王欣 張碧麗 陳曉穎 郭珍

（天津市兒童醫(yī)院特需病房，天津 300134）

胱氨酸貯積癥（cystinosis）是一種常染色體隱性遺傳病，臨床較為罕見，可累及全身各個(gè)系統(tǒng)。其發(fā)病原因與CTNS基因突變相關(guān)，由于該基因突變可導(dǎo)致溶酶體膜上缺乏L-胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cystinosin），溶酶體內(nèi)的胱氨酸無法正常轉(zhuǎn)運(yùn)，大量蓄積后引起眼、腎臟、神經(jīng)、內(nèi)分泌腺等多器官功能障礙［1］。目前胱氨酸貯積癥的主要治療方法包含對(duì)范科尼綜合征及腎外并發(fā)癥的對(duì)癥治療及應(yīng)用半胱胺藥物特異性清除胱氨酸［2］。通過早期診斷及盡早開始針對(duì)性的治療可以保障患兒有更好的生長發(fā)育過程，并且能夠延緩終末期腎衰竭及防止其他腎外并發(fā)癥的發(fā)生［3-4］。該病國外報(bào)道 發(fā) 病 率 為 1/192 000～1/115 000［3］， 最 常 見 的CTNS基因突變?yōu)?57 kb 堿基缺失［5］。我國僅見個(gè)例報(bào)道［6-9］，CTNS基因突變包含1例IVS8-1（delGT）純合缺失［6］，1例c.696C＞G［7］，2例c.969C＞G［8］及1 例c.681G＞A［9］個(gè)案報(bào)道。該文對(duì)天津市兒童醫(yī)院收治的 1 例CTNS基因突變 c.922G＞A（p.Gly308 Arg）致胱氨酸貯積癥患兒的臨床資料進(jìn)行回顧分析，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料，提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例介紹

病史：患兒，男，1 歲6 月齡，因發(fā)現(xiàn)尿糖陽性1年余，多飲、多尿半年入院。患兒4月齡時(shí)因發(fā)熱行尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)尿糖陽性，此后監(jiān)測(cè)尿糖波動(dòng)在-～4+，血糖正常，平時(shí)尿色黃、清，無浮腫?；純?歲時(shí)出現(xiàn)多飲、多尿，日飲水量1 000～1 500 mL，夜間飲水500～1 000 mL，夜間排尿8～9次，尿量約50 mL/次。入院前2個(gè)月開始出現(xiàn)食欲欠佳，體重不增。入院前5 d為明確尿糖原因于外院檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)血鉀2.6 mmol/L，血鈉124 mmol/L，院外予口服枸櫞酸鉀治療，為進(jìn)一步診治來我院就診。患兒自發(fā)病以來，精神反應(yīng)可，食欲欠佳，大便正常。

