程明榮， 戴德堅(jiān)

(同濟(jì)大學(xué)附屬天佑醫(yī)院 普外科，上海 200331)

膽總管結(jié)石是普外科中的常見(jiàn)病和多發(fā)病，膽道梗阻后引起膽道壓力升高，膽道內(nèi)皮出現(xiàn)損傷，出現(xiàn)細(xì)菌定植，引起炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致梗阻性膽管炎。急性膽管炎患者細(xì)菌和內(nèi)毒素從膽道進(jìn)入血液循環(huán)，引起全身炎癥反應(yīng)和膿毒血癥，甚至引起多器官功能衰竭，病死率高達(dá)13.8%[1]。在多器官功能衰竭中，以腎臟損害最為常見(jiàn)，如何早期識(shí)別急性膽管炎及其并發(fā)癥，對(duì)于降低病死率具有重要的臨床意義[2]。在膽管炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有一些生物記物，白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)等改變[3-4]。本研究通過(guò)檢測(cè)急性膽管炎患者血清糖類(lèi)抗原(CA)199，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(NLR)和血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(PLR)水平，發(fā)現(xiàn)其在診斷急性膽管炎患者出現(xiàn)腎功能損傷方面具有重要臨床意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2017年1月至2019年12月在我院收住的膽總管結(jié)石患者140例，根據(jù)是否合并急性膽管炎分為非膽管炎45例(膽總管結(jié)石組)和急性膽管炎95例(急性膽管炎組)。其中膽總管結(jié)石組男19例，女26例，年齡35～79歲，平均(51.34±7.16)歲，合并疾?。焊哐獕?0例，糖尿病13例和高脂血癥4例；急性膽管炎組男43例，女53例，年齡35～79歲，平均(52.04±8.35)歲，合并疾?。焊哐獕?6例，糖尿病18例和高脂血癥6例。選擇同期在我院健康體檢者45例為健康對(duì)照組，其中男19例，女26例，年齡36～79歲，平均(51.76±7.47)歲，合并疾?。焊哐獕?例，糖尿病8例和高脂血癥2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：膽總管結(jié)石患者均行超聲，CT或者M(jìn)RI檢查證實(shí)有膽總管結(jié)石；急性膽管炎組符合急性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5](患者有膽總管結(jié)石，并且膽道細(xì)菌引起膽道系統(tǒng)的炎癥，臨床癥狀往往具有Charcot三聯(lián)征：寒戰(zhàn)、高熱和黃疸，還可以出現(xiàn)感染性休克和精神癥狀等表現(xiàn))；均簽署知情同意書(shū)，經(jīng)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非膽總管結(jié)石引起的黃疸；肝硬化，活動(dòng)性肝炎和急性胰腺炎；免疫性疾病；其他原因引起的感染；資料不完整或者依從性差。3組在年齡、性別和合并疾病等基線(xiàn)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1急性膽管炎分組 急性膽管炎根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度[6]將患者分為重度急性膽管炎(17例)，中度急性膽管炎(52例)和輕度急性膽管炎(26例)。重度急性膽管炎符合下列1項(xiàng)或以上：需要腎上腺素和多巴胺維持低血壓；出現(xiàn)意識(shí)障礙；氧合指數(shù)<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；凝血酶原時(shí)間>1.5 s；血小板<100×109/L。中度急性膽管炎患者符合下列2項(xiàng)或者以上：白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)10×109/L或者小于4×109/L；高熱不低于39 ℃；年齡≥75歲；總膽紅素超過(guò)85.5 mmol/L。不符合上述中重度急性膽管炎者為輕度膽管炎。根據(jù)尿液肌酐濃度，計(jì)算出內(nèi)生肌酐清除率，根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率小于80 ml/(min·1.73 m2)與否分為腎功能正常組(65例)和腎功能異常組(30例)。

1.2.2血液標(biāo)本的留取和指標(biāo)的檢測(cè) 患者入院時(shí)抽取肘靜脈血5 ml，加入無(wú)抗凝劑的試管中，使用離心機(jī)離心30 min，離心速度3 000 r/min，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中待檢測(cè)。白細(xì)胞，血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)采用全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CA199。

