陳桂泓 廖冰 魏麗紅 黑夢瑩

膽汁淤積指各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài)。各種原因使肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱膽汁淤積性肝病[1]。這些疾病包括感染性、免疫性、藥物和(或)毒物損傷性、遺傳性或代謝性疾病及腫瘤等。肝臟病理檢查在診斷膽汁淤積性肝病的病因和分析病變程度中發(fā)揮重要作用，但病理診斷需同時(shí)與臨床密切結(jié)合。

一、肝內(nèi)膽管命名

認(rèn)識(shí)膽管尤其肝內(nèi)膽管命名有助于理解膽汁淤積性肝病的病理改變。膽汁由肝細(xì)胞合成，分泌至毛細(xì)膽管，并通過各級(jí)肝內(nèi)膽道和肝外膽道系統(tǒng)共同完成膽汁排泄。肝內(nèi)膽道系統(tǒng)包括毛細(xì)膽管、Hering管、細(xì)膽管、小葉間膽管(15～100 μm)、隔膽管(100～300 μm)、區(qū)膽管(300～400 μm)和段膽管(400～800 μm)，是逐級(jí)匯聚而成的管道系統(tǒng)[2]。其中，區(qū)膽管及更大管徑的肝內(nèi)、外膽管為大膽管。毛細(xì)膽管是由相鄰肝細(xì)胞胞膜相對凹陷、緊密連接封閉形成的微細(xì)管道。Hering管由立方形膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞共同構(gòu)成，連接毛細(xì)膽管和細(xì)膽管。細(xì)膽管由立方形膽管上皮細(xì)胞構(gòu)成，連接匯管區(qū)內(nèi)的小葉間膽管。小葉間膽管與小葉間動(dòng)脈、小葉間靜脈通常相伴而行。免疫組化CD10和多克隆癌胚抗原(P-CEA)可顯示毛細(xì)膽管，細(xì)胞角蛋白7(CK7)和細(xì)胞角蛋白19(CK19)顯示其他各級(jí)膽管。

膽汁淤積表現(xiàn)為膽汁成分積聚于肝細(xì)胞胞漿、毛細(xì)膽管等部位，顯微鏡下能觀察到其中的膽紅素成分，又稱膽紅素淤積[2-3]。根據(jù)色素濃度和氧化程度的不同，顯示為棕褐色、綠色或黃色，通常能夠辨認(rèn)而不需要膽色素染色(如Van Gieson染色)，時(shí)有淡染而難以第一時(shí)間辨認(rèn)。但有些膽汁淤積性肝病早期的肝穿刺標(biāo)本難以見到膽紅素淤積，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)。不同病因?qū)е碌哪懼俜e性肝病的病變部位、發(fā)生病變的膽管類型和具體病理形態(tài)可不同。如同為累及膽道的免疫相關(guān)膽汁淤積性肝病，PBC以小葉間膽管病變?yōu)橹?，而原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)則主要累及大膽管和中等(直徑>100 μm)膽管，小膽管亦可發(fā)生病變[4-7]。

二、膽汁淤積性肝病的常見病理改變

膽汁淤積性肝病的病理改變包括毛細(xì)膽管膽汁淤積、肝細(xì)胞膽汁淤積、膽汁梗死、膽汁湖、細(xì)膽管反應(yīng)、膽管上皮細(xì)胞損傷、膽鹽淤積、淤膽性纖維化甚至膽汁性肝硬化等。其中急性淤膽主要表現(xiàn)為肝小葉中央?yún)^(qū)(肝腺泡3帶)毛細(xì)膽管和肝細(xì)胞膽汁淤積、Kupffer細(xì)胞活化并吞噬膽色素；慢性淤膽主要表現(xiàn)為匯管區(qū)周圍區(qū)域膽鹽淤積[2-3],可進(jìn)展為纖維化甚至肝硬化。但膽汁淤積性肝病病因繁多，并非均具有以下所述的一種或多種病理改變。

1.毛細(xì)膽管膽汁淤積：表現(xiàn)為毛細(xì)膽管管腔擴(kuò)張，內(nèi)含黃褐色/黃綠色的濃縮膽汁，亦稱膽栓(圖1)。毛細(xì)膽管膽汁淤積以小葉中央?yún)^(qū)域(相當(dāng)于肝腺泡3帶)為主，尤其發(fā)生急性膽汁淤積時(shí)，常伴該區(qū)域的Kupffer細(xì)胞活化并吞噬膽色素。長時(shí)間嚴(yán)重的膽汁淤積時(shí)，毛細(xì)膽管膽汁淤積累及范圍可擴(kuò)大至肝腺泡2d甚至1帶。