既往史、出生史及家族史：患兒系第2 胎第2產(chǎn)，孕39+1周順產(chǎn)，父母及8 歲哥哥身體健康，否認(rèn)家族遺傳病史。

入院體檢：身高74 cm（-2 SD），體重8.2 kg（-2 SD）。智力正常，營養(yǎng)欠佳，體型消瘦，皮下脂肪菲薄，皮膚彈性尚可，無浮腫。雙肺呼吸音粗，心音有力，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹平軟，肝脾未觸及。四肢活動(dòng)自如，肌力及肌張力正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)示比重1.000（參考值：1.003～1.030），尿蛋白±（參考值：陰性），葡萄糖+（參考值：陰性）。血常規(guī)示血紅蛋白91 g/L（參考值：110～160 g/L），紅細(xì)胞壓積26%（參考值：36%～50%），紅細(xì)胞平均體積75.6 fL（參考值：86～100 fL），白細(xì)胞13.89×109/L（參考值：4×109/L～10×109/L），單核細(xì)胞比率9%（參考值：3%～8%），血小板342×109/L（參考值：100×109/L～300×109/L）。毛森試驗(yàn)示總?cè)肓?0 000 mL/m2（參考值＜3 000 mL/m2），總尿量9 250 mL/m2（參考值＜3 000 mL/m2），最高尿比重1.006，最低尿比重1.002，最高尿比重-最低尿比重=0.004（參考值＞0.009）。電解質(zhì)示鈉126 mmol/L（參考值：137～147 mmol/L）， 鉀 3.93 mmol/L （ 參 考 值 ： 3.5～5.3 mmol/L）， 氯 93.6 mmol/L （ 參 考 值 ： 99～110 mmol/L）， 鎂 0.68 mmol/L （ 參 考 值 ： 0.7～0.95 mmol/L）。腎功能示尿素11.36 mmol/L（參考值：1.78～6.42 mmol/L），肌酐57 μmol/L（參考值：15～31 μmol/L），堿性磷酸酶 879 U/L （參考值：142～335 U/L）。血腎素＞1 000 μIU/mL （參考值：3.11～41.2 μIU/mL），醛固酮＞2 000 pg/mL （參考值：30～160 pg/mL），血管緊張素Ⅱ247 pg/mL（參考值：25～60 pg/mL）。血?dú)夥治鰌H 7.291（參考值：7.32～7.42），pCO220.3 mm Hg（參考值：41～45 mm Hg）， BE -14.6 mmol/L （ 參 考 值 ： -3～3 mmol/L）。24 h尿糖總量13.62 mmol/24 h（參考值＜0.15 mg/24 h），尿鈣定量 1.41 mg/（kg·d）［參考值＜4 mg/（kg·d）］。隨機(jī)尿蛋白/肌酐=3.142 （參考值＜0.1）。鈉排泄分?jǐn)?shù) （fractional excretion of Na，F(xiàn)ENa） 0.17 （參考值：0.5～1），鉀排泄分?jǐn)?shù)（fractional excretion of kalium，F(xiàn)EK）31.89（參考值＜15），腎小管磷重吸收率（tubular reabsorption of phosphate，TRP）63.51（參考值：80～94），肌酐 清 除 率 53.9 mL/（min·1.73 m2） ［參 考 值 ： 65～80 mL/（min·1.73 m2）］。胰島素、C 肽、糖化血紅蛋白、25 羥維生素D3及肝功能大致正常。頭顱、胸部及右手X 線示顱骨骨質(zhì)未見異常，心肺膈無異常，右手腕骨化核出現(xiàn)遲緩，肋骨、雙側(cè)肱骨近端干骺端及右尺橈骨遠(yuǎn)端干骺端見佝僂病骨改變。腹部及睪丸B 超未見異常。心電圖示竇性心動(dòng)過速，非特異性T波改變（T波雙峰），邊緣心電圖。眼科檢查示患兒角膜基質(zhì)前1/3見大量結(jié)晶，裂隙燈下可見均勻金屬絲樣遍布全角膜的細(xì)小反光點(diǎn)，虹膜紋理清晰，晶狀體透明，雙眼視網(wǎng)膜散瞳后未見結(jié)晶樣物質(zhì)沉著。氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法遺傳代謝病尿篩查示糖尿和氨基酸尿。液相串聯(lián)質(zhì)譜法遺傳代謝病血篩查示瓜氨酸/精氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、丁酰肉堿/丙酰肉堿增高；谷氨酰胺/瓜氨酸、游離肉堿降低。

征得家長知情同意，分別采集患兒、患兒父母、患兒兄長靜脈血2 mL 進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，結(jié)果顯示，CTNS基因存在c.922G＞A（p.Gly308Arg）純合變異，父母及兄長均雜合攜帶（圖1）。有文獻(xiàn)報(bào)道在腎性胱氨酸病患者中檢測(cè)到該變異［10］，相同位置相同氨基酸改變且為復(fù)合雜合狀態(tài)，反式位點(diǎn)的變異是65 kb“歐洲”型缺失，為已知的致病性變異，符合PM3 證據(jù)；有功能學(xué)研究提示該變異影響胱氨酸在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)［11］，符合PS3證據(jù)；該變異在人群中的頻率極低，ESP 數(shù)據(jù)（http://evs.gs.washington.edu/EVS）、千人數(shù)據(jù)庫（http://browser.1000genomes.org）、 ExAC 數(shù) 據(jù) 庫（http://exac.broadinstitute.org） 及 gnomAD 數(shù) 據(jù) 庫（http://gnomad.broadinstitute.org）均未見收錄，符合PM2 證據(jù)；生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)這個(gè)變異具有致病性，符合PP3證據(jù)。因此，依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（America College of Medical Genetics and Genomics， ACMG） 的 變異 解 讀 指南［12］，該變異判定為可疑致病性變異。

圖1 患兒及其父母、兄長的CTNS基因Sanger測(cè)序圖

2 臨床經(jīng)過

患兒入院后予對(duì)癥支持治療，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、血?dú)夥治?，口服枸櫞酸鈉鉀（每日4.8 mL/kg，分4 次口服）補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈉，肌內(nèi)注射25%硫酸鎂注射液（每次0.1 g/kg，隔日1次，共2次）補(bǔ)鎂，口服骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，每次0.25 μg，隔日1 次）治療佝僂病，同時(shí)補(bǔ)充左旋肉堿（東北制藥總廠，0.5 g/d）。

