龐文博 陳亞軍 張廷沖 彭春輝 王增萌 吳東陽 張丹 嚴(yán)佳虞 沈秋龍 王凱
國家兒童醫(yī)學(xué)中心,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院普外科,北京 100045
膽管炎是膽道閉鎖患兒Kasai術(shù)后最常見的并發(fā)癥,可影響患兒近、遠(yuǎn)期預(yù)后[1-3]。Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生以及治療的延誤可加速膽道閉鎖患兒肝硬化進(jìn)程,并導(dǎo)致進(jìn)行性肝衰竭。因此早期發(fā)現(xiàn)并治療膽管炎對于保證膽道閉鎖患兒長期自體肝生存具有重要意義。目前國內(nèi)外關(guān)于Kasai術(shù)后膽管炎診治經(jīng)驗方面的探討仍然較少,且大多缺乏系統(tǒng)隨訪。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院普外科收治的膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎患兒臨床資料,并結(jié)合門診規(guī)律隨訪,對其發(fā)病規(guī)律、診治方法以及預(yù)后情況進(jìn)行總結(jié),為臨床膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的診治提供參考。
收集2008年6月至2017年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院普外科收治且在本院行Kasai手術(shù)、術(shù)后發(fā)生膽管炎的患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①在本院普外科行Kasai手術(shù);②術(shù)后發(fā)生膽管炎并在本院普外科住院治療;③治療后獲得規(guī)律隨訪。共66例患兒納入研究,其中男31例,女35例;平均手術(shù)年齡(75.4±26.1)d;Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膽道閉鎖例數(shù)分別為1例、2例和63例;Kasai術(shù)后有膽汁引流者62例(93.9%)。收集所有患兒膽管炎發(fā)病情況(發(fā)病時間、臨床表現(xiàn))、診療情況(診斷方法、治療用藥及療程、療效、是否復(fù)發(fā))以及預(yù)后等臨床資料。根據(jù)Kasai術(shù)后初次膽管炎發(fā)作時初始治療用藥分為頭孢哌酮舒巴坦組、美羅培南組和亞胺培南西司他丁鈉組,比較三種不同初始治療方案下膽管炎的治療有效率。根據(jù)初次膽管炎治療后有無復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組,比較兩組膽管炎總體治愈率和遠(yuǎn)期自體肝生存率。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(編號:2020-Z-062),患兒家屬知情并簽署知情同意書。
所有患兒由同一手術(shù)團(tuán)隊進(jìn)行Kasai手術(shù)。Kasai術(shù)后排黃色或綠色大便定義為術(shù)后有膽汁引流。Kasai手術(shù)出院后定期規(guī)律門診隨訪(術(shù)后4周、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月,之后為每6個月1次),隨訪終點(diǎn)設(shè)定為死亡、肝移植或最后一次隨訪后失訪。住院和門診隨訪期間均查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和生化指標(biāo)。
膽管炎:Kasai術(shù)后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,大便顏色變淺,血CRP升高、膽紅素增高;部分患者僅有發(fā)熱而無膽紅素增高[2]。
膽管炎治療方案:治療藥物主要包括抗生素、靜脈注射用人免疫球蛋白、熊去氧膽酸等。早期膽管炎患兒多采用靜脈滴注三代頭孢和甲硝唑1~2周,加用靜脈注射用人免疫球蛋白,連用5 d。后期入組患兒多采用靜脈滴注碳青霉烯類抗生素(亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南)1~2周,加靜脈注射用人免疫球蛋白,連用5 d。入院后根據(jù)患兒用藥反應(yīng),結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素,必要時給予萬古霉素等抗球菌藥物。口服熊去氧膽酸,每晚睡前1次,每次20 mg/kg。
治療有效:治療后3 d體溫恢復(fù)正常,WBC及CRP下降,大便顏色好轉(zhuǎn)。治療無效:治療后3 d體溫未見明顯好轉(zhuǎn),WBC及CRP無下降、大便顏色無明顯好轉(zhuǎn)。膽管炎復(fù)發(fā):首次膽管炎治愈后7 d以上再次出現(xiàn)膽管炎癥狀。膽管炎治愈:截至隨訪終點(diǎn),患兒未再次出現(xiàn)膽管炎癥狀。
采用SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析。對于性別、有效率和治愈率等計數(shù)資料采用頻數(shù)分析,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法;對于符合正態(tài)分布的計量資料(年齡、手術(shù)年齡)采用±s表示,組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗或方差分析;對于不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位間距[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。遠(yuǎn)期自體肝生存率的計算采用Kaplan-Meier生存曲線,組間比較采用log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
