杜昀蔚 王綺夏 馬雄

IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4-SC)是以膽管壁及周圍組織大量淋巴漿細胞浸潤伴纖維化形成為主要病理特征的硬化性膽管炎。IgG4相關性疾病(IgG4-RD)屬于罕見病，約25%的IgG4-RD患者伴膽管累及。IgG4-SC以老年男性患者多見，大部分患者血清IgG4水平(sIgG4)升高，黃疸、瘙癢、腹痛是其常見的初發(fā)癥狀，影像學檢查提示肝內外膽道狹窄及膽管壁增厚。部分患者有其他器官受累(OOI)表現(xiàn)，約80%的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)，唾液腺、后腹膜、淚腺、腎臟等其他器官受累相對少見。IgG4-SC與AIP有較高的重疊率，診療亦多借鑒于AIP相關經(jīng)驗?，F(xiàn)對IgG4-SC的診治進展進行綜述。

一、IgG4-SC的診斷

1.臨床診斷標準

IgG4-SC臨床常用的診斷標準包括IgG4-RD綜合診斷標準[1]、IgG4-SC臨床診斷標準[2]和HISORt標準[3]。診斷要點包括影像學、組織病理學、血清學和OOI表現(xiàn)，同時需排除惡性腫瘤、感染、自身免疫性疾病等情況。綜合診斷標準不推薦激素試驗，但在IgG4-SC臨床診斷標準與HISORt標準中激素治療反應屬于診斷依據(jù)。新版IgG4-SC臨床診斷標準還區(qū)分了合并AIP的IgG4-SC診斷路徑，并細化了1～4型IgG4-SC的鑒別診斷要點。

2.組織病理學表現(xiàn)

IgG4-SC的典型病理特征包括大量淋巴細胞和漿細胞浸潤、IgG4陽性漿細胞浸潤、輻輪狀纖維化及閉塞性靜脈炎，常伴嗜酸性粒細胞浸潤。IgG4陽性漿細胞計數(shù)在手術切除組織中必須>50個/高倍視野，在穿刺活檢組織中必須>10個/高倍視野。IgG4陽性/IgG陽性漿細胞比值>40%是診斷基本條件，尤其對于穿刺活檢標本。輻輪狀纖維化與閉塞性靜脈炎是特異性較強的病理改變，但在穿刺活檢組織中較少見。

3.影像學及膽道鏡檢查

經(jīng)內鏡逆行性胰膽管造影術(ERCP)與磁共振胰膽管造影(MRCP)對定位病灶和勾勒膽管形態(tài)有重要作用。根據(jù)膽管狹窄部位，IgG4-SC分為4型。胰腺癌、膽管癌與原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是重點鑒別疾病。近年來MRCP作為無創(chuàng)膽胰管成像技術，逐漸成為IgG4-SC患者的首選檢查手段。結合CT與MRI檢查，可觀察到膽管壁、胰腺實質和肝臟的改變。超聲內鏡(EUS)與膽管腔內超聲(IDUS)在展現(xiàn)膽管壁結構層次和測量厚度方面具有優(yōu)勢。Feng等[4]基于對66例IgG4-SC患者及44例膽管癌患者的回顧性研究，提出包含膽管壁環(huán)狀均勻增厚、內部低回聲、膽管壁三層結構清晰、膽囊壁增厚等4個特征的EUS評分模型，≥3分時鑒別診斷準確率達90%，但不適用于肝門部及肝內膽管的病變。在IDUS上，IgG4-SC表現(xiàn)為狹窄與非狹窄部位膽管壁均勻增厚，內外界光滑，內部回聲均勻。PSC則表現(xiàn)為內壁不規(guī)則、憩室樣改變和狹窄處內中外分層消失，IDUS較ERCP更敏感地發(fā)現(xiàn)早期膽管憩室樣改變，有利于鑒別診斷。膽道鏡檢查可直視腔內黏膜，對影像學檢查起補充作用。IgG4-SC患者膽管狹窄處黏膜往往光滑、無脆性，血管擴張迂曲。與PSC比較，膽管狹窄處黏膜表面瘢痕和假憩室形成在IgG4-SC中少見。在膽管癌中，常見狹窄處黏膜不規(guī)則、迂曲擴張血管陡然變細或中斷或自發(fā)性出血。