出院后患兒定期門診隨診，口服半胱胺酒石酸膠囊（法國，開始每日0.36 g/m2，逐漸增至目前每日1.2 g/m2，分4 次口服）特異性清除胱氨酸。目前患兒2歲3月齡，身高78.5 cm（-3 SD），體重8.9 kg（-3 SD），身高體重?zé)o明顯改善，考慮與胱氨酸貯積癥患兒自身生長發(fā)育落后及口服半胱胺治療初期患兒惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)明顯，影響進(jìn)食相關(guān)。目前監(jiān)測(cè)生長曲線，必要時(shí)可應(yīng)用生長激素治療。尿量較前略有減少，多次尿常規(guī)示 pH 6.5～8，比重 1.003～1.010，尿蛋白-～+，尿糖-～+；多次血?dú)夥治鍪緋H 7.384～7.437，BE-3.8～0.1 mmol/L； 多 次 血 電 解 質(zhì) ： 鈉 127～135 mmol/L， 鉀 3.53～4.75 mmol/L， 氯 88.1～99.7 mmol/L，鎂0.61～0.8 mmol/L；肝腎功能大致正常。

3 鑒別診斷

患兒4月齡發(fā)病，尿糖為首發(fā)癥狀，同時(shí)伴有多飲、多尿、生長遲緩、貧血、低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥、代謝性酸中毒、氨基酸尿、FEK增高、TRP 降低，多部位X 線示腎性佝僂病改變。根據(jù)以上臨床特點(diǎn)分析，考慮如下相關(guān)疾?。海?）糖尿?。夯純洪L期尿糖陽性，伴有多飲、多尿癥狀，首先臨床需鑒別糖尿病。本例患兒發(fā)病后多次檢測(cè)血糖正常，胰島素、C肽、糖化血紅蛋白均正常，不支持糖尿病診斷。（2）腎小管酸中毒：患兒嬰兒期發(fā)病，存在生長遲緩、多尿、厭食等癥狀，血?dú)夥治鍪境掷m(xù)性代謝性酸中毒，血鉀減低，X線示腎性佝僂病改變，臨床考慮存在腎小管酸中毒。但患兒同時(shí)伴有糖尿、氨基酸尿、低鈉血癥、低鎂血癥等表現(xiàn)，不能單純用腎小管酸中毒解釋。（3）糖原累積病I型：糖原累積病I型是一種常染色體隱性遺傳病。其中，糖原累積病Ia 型是由于G6PC基因突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現(xiàn)為嬰幼兒期起病的肝大、生長發(fā)育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥和高乳酸血癥等。糖原累積病Ib型是由于SLC37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏所致?；颊叱擞蠭a型表現(xiàn)之外，還可有中性粒細(xì)胞功能障礙及數(shù)量減少的表現(xiàn)［13］。本例患兒存在生長發(fā)育遲緩、代謝性酸中毒需注意鑒別此癥，但患兒生后無低血糖發(fā)作，無肝大表現(xiàn)，多次檢測(cè)血糖均在正常范圍，中性粒細(xì)胞無減少，不支持該診斷。（4）半乳糖血癥：半乳糖血癥是由于半乳糖代謝途徑中酶的遺傳性缺陷導(dǎo)致的一種代謝性疾病，高濃度的1-磷酸半乳糖和半乳糖醇在患兒晶狀體及肝、腎、腦組織中存積導(dǎo)致患兒出現(xiàn)晶狀體白內(nèi)障及其他相關(guān)器官功能受損［14］。本例患兒存在生長遲緩、角膜大量結(jié)晶，需注意鑒別此病。但本例患兒進(jìn)食乳類食品后無嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，無智力發(fā)育落后，無黃疸、肝大、肝功能異常等表現(xiàn)，血、尿遺傳代謝病篩查無半乳糖血癥的相關(guān)陽性發(fā)現(xiàn)，不支持該診斷。（5）維生素D缺乏性佝僂?。罕纠純?歲6月齡，X線提示存在佝僂病骨改變，需注意鑒別維生素D缺乏性佝僂病。該病多見于嬰幼兒，通常與維生素D 攝入不足及缺乏日照相關(guān)［15］，主要臨床表現(xiàn)為易驚、多汗、枕禿、骨骺變化及骨軟化［16］，通常不伴有腎臟及其他系統(tǒng)損害，本例患兒無日照不足、維生素D 攝入不足等相關(guān)誘因，血25 羥維生素D3檢測(cè)正常，且除佝僂病表現(xiàn)外還伴有腎性范科尼綜合征表現(xiàn)及眼部異常結(jié)晶，不能用維生素D缺乏性佝僂病解釋。（6）酪氨酸血癥I型：酪氨酸血癥I型又稱肝腎型酪氨酸血癥，是一種與酪氨酸代謝障礙相關(guān)的遺傳代謝病。病因與肝腎組織中酪氨酸代謝的終末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷相關(guān)。多數(shù)患兒于新生兒或嬰兒期急性起病，肝臟受累明顯；少數(shù)晚發(fā)型患者起病于1歲以后，主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、進(jìn)行性肝硬化、腎小管功能受損、低磷性佝僂?。?7］。本例患兒存在生長發(fā)育遲緩、腎小管功能受損及佝僂病骨改變需與此癥鑒別，但患兒肝功能正常，血、尿遺傳代謝病篩查及基因檢測(cè)結(jié)果均無酪氨酸血癥的相關(guān)陽性發(fā)現(xiàn)，不支持診斷。（7）范科尼綜合征：該病是由近端腎小管功能受損導(dǎo)致的多種中小分子物質(zhì)重吸收障礙綜合征，臨床主要表現(xiàn)為近端腎小管酸中毒、腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿（低磷血癥）、碳酸鹽尿和尿酸尿（低尿酸血癥）、低鉀血癥和低鈣血癥等［18］。本例患兒存在生長發(fā)育遲緩、多飲多尿、糖尿、氨基酸尿、FEK 增高、TRP降低、低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥、代謝性酸中毒等表現(xiàn)，臨床符合范科尼綜合征特點(diǎn)。范科尼綜合征的原因包含遺傳及獲得性兩種：遺傳性多見于某些先天性代謝性疾病，如胱氨酸貯積癥、Wilson's 病、果糖不耐受等；獲得性多見于暴露于某些毒素或藥物等，以及多發(fā)性骨髓瘤、干燥綜合征等繼發(fā)因素。本例患兒除存在腎性范科尼綜合征臨床表現(xiàn)外，眼角膜可見大量胱氨酸結(jié)晶，基因檢測(cè)CTNS基因c.922G＞A點(diǎn)突變，考慮為遺傳性胱氨酸貯積癥所致。