2.膽汁淤積性菊形團(tuán)：持續(xù)性膽汁淤積時(shí)，擴(kuò)張的毛細(xì)膽管周圍可見多個(gè)肝細(xì)胞環(huán)繞排列，呈假腺樣結(jié)構(gòu)，稱膽汁淤積性菊形團(tuán)。此時(shí)肝細(xì)胞可表達(dá)膽管細(xì)胞標(biāo)記物CK7和CK19，即肝細(xì)胞的膽管上皮轉(zhuǎn)化。

3.肝細(xì)胞膽汁淤積：表現(xiàn)為黃褐色的膽色素在肝細(xì)胞胞漿內(nèi)彌漫分布或形成濃縮的顆粒樣，不具折光性。肝細(xì)胞膽汁淤積時(shí)常伴毛細(xì)膽管淤膽，所以膽色素與脂褐素、含鐵血黃素、Dubin-Johson綜合征的肝細(xì)胞內(nèi)色素的鑒別相對容易。脂褐素為淡黃色細(xì)小顆粒。含鐵血黃素顆粒較膽色素顆粒粗大，具有折光性，且更多分布于肝小葉周圍帶，普魯士藍(lán)染色陽性。Dubin-Johson綜合征患者的肝細(xì)胞內(nèi)色素也更為粗大。

4.肝細(xì)胞羽毛樣變性：膽汁淤積時(shí)，部分肝細(xì)胞腫脹，胞漿淺染，局部形成細(xì)的絲網(wǎng)狀，稱羽毛樣變性，可伴或不伴膽色素顆粒。羽毛樣變性的肝細(xì)胞常散在單個(gè)或簇狀分布。不伴膽色素顆粒的羽毛樣變性與肝細(xì)胞水樣變性難以鑒別，后者肝細(xì)胞胞漿通常呈細(xì)顆粒狀而非絲網(wǎng)狀，分布范圍也常較水樣變性廣泛。

5.膽汁梗死:膽汁淤積、羽毛樣變性的肝細(xì)胞發(fā)生壞死，形成膽汁梗死。梗死灶淡染或有黃褐色的膽汁染色，其內(nèi)肝細(xì)胞界限不清晰，網(wǎng)狀纖維塌陷消失。小的膽汁梗死灶可見于任何原因?qū)е碌膰?yán)重膽汁淤積，較大梗死灶，尤其是靠近匯管區(qū)時(shí)，常高度提示大膽管梗阻[3]。

6.膽汁湖：膽汁自損傷的膽管中溢出，積聚于匯管區(qū)或肝實(shí)質(zhì)中，形成膽汁小湖，稱膽汁湖(圖2)。膽汁湖周圍可伴巨噬細(xì)胞反應(yīng)并吞噬膽色素，形成異物巨細(xì)胞。外滲于肝實(shí)質(zhì)的膽汁湖周邊可出現(xiàn)類似膽汁梗死改變。膽汁湖是大膽管梗阻的病理特征[2-3]。

7.細(xì)膽管反應(yīng)：表現(xiàn)為匯管區(qū)周圍細(xì)膽管增生、間質(zhì)水腫，伴中性粒細(xì)胞浸潤。這些膽管結(jié)構(gòu)可能來自原有細(xì)膽管的增生、肝細(xì)胞膽管分化或Hering管。不同病因所致的細(xì)膽管反應(yīng)形態(tài)稍有差別，詳見下述內(nèi)容。

8.膽管損傷和膽管數(shù)量減少：膽管損傷時(shí)，膽管上皮細(xì)胞可萎縮、增生或脫落。膽管壁可有炎癥細(xì)胞浸潤。大膽管管壁可有潰瘍及炎性肉芽組織形成。小葉間膽管上皮細(xì)胞變性如胞漿空泡變或紅染、萎縮、大小不等、排列不整齊甚至脫落，也可以增生。損傷的膽管壁基底膜可被破壞，亦可增厚、伴纖維組織增生。通過淀粉酶消化的過碘酸希夫(D-PAS)染色可觀察基底膜的改變。膽管損傷可導(dǎo)致小葉間膽管數(shù)量減少甚至膽管消失綜合征。觀察肝組織中小葉間膽管是否減少，通常通過觀察小葉間動(dòng)脈伴行的膽管是否減少來判讀。觀察足夠數(shù)量的匯管區(qū)(通常要求數(shù)量≥10個(gè))，其內(nèi)超過半數(shù)的匯管區(qū)缺乏小葉間膽管結(jié)構(gòu)，稱為膽管消失綜合征[8]。正常肝組織的活檢標(biāo)本由于切面原因可能導(dǎo)致個(gè)別匯管區(qū)不顯示小葉間膽管結(jié)構(gòu)。