2 結(jié) 果

2.1各組血清CA199，NLR和PLR水平的變化 急性膽管炎組血清CA199，NLR和PLR水平明顯高于膽總管結(jié)石組和健康對(duì)照組(P<0.01)，而膽總管結(jié)石組明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 各組血清CA199，NLR和PLR水平的變化

注：與健康對(duì)照組比較，*P<0.01；與膽總管結(jié)石組比較，#P<0.01

2.2CA199，NLR和PLR水平與急性膽管炎嚴(yán)重程度的關(guān)系 急性膽管炎患者CA199，NLR和PLR水平隨著急性膽管炎嚴(yán)重程度的加重而出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3急性膽管炎腎功能正常和異?；颊哐錍A199、NLR和PLR的變化 急性膽管炎腎功能異常組的血清CA199、NLR和PLR水平明顯高于腎功能正常組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表2 CA199，NLR和PLR水平與急性膽管炎嚴(yán)重程度的關(guān)系

注：與輕度比較，*P<0.01；與中度比較，#P<0.01

表3 急性膽管炎腎功能正常和異?；颊哐錍A199、NLR和PLR的變化

2.4急性膽管炎患者血清CA199、NLR和PLR在預(yù)測(cè)腎功能損傷的診斷效能 急性膽管炎患者血清CA199、NLR和PLR在診斷腎功能損傷方面具有較高的靈敏度和特異性，通過(guò)二元Logistic回歸得方程0.105×XCA199+1.567×XNLR+0.027×XPLR-19.732，聯(lián)合CA199、NLR和PLR檢測(cè)的靈敏度為90.0%，特異性為93.8%，曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.933，明顯優(yōu)于CA199(Z=3.322，P<0.01)、NLR(Z=3.042，P<0.01)和PLR(Z=2.301，P<0.05)單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)的AUC，而各個(gè)指標(biāo)在預(yù)測(cè)腎功能損害方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 急性膽管炎患者血清CA199、NLR和PLR在預(yù)測(cè)腎功能損傷的靈敏度和特異性

圖1 急性膽管炎患者血清CA199、NLR和PLR在預(yù)測(cè)腎功能損傷的曲線(xiàn)下面積比較

3 討 論

急性膽管炎常常由于膽總管結(jié)石引起急性梗阻，常常表現(xiàn)為典型的Charcot三聯(lián)征，早期患者或者老年患者往往臨床癥狀不典型，沒(méi)有得到及時(shí)治療發(fā)展為急性化膿性膽管炎。由于病情比較兇險(xiǎn)，可伴有全身癥狀和多臟器功能衰竭，甚至危及生命，其中以急性腎功損傷最為常見(jiàn)?，F(xiàn)有的研究表明急性化膿性膽管炎通過(guò)以下方面引起急性腎臟功能損傷[7-8]：應(yīng)激反應(yīng)引起腎上腺素等應(yīng)激激素升高，導(dǎo)致腎缺血，最終引起腎小管損傷；感染引起機(jī)體的內(nèi)毒素升高，導(dǎo)致腎小管損傷；高膽紅素血癥引起急性腎功能損傷。如何早期發(fā)現(xiàn)和早治療急性膽管炎合并腎功能損傷，是改善預(yù)后降低病死率的關(guān)鍵。因此，學(xué)者們尋找早期預(yù)測(cè)急性膽管炎合并腎損傷的指標(biāo)，成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

CA199是一種非特異性腫瘤相關(guān)性抗原，主要存在于胰腺和膽管上皮，在正常狀態(tài)下檢測(cè)含量很低，在多種消化道腫瘤中呈不同程度升高?，F(xiàn)有研究證實(shí)在多種良性疾病呈不同程度的升高，如急性膽管炎，膽結(jié)石，肝囊腫等疾病[9]。本研究發(fā)現(xiàn)急性膽管炎組明顯高于膽總管結(jié)石組和健康對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)隨著膽管炎嚴(yán)重程度的升高而升高，腎功能異常者血清CA199水平明顯高于腎功能正常者，說(shuō)明血清CA199水平與急性膽管炎疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系，是評(píng)價(jià)膽管炎嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。急性膽管炎患者炎癥刺激膽管上皮釋放CA199入膽道，但由于膽道梗阻膽汁淤積，膽道內(nèi)的壓力增高，CA199釋放入血，導(dǎo)致血液中的CA199出現(xiàn)明顯升高[10]。在以往的研究中CA199水平作為膽總管結(jié)石是否合并膽管炎的診斷中具有較高的靈敏度和特異性[11]，然而在急性膽管炎患者早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷方面尚未見(jiàn)報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清CA199>81.84 kU/L時(shí)，其靈敏度為76.7%，特異性為69.2%，AUC為0.763，說(shuō)明CA199在診斷急性膽管炎合并腎功能損傷方面有較高的診斷價(jià)值。