所有患兒首次發(fā)生膽管炎的中位時間為Kasai手術(shù)后35.0(28.5,85.0)d。首發(fā)癥狀為發(fā)熱63例(95.5%)、大便顏色變淺3例(4.5%),病程中大便顏色無明顯變化20例(30.3%)。共10例在膽管炎發(fā)生時行血培養(yǎng)檢測,7例結(jié)果陽性(70.0%),其中大腸埃希菌2例、人葡萄球菌1例、表皮葡萄球菌1例、陰溝腸桿菌1例、嗜麥芽窄食單胞菌1例、鮑曼不動桿菌+銅綠假單胞菌1例。
根據(jù)初次膽管炎初始用藥治療情況分為三組,三組患兒男女比例和手術(shù)時年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同初始藥物治療的患兒有效率存在差異(χ2=14.046,P=0.001),兩兩比較后發(fā)現(xiàn),亞胺培南西司他丁鈉組治療有效率明顯高于頭孢哌酮舒巴坦組(89.2%vs.41.2%,χ2=13.982,P<0.001)。見表1。
表1 三種初始治療用藥組膽管炎患兒臨床資料及療效比較Table 1 Comparison of clinical data and efficacy of children with cholangitis in three initial treatment groups
初次膽管炎經(jīng)治愈后再次出現(xiàn)膽管炎癥狀15例(25.0%)。比較復(fù)發(fā)組(n=15)和無復(fù)發(fā)組(n=51)患兒膽管炎總體治療效果發(fā)現(xiàn),截至隨訪終點(diǎn),兩組患兒膽管炎最終治愈率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(40.0%vs.88.2%,χ2=15.356,P<0.001)。見表2。
表2 復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組患兒膽管炎總體治療效果[n(%)]Table 2 Overall treatment effect of cholangitis in children with and without recurrence group[n(%)]
截至隨訪終點(diǎn),66例患兒Kasai術(shù)后中位隨訪時間為19.5(6.0,60.0)個月,預(yù)計5年自體肝生存率達(dá)71.1%(圖1A)。實際Kasai術(shù)后隨訪滿5年者有33例(50.0%),其中自體肝生存滿5年者15例,死亡或行肝移植14例,失訪4例,實際5年累積自體肝生存率為57.6%(19/33)。復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組患兒預(yù)計5年自體肝生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義,實際無復(fù)發(fā)組自體肝生存率明顯優(yōu)于復(fù)發(fā)組(82.8%vs.41.5%,χ2=7.993,P=0.005),詳見圖1B。
圖1 A 膽管炎患兒隨訪自體肝生存情況 圖1B 膽管炎復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組患兒自體肝生存情況Fig.1A Native liver survival in children with cholangitis Fig.1B Native liver survival between the recurrent and non-recurrent cholangitis group
膽管炎是Kasai手術(shù)后最常見的并發(fā)癥,文獻(xiàn)報道Kasai手術(shù)后膽管炎的發(fā)病率大多在50%以上[2]。國外文獻(xiàn)報道超過50%的患兒在Kasai手術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)病,90%的患兒在1年內(nèi)發(fā)病,2年后再發(fā)病的患兒很少,與本研究結(jié)果一致[4-6]。本研究中Kasai手術(shù)后發(fā)生首次膽管炎的中位時間為術(shù)后35 d,近80%的膽管炎患兒在術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生膽管炎,95%以上患兒在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)病,可能與這兩個時間段內(nèi)患兒免疫力低下、機(jī)體防御功能較差有關(guān)。
早期診斷膽管炎是膽道閉鎖治療過程中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)[7]。Kasai手術(shù)后膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①排除其他原因的發(fā)熱;②黃疸加深或退而復(fù)現(xiàn);③大便顏色變淺;④實驗室檢查提示感染相關(guān)指標(biāo)升高[8]。本研究中患兒多以發(fā)熱和大便顏色變淺就診,膽管炎發(fā)作時CRP較前明顯升高,但也有部分患兒僅有CRP升高而無高熱癥狀,或僅有發(fā)熱而無明顯的大便顏色改變。