9.膽鹽淤積：發(fā)生于慢性淤膽時(shí)肝腺泡1帶為主的肝細(xì)胞，表現(xiàn)為該區(qū)域肝細(xì)胞腫脹、胞漿淡染，類似羽毛樣變性。同時(shí)可伴肝細(xì)胞中銅沉積和Mallroy小體形成。這是由于慢性淤膽時(shí)，腺泡1帶的肝細(xì)胞分泌的膽鹽成分無法排出而積聚于胞漿內(nèi)，繼而損傷肝細(xì)胞，使匯管區(qū)周圍的肝細(xì)胞腫脹、胞漿淡染。同時(shí)，慢性淤膽導(dǎo)致銅通過腺泡1帶肝細(xì)胞隨膽汁排出受阻，銅和銅結(jié)合蛋白也積聚于此帶肝細(xì)胞內(nèi)，銅毒性使受損的細(xì)胞骨架中間絲蛋白交聯(lián)集聚，形成Mallory小體。通過銅染色(羅丹寧、紅氨酸和Timm染色)和銅結(jié)合蛋白的特殊染色(維多利亞藍(lán)和地衣紅染色)可顯示這些成分的沉積，從而推斷慢性淤膽的存在。因此，肝細(xì)胞銅沉積并非Wilson病的特異性改變，也可見于慢性淤膽及各種原因?qū)е碌母斡不痆3,9-10]。Mallory小體在HE染色時(shí)呈繩索樣或塊狀的紫紅色，與酒精性脂肪性肝病與非酒精性脂肪性肝病/代謝相關(guān)脂肪性肝病這兩種肝病中的Mallory小體形態(tài)相近，但在后兩種肝病中主要見于小葉中央?yún)^(qū)域。

10.膽管性纖維化和膽汁性肝硬化：膽管損傷導(dǎo)致細(xì)膽管反應(yīng)，使匯管區(qū)擴(kuò)大，匯管區(qū)周圍肝界板被破壞，近界板處的肝細(xì)胞亦被增生的細(xì)膽管取代。細(xì)膽管反應(yīng)同時(shí)可伴纖維增生，形成的纖維間隔可分隔肝實(shí)質(zhì)，低倍鏡下被纖維間隔分隔的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞島呈七巧板樣結(jié)構(gòu)。如上所述，此時(shí)肝實(shí)質(zhì)中臨近纖維組織的肝細(xì)胞膽鹽淤積，肝細(xì)胞腫脹、胞漿淺染，這些肝細(xì)胞臨近的纖維間質(zhì)也疏松水腫，使肝實(shí)質(zhì)周圍區(qū)域在低倍或中倍鏡下呈淺染帶(空暈征，圖3)，是膽汁性肝硬化的病理特點(diǎn)。

三、膽汁淤積性肝病的形態(tài)學(xué)模式

由于具體病因不同，膽汁淤積性肝病的病理形態(tài)可呈現(xiàn)不同模式，甚至同樣的病因也可能有不同的形態(tài)學(xué)模式(同病異形)，如進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)[11-14]、Wilson病[9-10]等可呈現(xiàn)不同的形態(tài)。而類似形態(tài)也可能由不同病因所致(同形異病)。以下歸納了幾種膽汁淤積性肝病的形態(tài)學(xué)模式，有助于診斷和鑒別診斷，但這些模式并未涵蓋膽汁淤積性肝病的所有形態(tài)。另外，有些患者可能出現(xiàn)兩種或多種形態(tài)模式疊加改變。在診斷和鑒別診斷中，需結(jié)合病理形態(tài)、臨床病史和必要時(shí)基因檢測結(jié)果綜合分析。

1．單純/溫和的毛細(xì)膽管膽汁淤積：主要表現(xiàn)為肝腺泡3帶毛細(xì)膽管膽汁淤積，此時(shí)肝細(xì)胞的膽汁淤積、變性和壞死均不明顯，炎癥細(xì)胞浸潤或細(xì)膽管增生亦不明顯?？梢娪诖竽懝芄Ｗ柙缙?、藥物性肝損傷、妊娠期膽汁淤積和其他遺傳相關(guān)代謝性肝病如PFIC 1和BRIC、病毒性肝炎如急性甲型病毒性肝炎、系統(tǒng)性感染、敗血癥、肝臟腫瘤旁肝組織等。有學(xué)者提出肝外淋巴瘤、線粒體病也可出現(xiàn)該形態(tài)改變[3]。