急性膽管炎是一種炎癥性疾病，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞異常，尤其中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例會(huì)出現(xiàn)失調(diào)。慢性炎癥狀態(tài)下，機(jī)體的淋巴細(xì)胞出現(xiàn)明顯凋亡，淋巴細(xì)胞的比例出現(xiàn)明顯下降，淋巴細(xì)胞代表機(jī)體的免疫反應(yīng)，而中性粒細(xì)胞代表破壞性炎癥反應(yīng)。NLR比較好的反映出炎癥狀態(tài)下兩種細(xì)胞的比例失衡[12]。NLR在多種炎癥疾病和腫瘤中具有重要的評(píng)估價(jià)值[13]，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征在評(píng)估病死率和發(fā)病率方面[14]，如在糖尿病是否合并腎損傷方面均顯示一定的診斷價(jià)值[15]。本研究發(fā)現(xiàn)急性膽管炎組NLR明顯高于膽總管結(jié)石組和健康對(duì)照組，并且膽總管結(jié)石組同樣高于健康對(duì)照組。并且發(fā)現(xiàn)急性膽管炎患者NLR水平隨著膽管炎癥嚴(yán)重程度升高而升高，說(shuō)明NLR在評(píng)價(jià)急性膽管炎方面具有較高的臨床價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)NLR水平在腎功能損害組明顯高于腎功能正常組，并且發(fā)現(xiàn)在NLR>3.98時(shí)，診斷腎功能損害的靈敏度為63.3%，特異性為86.2%，AUC為0.787，說(shuō)明NLR在急性膽管炎預(yù)測(cè)腎功能損害方面具有較高的靈敏度和特異性。NLR在預(yù)測(cè)腎功能損害方面的研究主要集中在糖尿病患者合并腎功能損害方面，并且取得了較好的結(jié)果，尚未見(jiàn)在急性膽管炎預(yù)測(cè)腎功能損害方面的研究。

本研究顯示急性膽管炎患者的PLR水平明顯高于膽總管結(jié)石組和健康對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)隨著膽管炎嚴(yán)重程度的升高而升高，說(shuō)明PLR是急性膽管炎嚴(yán)重程度的指標(biāo)。血小板來(lái)源于巨噬細(xì)胞的胞質(zhì)，參與凝血、炎癥，免疫反應(yīng)等多個(gè)病理生理過(guò)程[16-17]。在炎癥狀態(tài)下可以誘導(dǎo)機(jī)體巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板增多，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，因此PLR作為一種新型炎癥指標(biāo)，明顯優(yōu)于單個(gè)血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[18]。本研究顯示急性膽管炎腎功能正常組PLR明顯低于腎功能異常組，說(shuō)明PLR對(duì)急性膽管炎是否合并腎損傷具有一定的臨床價(jià)值，而PLR在急性膽管炎預(yù)測(cè)腎損傷方面未見(jiàn)類(lèi)似報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)PLR>190.48時(shí)，預(yù)測(cè)腎功能損害靈敏度為70%，特異性92.3%，AUC為0.821，說(shuō)明在預(yù)測(cè)急性膽管炎發(fā)生腎功能損傷具有較高的臨床價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CA199、NLR和PLR檢測(cè)在急性膽管炎預(yù)測(cè)腎功能損害方面具有更高的臨床價(jià)值，其靈敏度高達(dá)90%，特異性為93.8%，AUC為0.933，明顯高于CA199、NLR和PLR單獨(dú)檢測(cè)，說(shuō)明三者聯(lián)合檢測(cè)具有一定的互補(bǔ)性，能夠提高急性膽管炎預(yù)測(cè)腎功能損害的診斷效能。

總之，血清CA199，NLR和PLR水平與急性膽管炎嚴(yán)重程度和腎損害相關(guān)，在預(yù)測(cè)急性膽管炎腎功能損害方面具有較高的靈敏度和特異性。