Kasai手術(shù)后膽管炎最常見病原菌為革蘭氏陰性菌(大腸桿菌多見),其次為腸球菌[9-11]。一般情況下,膽管炎發(fā)病后應(yīng)盡快經(jīng)靜脈給予抗革蘭氏陰性桿菌的抗生素,目前臨床應(yīng)用較多的是三代頭孢菌素和碳青霉烯類。本研究中有17例患兒在膽管炎治療最初應(yīng)用了三代頭孢菌素(頭孢哌酮舒巴坦)抗感染治療,有效率不到50%,而應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉的患兒有效率接近90%,提示膽管炎治療時,可優(yōu)先考慮亞胺培南西司他丁鈉作為抗感染藥物。在上述經(jīng)驗用藥的基礎(chǔ)上,若抗感染治療效果不佳,或感染癥狀反而加重,則需要考慮可能存在革蘭氏陽性球菌感染,可在進(jìn)行血培養(yǎng)的同時開始診斷性治療,可首選萬古霉素,而無需等待血培養(yǎng)結(jié)果回報后再加用抗球菌藥物,因為血培養(yǎng)陽性率僅30%,且等待過程中患兒感染癥狀將持續(xù)加重,可能錯過最佳治療時機(jī)。本研究中有6例患兒根據(jù)上述經(jīng)驗用藥或血培養(yǎng)結(jié)果選用了萬古霉素,治療后感染得到控制。但球菌感染導(dǎo)致的膽管炎復(fù)發(fā)率高且療程長,因此需要給予這些患兒更加密切的關(guān)注和隨訪[12]。
膽管炎反復(fù)發(fā)作會影響患兒近、遠(yuǎn)期預(yù)后,降低其自體肝生存率。有文獻(xiàn)報道反復(fù)發(fā)作膽管炎和單次發(fā)作膽管炎患兒2年自體肝生存率分別為19.4%和57.1%[13]。膽管炎反復(fù)發(fā)作會引起肝內(nèi)細(xì)菌侵入和炎性反應(yīng),影響膽汁引流,引起肝內(nèi)膽汁淤積、膽管硬化,進(jìn)一步加劇肝臟的纖維病變和損傷,導(dǎo)致進(jìn)行性肝硬化、門靜脈高壓、消化道出血和持續(xù)性膿毒血癥等一系列并發(fā)癥,最終導(dǎo)致需行肝移植或死亡。因此,區(qū)分單次發(fā)作和反復(fù)發(fā)作的膽管炎,針對性給予治療和干預(yù),對于保證Kasai手術(shù)的良好預(yù)后具有重要意義。
反復(fù)發(fā)生的膽管炎會破壞膽道上皮,影響膽汁引流并最終導(dǎo)致肝臟功能衰竭[14]。Kasai手術(shù)后膽管炎在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率較高,并可能發(fā)展成為難治性膽管炎。有學(xué)者將難治性膽管炎定義為反復(fù)發(fā)作的、靜脈用抗生素時間超過4周的膽管炎[13]。在開始抗生素治療之前,每位患兒都應(yīng)行血培養(yǎng)查找病原菌,明確難治性膽管炎的病原菌有助于提高患兒自體肝生存率,根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果及時調(diào)整抗生素可避免加重膽道損傷。本研究中反復(fù)發(fā)作2次或以上的膽管炎均于術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生,因膽管炎復(fù)發(fā)組患兒數(shù)量相對較少且行血培養(yǎng)的人數(shù)比例相對較低,僅15%左右,因此未發(fā)現(xiàn)兩組患兒之間存在明確的病原菌差異。但行細(xì)菌培養(yǎng)的10例患兒中,血培養(yǎng)陽性率達(dá)70%(7/10);膽管炎復(fù)發(fā)組患兒中4例行細(xì)菌培養(yǎng),3例培養(yǎng)結(jié)果陽性,病原菌包括:大腸埃希菌(2例)、表皮葡萄球菌(1例);無復(fù)發(fā)組患兒有6例行細(xì)菌培養(yǎng),4例培養(yǎng)結(jié)果陽性,病原菌包括:人葡萄球菌(1例)、表皮葡萄球菌+陰溝腸桿菌(1例)、鮑曼不動桿菌+銅綠假單胞菌(1例)以及嗜麥芽窄食單胞菌(1例)。嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類藥物耐藥,建議使用頭孢哌酮舒巴坦治療。
四、膽管炎與預(yù)后
術(shù)后3個月內(nèi)早期退黃和不發(fā)生膽管炎常提示患兒可長期自體肝生存[15]。有研究表明術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生了膽管炎的患兒最終都進(jìn)行了肝移植,或許未來通過積極、規(guī)范的治療,這一情況會得以改善。本研究中術(shù)后發(fā)生單次膽管炎的患兒在經(jīng)過及時、恰當(dāng)?shù)闹委熀?,長期自體肝生存情況并未受到顯著影響,但有反復(fù)發(fā)作膽管炎的患兒術(shù)后短期內(nèi)死亡或肝移植的風(fēng)險要大于單次發(fā)作膽管炎的患兒。
綜上所述,膽道閉鎖術(shù)后膽管炎抗感染治療應(yīng)以經(jīng)驗性用藥為基礎(chǔ),推薦亞胺培南西司他丁鈉,并結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng),形成規(guī)范化的治療流程??紤]診斷為膽道閉鎖的患兒,Kasai手術(shù)前及手術(shù)后都需要向家長普及相關(guān)的疾病知識,使其了解膽管炎的發(fā)生、發(fā)展及治療過程,認(rèn)識到膽管炎的可治性以及規(guī)范治療的重要性,這對提高膽道閉鎖患兒自體肝生存率具有重要意義[16]。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為龐文博、嚴(yán)佳虞;論文調(diào)查設(shè)計為龐文博、陳亞軍、張廷沖;數(shù)據(jù)收集與分析為龐文博、彭春輝、王增萌、吳東陽、嚴(yán)佳虞;論文結(jié)果撰寫為龐文博、張丹;論文討論分析為龐文博、陳亞軍、沈秋龍、王凱