)胞樣分化，一般與鄰近區(qū)域的小淋巴細(xì)胞(6例)或單核樣細(xì)胞(3例)組成的細(xì)胞片或聚集有關(guān)。9例結(jié)外患者中有7例具有兩相模式：漿細(xì)胞樣細(xì)胞與鄰近的小淋巴細(xì)胞或單核樣細(xì)胞分離；其余2例結(jié)外患者則表現(xiàn)為漿細(xì)胞樣成分和小淋巴細(xì)胞成分混合，呈多形性細(xì)胞成分。10例EBV陽性MZL均具有其他B細(xì)胞成分，多為單核樣細(xì)胞或小淋巴細(xì)胞；未顯示壞死或明顯凋亡活性。文獻(xiàn)報(bào)道移植后相關(guān)的EBV陽性MZL通常對免疫抑制減弱有反應(yīng)[20-21，26]，對EBV陽性MZL的診斷至關(guān)重要，未來仍需積累數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析EBV陽性MZL的臨床病理學(xué)特征。

4 EBV陽性MCL

目前與EBV相關(guān)的MCL文獻(xiàn)報(bào)道較少，多為個案報(bào)道。國內(nèi)文獻(xiàn)分別于2007、2012年報(bào)道成功建立了SP49/EBV、SP53/EBVMCL株[27-28]，可成為研究體內(nèi)EBV潛伏感染的良好模型。2007年Higuchi等[29]報(bào)道1例傳染性單核細(xì)胞增多癥(infection mononucleosis, IM)患者發(fā)展為EBV陽性MCL(母細(xì)胞型)，預(yù)后差，中位生存期1～2年，患者有蚊蟲叮咬史。除此例外，還有3例文獻(xiàn)報(bào)道診斷MCL也有蚊蟲叮咬史[30-32]，在淋巴瘤細(xì)胞中均檢測到EBV。EBV是IM的典型病原，有時(shí)與慢性活動性EBV感染有關(guān)[33]。2003年Terasawa等[34]報(bào)道1例MCL，時(shí)隔8年出現(xiàn)EBV感染(此前并未感染EBV)，轉(zhuǎn)化為侵襲性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤?，F(xiàn)有文獻(xiàn)多為個案報(bào)道，還需積累更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析EBV陽性MCL的特征。

5 結(jié)語及展望

各類型的EBV陽性小B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤在發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)特征、免疫表型以及遺傳學(xué)上均有差異，但其發(fā)病因素可能與醫(yī)源性免疫抑制以及移植關(guān)系密切。EBV陽性小B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率低，缺乏大樣本報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)小B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤疾病的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)化與EBV感染有關(guān)。由于各類型的EBV陽性小B細(xì)胞淋巴瘤報(bào)道少見，尤其是EBV陽性MCL缺乏大數(shù)據(jù)篩查，因此單個報(bào)道的獨(dú)立病例可能存在偏差，不具有較強(qiáng)的代表性。所以在未來的研究中可以累積病例進(jìn)一步分析EBV陽性MCL的臨床病理學(xué)特征。