4 診斷及確診依據(jù)

診斷：胱氨酸貯積癥（CTNS基因突變）。確診依據(jù)：（1）臨床表現(xiàn)：男性幼兒，嬰兒期急性起病，表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、尿糖、多飲多尿。（2）輔助檢查提示患兒存在糖尿、氨基酸尿、FEK增高、TRP 降低、低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥、代謝性酸中毒，裂隙燈下觀察到角膜結(jié)晶。（3）基因檢測(cè)示CTNS基因存在可疑致病性純合突變c.922G＞A（p.Gly308Arg）。

5 討論

胱氨酸貯積癥是由于編碼胱氨酸酶的CTNS基因變異，缺乏胱氨酸酶的溶酶體無法正常運(yùn)轉(zhuǎn)胱氨酸，胱氨酸蓄積并逐漸形成結(jié)晶，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)受累。本例患兒為c.922G＞A（p.Gly308Arg），目前尚無報(bào)道。

根據(jù)出現(xiàn)癥狀的年齡及腎臟受累的嚴(yán)重程度，胱氨酸貯積癥分為3 種亞型：嬰兒型、青少年型、眼病型。其中最為多見的是嬰兒型，以腎臟受累為主要臨床表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為腎性范科尼綜合征，腎小球功能進(jìn)行性受損，最終會(huì)發(fā)展為腎功能衰竭。此型患者預(yù)后差，開始治療時(shí)間較晚或未予治療，通常在10 歲時(shí)就可進(jìn)展為終末期腎病。青少年型，又稱遲發(fā)型胱氨酸貯積癥，患者病情較輕，進(jìn)展較慢，通常不伴有明顯的生長遲緩；多數(shù)患者病初僅表現(xiàn)為無癥狀蛋白尿及輕度腎性范科尼綜合征，長期遷延后會(huì)出現(xiàn)明顯的腎臟癥狀。眼病型患者通常無腎臟和其他器官癥狀，眼睛因胱氨酸晶體在角膜積聚，會(huì)出現(xiàn)畏光表現(xiàn)。本例患兒4月齡發(fā)病，急性起病，腎性范科尼綜合征表現(xiàn)明顯，考慮為嬰兒型。