2．膽管損傷和匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤：不同形態(tài)的膽管損傷改變及不同類型的炎癥細(xì)胞浸潤提示不同病因的膽汁淤積性肝病。PSC時(shí)膽管上皮細(xì)胞萎縮、變性，基底膜增厚，甚至上皮細(xì)胞消失，僅殘留增厚成塊狀的基底膜，另外，膽管周圍纖維組織洋蔥皮樣增生為其病理特點(diǎn)，匯管區(qū)炎癥細(xì)胞可能不太明顯。當(dāng)然這樣的病理改變也見于繼發(fā)性硬化性膽管炎。小葉間膽管細(xì)胞增生、胞漿豐富紅染，即旺熾性改變，此時(shí)小膽管周圍可見類上皮細(xì)胞反應(yīng)(肉芽腫形成)，匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤，并聚集于小葉間膽管周圍，需考慮為PBC早期病理改變。匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，除PBC、感染性慢性膽道炎癥外，還需鑒別病毒性肝炎、自身免疫性肝炎(AIH)、慢性藥物性肝損傷、IgG4硬化性膽管炎(IgG4-SC)[15-16]等。其中AIH多表現(xiàn)為顯著漿細(xì)胞-淋巴細(xì)胞界面炎，肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣排列，而膽管損傷不明顯，且臨床以轉(zhuǎn)氨酶升高更為明顯。IgG4-SC的匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤，較大膽管上皮細(xì)胞損傷、管壁纖維性增厚、管壁周圍纖維組織席紋狀增生。IgG和IgG4免疫組化有助于IgG4-SC的診斷。筆者遇到幾例膽汁淤積性肝病患者的影像學(xué)檢查結(jié)果提示膽管梗阻，懷疑膽管癌而進(jìn)行手術(shù)切除，經(jīng)病理檢查結(jié)果診斷為IgG4-SC而非腫瘤。若患者有肝移植病史，肝臟組織病理活檢時(shí)可見小葉間膽管上皮細(xì)胞萎縮、變性、膽管腔不明顯，甚至膽管數(shù)量減少，伴淋巴細(xì)胞浸潤，則肝移植術(shù)后慢性排斥反應(yīng)需考慮；淋巴細(xì)胞大量浸潤，還需鑒別移植術(shù)后淋巴組織增殖性疾病(PTLD)。當(dāng)浸潤的淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞出現(xiàn)異型性時(shí)，需考慮腫瘤可能性。膽管上皮細(xì)胞變性、壞死，管壁及其周圍以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，需考慮急性膽道炎癥，膽道上行性感染時(shí)膽管腔內(nèi)可見中性粒細(xì)胞聚集。而膽道慢性感染性病變多為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及不同程度纖維組織增生。小葉間膽管上皮變性如胞漿空泡變性、匯管區(qū)混合炎癥細(xì)胞浸潤，需鑒別藥物性肝損傷，若有肝移植病史則急性排斥反應(yīng)不能除外，后者的典型病理改變還包括靜脈內(nèi)皮炎[17]。若存在大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，則需鑒別藥物性肝損傷、寄生蟲感染、Langhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥等可能性。

3．膽管數(shù)量減少：小葉間膽管數(shù)量減少是相對于正常情況而言，膽管數(shù)量減少可由膽管損傷導(dǎo)致，如PBC、PSC、藥物性肝損傷、肝移植術(shù)后慢性排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病等。也可由于膽管發(fā)育不良如Alagile綜合征及遺傳代謝性疾病如PFIC等所致。這些膽汁淤積性肝病的鑒別需結(jié)合病理形態(tài)、臨床病史、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查甚至基因檢測綜合分析。特發(fā)性成人膽管減少被認(rèn)為是排除性診斷，其臨床病理類型分為1型和2型，其中1型的肝臟組織病理活檢結(jié)果顯示小葉間膽管缺失的匯管區(qū)少于半數(shù)，臨床癥狀較輕，預(yù)后較好，而2型則顯示小葉間膽管廣泛缺失，表現(xiàn)為膽汁性肝硬化失代償，常需要肝移植[18-20]。

