金媛，陶哲

作者單位：116000大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))兒童醫(yī)院院區(qū)神經(jīng)內(nèi)科

X型連鎖魚鱗病(XLI)是類固醇硫酸酯酶(STS)基因突變所致的X連鎖隱性遺傳性疾病，發(fā)病率為1/2 000～1/6 000[1-2]。男性發(fā)病，女性為攜帶者，其臨床特征為生后或嬰兒期發(fā)病，全身皮膚干燥、粗糙、覆著黑褐色鱗屑，主要累及肢體伸側(cè)和軀干側(cè)面、面、耳部、頸部。皮膚表現(xiàn)常在夏季減輕，而冬季和干燥季節(jié)加重呈黑褐色；部分女性可只表現(xiàn)為皮膚干燥[3]。多數(shù)XLI患者存在STS基因和側(cè)翼標(biāo)記的大量缺失，少數(shù)為STS基因點突變或部分缺失[4]。本文報道1例STS全外顯子缺失所致XLI伴智力低下的患兒如下。

1 病例患兒，男，12歲，因“發(fā)現(xiàn)發(fā)育落后十一年余”于2019年2月11日收住入院?；純合底阍缕蕦m產(chǎn)，出生史正常，6個月前發(fā)育同正常同齡兒，24個月會走，36個月會說話，平素走路慢、足尖著地，目前吐字不清、交流差、學(xué)習(xí)成績差；生后皮膚干燥，4歲左右開始皮膚干燥加重，夏輕冬重，呈現(xiàn)魚鱗病樣改變。幼時多次熱性驚厥病史，否認(rèn)無熱驚厥史；智力運動發(fā)育遲滯；父母為非近親婚配，母親平素皮膚干燥。否認(rèn)其他遺傳性疾病家族史。查體：周身皮膚干燥，雙脛前可見大量褐色多角形鱗屑，周身未見色素脫失斑及咖啡斑，肢體痛溫覺檢查不合作，雙側(cè)腓腸肌觸痛(-)，余無明顯異常。輔助檢查：血尿代謝篩查、肝腎功能、心肌酶譜、血氨、乳酸、胸部及腹部CT、心臟超聲、ECG、頭顱MRI未見異常。視頻EEG示界限性EEG，各導(dǎo)彌漫性低波幅快波發(fā)放，前頭部著。全外顯子測序分析及全基因組CNV分析(北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗實驗室)：本例為STS(外顯子1～10全部缺失)缺失的男性半合子，Xp22.31存在缺失，缺失大小為1.15 Mb(chrX：6,474,968～7,623,882)。此片段缺失來源于母親，符合X染色體隱性遺傳分離規(guī)律。該缺失片段包含完整STS基因，為超強致病證據(jù)，正常人群數(shù)據(jù)庫(千人基因組、ExAC數(shù)據(jù)庫純合人數(shù)、ExAC數(shù)據(jù)庫)中未發(fā)現(xiàn)，為中等致病性變異，依據(jù)ACMG指南致病等級此位點為可能致病性變異。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，考慮此位點為致病性變異。