4.sIgG4

sIgG4升高是IgG4-SC的重要臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)之一。然而，約10%～30%的患者sIgG4處于正常范圍，而PSC、膽管癌及胰腺癌患者sIgG4也可能出現(xiàn)輕度升高。因此以sIgG4>1倍正常參考值范圍上限(ULN)為切值時，診斷準確率波動很大。國外研究顯示，以2倍ULN為切值，特異度可提高至95%以上，陽性預測值達到70%。切值提高至4倍ULN時，特異度可達100%。Lian等[5]報道當sIgG4≥1.25倍ULN時，鑒別IgG4-SC與PSC的靈敏度及特異度分別為86%、98%，受試者工作特征曲線下面積(AUC)約為0.974。近年來有研究報道，結合IgG2與IgG4鑒別IgG4-SC與PSC可獲得93%的特異度和89%的陽性預測值，但靈敏度稍低[6]。2019美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的IgG4-RD分類標準[7]對sIgG4進行加權評分，能夠反映不同范圍sIgG4的參考價值。

5.新型血液標志物

有研究報道，干擾素(IFN)-α參與AIP炎癥反應與纖維化機制，并在非T細胞介導條件下促進健康人CD19+B細胞產生IgG4[8]?；颊哐錓FN-α水平與IgG4、IgG1等顯著相關，當切值為55 pg/ml時，鑒別AIP與慢性胰腺炎的靈敏度為85.7%,特異度為91.7%，AUC為0.930 6[9]。IFN-α對1型IgG4-SC與胰腺癌的鑒別價值有待探索。Wallace等[10]發(fā)現(xiàn)，初治IgG4-RD患者外周血漿母細胞計數(shù)高于炎癥性疾病和惡性腫瘤及健康對照者，當切值為900/ml時，診斷的靈敏度為95%，特異度為82%，AUC為0.96，且適用于sIgG4正常的患者。與之類似，Lin等[11]觀察到IgG4-RD患者外周CD19+CD24-CD38hi亞群/CD19+B細胞計數(shù)比值與sIgG4、受累器官數(shù)量、IgG4-RD反應指數(shù)(IgG4-RI)等呈正相關，可作為診斷和監(jiān)測疾病活動度的標志物。有研究者采用定量聚合酶鏈反應(PCR)法檢測外周血B細胞IgG4/IgG RNA比值以鑒別IgG4-SC與PSC、膽胰腺惡性腫瘤，在小樣本前瞻性研究中獲得了理想的靈敏度與特異度。但經(jīng)大樣本開放式前瞻性研究驗證，其特異度和陽性預測值僅為58.6%、3.3%[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)輔助性T細胞(Th細胞)亞群可能與病情活動度有關。Cargill等[13]發(fā)現(xiàn)IgG4-SC與AIP患者外周血PD-1+濾泡輔助性T細胞(Tfh細胞)可促進IgG4產生，該亞群計數(shù)與IgG4-RI、sIgG4、漿母細胞細胞計數(shù)呈正相關，治療后該亞群比例顯著下降。在監(jiān)測疾病活動度方面，PD-1+Tfh細胞計數(shù)優(yōu)于漿母細胞[13]。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)分布于門管區(qū)受損膽管近段的Th9細胞所分泌的白細胞介素(IL)-9可促進漿細胞分化產生IgG4和IgG1，以前者為主。IgG4-SC患者外周血Th9細胞比例高于原發(fā)性膽汁性膽管炎或健康對照者，并與IgG4-RI呈正相關[14]。

二、IgG4-SC的治療

1.初治患者一線治療方案

糖皮質激素是IgG4-SC的一線治療方案。治療指征包括：疾病相關癥狀(如梗阻性黃疸、腹痛、其他器官受累的癥狀)、持續(xù)肝功能異常、影像學證實膽管狹窄或胰腺腫塊及排除惡性腫瘤可能。日本指南[15]建議初治以0.6 mg·kg-1·d-1(30～40 mg/d)劑量的潑尼松龍口服2～4周誘導緩解，此后每隔1～2周減少5 mg，2～3個月后減至5 mg/d并維持治療3年。減量過快、維持期較短均可能導致較高的復發(fā)率。日本一項多中心回顧性問卷調查研究結果顯示，糖皮質激素治療對90%的患者有效，直至隨訪結束尚有63%的患者繼續(xù)維持治療，隨訪期間復發(fā)率為19%[16]。英國一項針對AIP與IgG4-SC的前瞻性研究中，糖皮質激素治療通常持續(xù)3～12個月，僅16%的患者治療超過1年，復發(fā)率達50%[17]。一項納入49例初治AIP患者的隨機對照試驗結果顯示，以5.0～7.5 mg/d維持治療3年的患者在隨訪第3年累計復發(fā)率為23.3%，與短期(26周)維持的患者比較，復發(fā)風險比為0.29，所有受試者均未出現(xiàn)嚴重感染、股骨頭壞死、腰椎骨折和精神癥狀等不良反應[18]。另有多中心的回顧性研究結果表明，以5 mg/d劑量維持3年患者的總復發(fā)率為26.1%，高于該劑量不能進一步降低復發(fā)率且可能增加糖耐量受損、骨質疏松、心腦血管意外等激素不良反應的發(fā)生率，而以2.5 mg/d維持的復發(fā)率則增至43.4%[19]。綜上，糖皮質激素單藥誘導并長期維持療效確切安全性可控，是無禁忌證的IgG4-SC患者的首選方案。