胱氨酸貯積癥是一種系統(tǒng)性疾病，最常見、最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)為腎損害；角膜上胱氨酸累積伴晶體形成是腎外首發(fā)癥狀；皮膚、內(nèi)分泌和神經(jīng)肌肉等其他系統(tǒng)均可出現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥［19-20］。由于胱氨酸在甲狀腺、胰腺、性腺等分泌腺的異常蓄積可出現(xiàn)甲狀腺功能低下、糖耐量異常、原發(fā)性性腺功能減退等臨床表現(xiàn)；胱氨酸在神經(jīng)系統(tǒng)蓄積可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦病、語言發(fā)育延遲、認(rèn)知功能障礙、肌張力減低等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［21-22］。目前可以通過檢測(cè)白細(xì)胞中胱氨酸水平是否升高，對(duì)CTNS基因進(jìn)行分子檢測(cè)，通過裂隙燈下觀察角膜胱氨酸晶體等方法對(duì)可疑患者進(jìn)行確診。本例患兒目前存在腎損害、角膜胱氨酸結(jié)晶，但甲狀腺功能、血糖均在正常范圍，智力發(fā)育正常，目前尚無皮膚、內(nèi)分泌、神經(jīng)肌肉等其他系統(tǒng)損害的相關(guān)依據(jù)。

對(duì)胱氨酸貯積癥患者的治療首先要注意維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，通過選擇口服碳酸氫鈉、檸檬酸鈉鉀溶液、枸櫞酸鈉鉀溶液可以補(bǔ)充丟失的電解質(zhì)、維持酸堿平衡；通過補(bǔ)給磷酸鈉或磷酸鉀及1,25 二羥骨化醇可以補(bǔ)充丟失的磷酸鹽及維生素D3預(yù)防佝僂病發(fā)生；對(duì)甲狀腺功能減低、生長遲緩、原發(fā)性睪丸功能衰竭、血漿睪酮濃度減低等內(nèi)分泌疾病患者可以補(bǔ)充甲狀腺素、生長激素、睪酮等相應(yīng)缺乏激素進(jìn)行替代治療；對(duì)腎小球源性蛋白尿及腎小球?yàn)V過率下降患者可以應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療；腎衰竭患者最終需進(jìn)行腎移植治療，對(duì)于腎功能持續(xù)不恢復(fù)患者待病情穩(wěn)定后進(jìn)行腎移植，抗腎抗體陽性患者需等待其轉(zhuǎn)陰后再進(jìn)行移植，移植前的終末期腎衰竭患者及腎移植后出現(xiàn)排異現(xiàn)象患者應(yīng)行慢性透析。氨基硫醇半胱胺可以消耗體細(xì)胞和組織中溶酶體內(nèi)蓄積的胱氨酸，是目前唯一針對(duì)胱氨酸貯積癥的靶向治療［23］。美國和歐洲分別于1994 年、1997年批準(zhǔn)速釋半胱胺酒石酸氫鹽應(yīng)用于胱氨酸貯積癥的臨床治療［3］，這是目前臨床最常用的半胱胺，1 歲以內(nèi)推薦治療劑量1.30 g/（m·2d），能達(dá)到最佳療效，且特異性清除胱氨酸治療應(yīng)維持終生。此外，目前造血干細(xì)胞移植及基因編輯技術(shù)也在積極開展，有望成為治療胱氨酸貯積癥的新方法［23］。在治療初期，我們對(duì)患兒給予口服枸櫞酸鈉鉀及肌內(nèi)注射硫酸鎂補(bǔ)充電解質(zhì)、維持酸堿平衡，口服骨化三醇膠丸治療佝僂病，同時(shí)口服補(bǔ)充左旋肉堿；確診胱氨酸貯積癥后，首次通過正規(guī)合法渠道由國外購入半胱胺酒石酸膠囊清除胱氨酸；目前我們正在監(jiān)測(cè)患兒生長曲線，關(guān)注患兒生長發(fā)育落后情況，必要時(shí)可用生長激素治療生長遲緩；此外，還將長期監(jiān)測(cè)患兒電解質(zhì)、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)，監(jiān)測(cè)腎功能、角膜及其他系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥情況。

綜上所述，胱氨酸貯積癥是一種罕見的遺傳性疾病，容易誤診及漏診。對(duì)于主要表現(xiàn)為范科尼綜合征及眼部、神經(jīng)、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)損害的患兒應(yīng)注意鑒別。盡早應(yīng)用半胱胺藥物針對(duì)胱氨酸進(jìn)行特異性清除，對(duì)延緩并發(fā)癥出現(xiàn)，延長患者生命具有重要意義。