4．細(xì)膽管反應(yīng)：細(xì)膽管反應(yīng)時(shí)細(xì)膽管增生的形態(tài)常見3種類型[2]。1型表現(xiàn)為細(xì)膽管和小葉間膽管均增生反應(yīng)，增生的小膽管排列與界面平行，管腔小或不明顯，其內(nèi)通常不含膽汁[2-3]。此型常見于急性大膽管梗阻(早期大膽管梗阻)。2型表現(xiàn)為細(xì)膽管增生反應(yīng)，增生膽管排列與界面有一定角度或迂回纏繞，管腔不明顯。此型常見于PBC、PSC等慢性膽道損傷。3型表現(xiàn)為匯管區(qū)周圍大量細(xì)膽管增生反應(yīng)，從匯管區(qū)周圍向大塊或亞大塊壞死的肝小葉內(nèi)延伸，擴(kuò)張的管腔內(nèi)時(shí)見膽汁淤積，增生的膽管可向肝細(xì)胞分化。此型見于重型肝炎等引起的肝細(xì)胞廣泛壞死時(shí)[2]。此外，細(xì)膽管反應(yīng)還可見于膽管狹窄、藥物性肝損傷、膽道閉鎖、新生兒肝炎、Alagile綜合征早期、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、PFIC 2和PFIC 3、結(jié)節(jié)病、缺血性膽管病、纖維淤膽性乙型或丙型病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、布加綜合征、系統(tǒng)性感染、敗血癥、上行性膽管炎癥、全胃腸外營養(yǎng)等。鑒別診斷時(shí)還需結(jié)合其他病理改變、臨床和相關(guān)資料分析。先天性肝纖維化、Caroli病和局灶結(jié)節(jié)狀增生也有小膽管增生，類似但不是真正的細(xì)膽管反應(yīng)。

5．肝小葉損傷：表現(xiàn)為肝小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞損傷(如肝細(xì)胞膽汁淤積、壞死或再生)。炎癥和肝細(xì)胞損傷的程度可不同，也可伴有不同程度的匯管區(qū)改變。這種模式見于藥物性肝損傷、急性病毒性肝炎、非病毒性感染、AIH、Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、新生兒肝炎、PFIC 1和PFIC 2、膽汁酸合成缺陷、急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)(中央靜脈周圍型)、移植物抗宿主病(GVHD)、慢性排斥反應(yīng)等。

6．肝細(xì)胞脂肪變性：最常見于酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病(代謝相關(guān)脂肪性肝病)，還可見于藥物性肝損傷如甲氨蝶呤所致、妊娠期急性脂肪肝及遺傳代謝性肝病如糖原貯積癥、Citrin缺乏癥、Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。其中妊娠期急性脂肪肝表現(xiàn)為肝細(xì)胞微泡性脂肪變性，而上述其余疾病多以大泡性脂肪變性為主，可伴小泡性脂肪變性。

7．肝纖維化和肝硬化：不同原因的膽汁淤積性肝病均可能進(jìn)展為肝纖維化甚至肝硬化。不同病因所致的肝纖維化或肝硬化，病理形態(tài)可稍有不同。如PBC、PSC、膽道閉鎖等疾病導(dǎo)致的纖維化以匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大為明顯，進(jìn)展至肝硬化時(shí)，可見上述膽汁性肝硬化的典型病理改變，如七巧板樣結(jié)構(gòu)和空暈征。但并非所有膽汁淤積性肝病導(dǎo)致的肝硬化均呈這種典型的膽汁性肝硬化改變。且當(dāng)肝硬化進(jìn)入終末期，這種典型特征便不再明顯，使肝硬化病因的分析難度增加。酒精性/非酒精性肝病的纖維化常表現(xiàn)為竇周纖維化，肝竇阻塞綜合征(SOS)/靜脈閉塞病(VOD)與布加綜合征等靜脈留出道障礙的肝病，纖維化先出現(xiàn)于肝小葉尤其中央帶充血明顯區(qū)域，而匯管區(qū)纖維化程度較輕，表現(xiàn)出極像反轉(zhuǎn)的形態(tài)。病毒性肝炎時(shí)肝纖維化以匯管區(qū)為主，與肝小葉內(nèi)的纖維化相連形成橋接纖維化，最終形成大結(jié)節(jié)性、混合結(jié)節(jié)性或小結(jié)節(jié)性肝硬化。

四、總結(jié)

膽汁淤積性肝病病因多樣，肝臟病理檢查有助于疾病尤其疑難復(fù)雜疾病的診斷。但該類疾病形態(tài)學(xué)改變也多種多樣。以上歸納的一些病理形態(tài)或形態(tài)學(xué)模式有助于辨析其具體病因[3]。但具體病例的病理診斷和鑒別診斷，需密切結(jié)合臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和必要時(shí)基因檢測結(jié)果綜合分析。