2.復發(fā)后的治療方案

造成高復發(fā)率的病因學機制尚不明確，某些早期臨床特征可能與復發(fā)相關，如較長的等待治療時間、過敏史、較高的基線sIgG4和IgE水平、近端膽管狹窄、伴多器官累及等。歐洲指南[20]建議，對有復發(fā)危險因素或已復發(fā)的患者，予以糖皮質激素加免疫抑制劑維持治療。常用方案包括硫唑嘌呤(AZA)50 mg/d～2.5 mg·kg-1·d-1或嗎替麥考酚酯(MMF)1～2 g/d。早期研究經(jīng)驗顯示，首次復發(fā)后接受免疫抑制劑治療的無復發(fā)生存率與糖皮質激素單藥治療接近，且較大劑量免疫抑制劑往往伴隨惡心嘔吐、骨髓抑制、藥疹等不良反應。近期Fei等[21]的隨機對照臨床試驗共納入69例初治IgG4-RD患者，其中分別有56.5%和43.5%的患者伴胰腺和膽管受累；試驗組患者給予糖皮質激素加MMF治療，隨訪第12個月累計復發(fā)率為20.59%，平均經(jīng)歷8.57個月復發(fā)；糖皮質激素單藥治療組復發(fā)率為40%，平均經(jīng)歷5.78個月復發(fā)；兩組患者應答率及緩解率比較差異均無統(tǒng)計學意義?？紤]到復發(fā)率可能在維持治療結束數(shù)年后方達平穩(wěn)，因此早期積極予免疫抑制劑對降低IgG4-SC長期復發(fā)率的效果暫不明確。

Soliman等[22]的回顧性研究中，17例Ⅰ型AIP患者因其他治療方案失敗而接受利妥昔單抗治療并于2個月內逐漸減停糖皮質激素，有效率達94.1%，隨訪周期11～44個月。完成兩劑輸注后，超過70%患者轉氨酶、堿性磷酸酶(ALP)及γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)水平降至正常，45天后只有3例患者γ-GT水平高于正常值，隨訪周期內1例患者因新的復發(fā)而再次接受RTX誘導治療。一項前瞻性非盲試驗結果顯示，RTX(1 000 mg×2次，間隔15天)治療后應答率約97%，77%的患者達到試驗主要研究終點，治療1年后40%的患者無疾病活動的表現(xiàn)且無需糖皮質激素維持治療，軍團菌感染、尿路感染等不良事件偶見[23]。在Majumder等[24]的回顧性研究中，14例患者接受RTX短期治療(每周375 mg/m2×4次或1 000 mg隔周1次×2次)，29例患者接受長期治療(375 mg/m2或1 000 mg每隔2～6個月1次)，治療開始后第6周共86%的患者部分或完全緩解；短期治療組3年內復發(fā)率約為45%，長期治療組約為11%，在后者中觀察到更多的感染相關事件。對于多次復發(fā)、激素抵抗或對糖皮質激素和免疫抑制劑不耐受的患者，RTX是備選治療方案。但受限于研究樣本量與隨訪時間，就標準劑量與療程、追加劑量、是否需小劑量糖皮質激素或免疫抑制劑維持等問題尚未得到清晰解答，因此臨床醫(yī)師應當權衡獲益與風險后謹慎嘗試。

3.內鏡下膽管引流(EBD)