2 討論STS基因突變可以導(dǎo)致XLI。角質(zhì)層中的膽固醇硫酸鹽通過STS分解為膽固醇和硫酸鹽，這一過程對表皮細(xì)胞的黏合及正常脫落起重要作用。當(dāng)STS缺乏，其底物硫酸膽固醇(CSO4)在表皮中積累，外表皮中這兩種親脂性物質(zhì)的積累，可引起典型的鱗屑表現(xiàn)和滲透性黏膜屏障功能障礙[5]。另一方面，膽固醇硫酸鹽分解產(chǎn)生膽固醇對皮膚起到屏障作用。當(dāng)STS缺乏時，膽固醇硫酸鹽分解過程被阻斷，皮膚的屏障作用受到干擾，pH值下降，中性pH環(huán)境下活性最佳的絲氨酸蛋白酶活性被抑制，角質(zhì)層黏附性增加，進(jìn)一步使角質(zhì)層細(xì)胞滯留，促進(jìn)鱗屑堆積[6]，最終導(dǎo)致魚鱗病發(fā)病。XLI可作為一種獨立的皮膚病發(fā)病，伴有角膜混濁(不影響視力)(約50%)、隱睪癥(約20%)、點狀軟骨發(fā)育不良、智力障礙/發(fā)育遲滯、癲癇、注意缺陷多動、腫瘤等表現(xiàn)，也可以作為一種綜合征發(fā)病，如Rud綜合征、Conradi綜合征、Kallmann綜合征等。本例患兒在XLI的基礎(chǔ)上伴發(fā)育遲滯及EEG異常，與既往文獻(xiàn)[7]一致。Gohlke等[8]報道了一對患有魚鱗病、精神發(fā)育遲滯和癲癇的單卵雙胞胎，其Xp22.3片段缺失(包括STS基因，未包括其他致病性基因)；李善宗等[9]報道我國3組伴有植物神經(jīng)癲癇發(fā)作的魚鱗病家系患者，但沒有進(jìn)行完善基因檢查。本例表現(xiàn)為魚鱗病，幼時有熱性驚厥病史，并伴有EEG異常，需注意日后是否出現(xiàn)癲癇。Van Esch等[10]發(fā)現(xiàn)4例患有精神發(fā)育遲滯的XLI患者有1.5 Mb片段微缺失，此缺失片段包括VCX3A和VCX基因；另1例具有精神發(fā)育遲滯和遺傳性易位(X；Y)(p22.31；q11.2)的XLI患者的X染色體缺失8.0 Mb，導(dǎo)致4個VCX基因缺失和2個VCY重復(fù)。這些提示VCX3A在XLI患者精神發(fā)育遲滯中可能有一定作用，因此作者提出了VCX/VCY團(tuán)隊依賴機(jī)制，用于評定XLI患者的精神損害發(fā)生率。有文獻(xiàn)[8,10-13]報道伴有精神發(fā)育遲滯患兒常有染色體片斷缺失(>1.5 Mb)。但Lesca等[14]報道了1個包含7例Xp22.3缺失引起XLI的男性患者家庭，其片段缺失部分包括VCX3A和VCX基因，僅1例表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯，表明VCX3A可能并非為精神發(fā)育遲滯的主要因素。本例缺失片段不包括VCX3A和VCX基因，但存在精神發(fā)育遲滯，結(jié)合既往文獻(xiàn)[12]提示STS基因可能起到一定作用。本例患兒目前尚無角膜混濁、隱睪癥表現(xiàn)，但需注意定期監(jiān)測眼底。目前報道本病相關(guān)的腫瘤性疾病包括睪丸癌、白血病，該患兒定期隨診尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾?。换純杭韧啻螣嵝泽@厥、EEG異常，有出現(xiàn)無熱抽搐的風(fēng)險，建議定期監(jiān)測視頻EEG；同時加強皮膚管理，皮損嚴(yán)重可全身應(yīng)用維生素A、銀屑靈或氨甲蝶呤，局部予以增加角質(zhì)層含水量，去除過度角質(zhì)層軟膏，如尿素霜、維甲酸、水楊酸等；感染部位可外用抗菌素軟膏[15]。

該患兒母親為染色體片段缺失的攜帶者，父親為野生型，符合X連鎖隱性遺傳病的特點。由于STS基因位于X染色體短臂遠(yuǎn)端Xp22.3，在遺傳選擇的影響下，女性含短臂缺失的X染色體通常處于失活狀態(tài)，因而女性攜帶者多數(shù)無臨床癥狀[13]；男性只有一條X染色體，為半合子，因此X染色體發(fā)生畸變通常導(dǎo)致較為嚴(yán)重的臨床表型。臨床上可以依據(jù)基因測序結(jié)果進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷[3]。