日本指南[15]建議，在ERCP、IDUS等有創(chuàng)操作后應常規(guī)行EBD以降低急性膽管炎風險。診斷明確而無需侵入性檢查的輕度黃疸患者，EBD不是其必須治療手段[15]。在Bi等[25]的研究中，15例伴有遠端膽管狹窄的AIP患者均未接受支架植入，基線總膽紅素(TB)、AST、ALT、ALP平均值分別為5.9 mg/dl、203.5 U/L、325.8 U/L、567.4 U/L，給予糖皮質激素單獨治療，以20～40 mg/d的起始劑量治療4周后逐漸減量，治療1～14天后，上述指標平均下降33%～54.9%，15～45天后所有患者AST水平均降至正常范圍，3例患者ALT>1.5倍ULN，各有1例患者ALP、TB水平均>1.5倍ULN，治療過程未出現(xiàn)感染，如肺炎、膽管炎等。在Masaki等[26]研究中，28例IgG4-SC患者在糖皮質激素治療前接受EBD，其中10例在糖皮質激素治療開始后自發(fā)支架脫載，70%發(fā)生于糖皮質激素治療2周～2個月之間。41例未植入支架的患者中，10例患者基線TB水平>3 mg/dl，經(jīng)糖皮質激素治療后達到臨床緩解且未發(fā)生膽道感染，膽管結石僅見于3例植入支架的患者[26]。IgG4-SC對糖皮質激素應答良好，治療后肝功能指標快速改善，因此，糖皮質激素單獨治療安全性可控。對梗阻性黃疸較重、感染風險較大的患者而言，膽管引流是必要輔助治療手段，但需限制支架植入時間以減少不良事件的發(fā)生率。

三、IgG4-SC的預后

研究經(jīng)驗表明，IgG4-SC呈現(xiàn)良性病程，長期預后優(yōu)于PSC。既往研究結果顯示，IgG4-SC患者5年無肝臟/膽管疾病所致死亡的生存率為98.9%，10年生存率為97.7%，4.7%的患者發(fā)生惡性腫瘤，未見高于年齡和性別相匹配普通人群的惡性腫瘤發(fā)病率[16]。然而，未及時接受糖皮質激素治療患者的長期預后可能不佳。我國一項納入57例IgG4-SC患者的回顧性研究結果顯示，20例IgG4-SC患者確診時即合并肝硬化，隨訪期間14例患者出現(xiàn)終點事件，與PSC/AIH和PSC患者比較，無不良結局生存率相近[5]。英國一項研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，AIP與IgG4-SC患者罹患惡性腫瘤的發(fā)病比為2.25，隨訪期間觀察到肝硬化、胰腺外分泌功能障礙、糖尿病、腎功能不全、門脈血栓等不良事件可能與疾病進展、糖皮質激素不良反應及膽胰外器官受累有關[17]。據(jù)北美一項納入89例IgG4-SC患者的回顧性研究估計，確診IgG4-SC后5年內進展為肝硬化的概率約為5%，10年概率約為7%；5年內發(fā)生膽管癌的概率約為3%，10年概率約為4%，發(fā)病率約為人口平均水平的130倍[27]。上述結果表明，IgG4-SC患者生存期較長，但繼發(fā)靶器官功能損害及惡性腫瘤的風險不可忽視，臨床應當注重監(jiān)測，確保及時干預。有多中心研究通過潛在類組分析(LCA)方法，將IgG4-RD分為：(1)胰腺-膽道-肝臟；(2)后腹膜纖維化/主動脈炎；(3)局限于頭頸部；(4)典型米庫利奇綜合征(Mikulicz syndrome)伴全身累及等4組臨床類型[28]。上述4組臨床類型在流行病學特征、sIgG4、糖尿病發(fā)病率、糖皮質激素累積劑量、住院率等方面均存在顯著組間差異[28-29]，確診兩年內復發(fā)率、5年內實體瘤和血液惡性腫瘤發(fā)病率比較差異均無統(tǒng)計學意義[29]。該分類方法為研究IgG4-SC長期預后提供了新的思路。

四、總結與展望

IgG4-SC主要與PSC、膽管癌、胰腺癌等疾病相鑒別，遵循臨床表現(xiàn)、影像學、組織病理學和血清學檢查結果相結合的原則。影像學及內鏡檢查手段的完善有助于提高其診斷準確率。sIgG4升高有重要提示意義，其診斷價值已得到充分肯定。未來對免疫細胞及細胞因子介導的信號通路的研究將使發(fā)病機制網(wǎng)絡更為清晰，將有助于揭示IgG4-SC特異性自身抗體。未來構建完整的IgG4-SC復發(fā)風險預測模型將有助于個體化治療。在早期有效治療的情況下，IgG4-SC較少進展為終末期肝病。目前尚無充分證據(jù)表明該疾病與晚發(fā)惡性腫瘤存在必然聯(lián)系，期待大樣本隊列研究進一步探討有關問題。