段超超，彭博，王春芳

帕金森病(PD)是一種常見于中老年人的疾病，除神經退行性變外，血管退行性變可能是PD發(fā)生和進展的另一個關鍵因素[1]。研究表明，PD發(fā)病率隨年齡的增長而增加[2]，我國65歲以上人群患病率約為1.7%[3]。本病起病隱匿、進展緩慢，缺乏特征性的早期臨床表現(xiàn)，PD確診時常已嚴重危害患者的身體健康。視網膜被認為是大腦的延伸，可以反映多種神經系統(tǒng)疾病情況。有學者[4]發(fā)現(xiàn)，PD患者在臨床前驅期便存在視網膜改變。但是目前國內外研究多集中在PD患者視網膜厚度的改變，而關于視網膜血管改變的報道極少。本文從PD患者視網膜微血管及厚度變化方面進行綜述，分析視網膜微血管及厚度在PD早期診斷及嚴重程度監(jiān)測中的重要作用。

1 視網膜成像技術

光學相干斷層掃描(OCT)是一種可以對視網膜厚度進行定量分析的活體成像技術。它能夠發(fā)現(xiàn)眼底組織的微小病變，有可能替代一些傳統(tǒng)組織病理學檢查[5]。有學者[6]通過OCT發(fā)現(xiàn)，視網膜在視神經脊髓炎、多發(fā)性硬化等患者中變薄。OCT血管成像技術(OCTA)是基于OCT的一項視網膜血管成像技術，能夠對視網膜的淺毛細血管叢和深毛細血管叢進行自動檢測和分離，觀察各層血管形態(tài)及結構、量化一定范圍內的血流密度及面積。該技術還可以使用多種血管指標，如灌注密度、血管密度和中心凹無血管區(qū)(FAZ)[7-8]直接量化視網膜和脈絡膜的血管形態(tài)，現(xiàn)已被應用在眼底病和其他系統(tǒng)疾病診療中，如青光眼、慢性腎病[9-10]等。

2 PD患者視網膜微血管的變化

2.1 PD患者黃斑區(qū)視網膜微血管的變化 有學者[11]通過研究PD血管形態(tài)學的變化發(fā)現(xiàn)，患者大腦多個區(qū)域弦血管增加，毛細血管縮短和減少。大腦血管成分很難直接被檢測到[12]，而視網膜是中樞循環(huán)系統(tǒng)中唯一可以直接無創(chuàng)顯示的部位，這為研究PD的血管機制提供了有利條件。Robbins等[13]以黃斑中心凹為圓心，以1 mm、3 mm、6 mm為直徑，將黃斑區(qū)分為中央、內環(huán)、外環(huán)及整環(huán)，使用6 mm×6 mm的OCTA掃描評估黃斑區(qū)血管密度和灌注密度發(fā)現(xiàn)，PD患者6 mm×6 mm整環(huán)及內環(huán)的淺毛細血管叢血管密度和灌注密度較低；總脈絡膜面積和脈絡膜腔面積較大，但脈絡膜血管指數較低。使用3 mm×3 mm的OCTA掃描來評估視網膜FAZ面積發(fā)現(xiàn)，PD患者與對照者的視網膜FAZ面積沒有差異。

Shi等[14]將受檢者的黃斑部劃分為以中心凹為圓心、直徑0.6～2.5 mm的總環(huán)形區(qū)及其上、顳、下和鼻象限，觀察發(fā)現(xiàn)，PD患者總環(huán)形區(qū)和所有象限的淺層毛細血管骨架密度明顯低于對照組，而深層毛細血管骨架密度僅在下象限、上象限和顳象限低于對照組；淺層毛細血管灌注密度較對照組低，而深層毛細血管灌注密度無明顯改變。隨后，Zou等[15]將視網膜毛細血管層以黃斑中心凹為圓心，以1 mm、3 mm、6 mm為直徑，分為中央(>1 mm)、內環(huán)(1～3 mm)、外環(huán)(3～5.9 mm)和整環(huán)(6 mm)，觀察發(fā)現(xiàn)PD患者視網膜血管長度密度在中央、內環(huán)和整環(huán)均降低，而外環(huán)無變化；灌注密度在所有區(qū)域均降低；PD組與對照組的FAZ面積和周長沒有差異，而PD組FAZ形狀指數顯著降低。

2.2 PD患者黃斑區(qū)視網膜微血管與厚度變化的相關性 Kwapong等[16]使用OCTA評估PD患者視網膜微血管發(fā)現(xiàn)，患者早期(出現(xiàn)明顯的運動障礙前)便會出現(xiàn)視網膜毛細血管密度降低，且淺層毛細血管密度降低比深層毛細血管更明顯，黃斑區(qū)的淺層毛細血管密度與神經節(jié)內叢狀復合層厚度有一定相關性。作者認為，OCTA可以作為檢測PD早期血管損傷的客觀生物標志物。Rascunà等[17]發(fā)現(xiàn)，PD患者的深毛細血管叢和淺毛細血管叢與對照者差異無統(tǒng)計學意義，然而神經纖維層(RNFL)、神經節(jié)細胞層(GCL)和內核層(INL)的厚度與視網膜黃斑中心凹微血管密度呈正相關。Miri等[18]發(fā)現(xiàn)，PD受試者的FAZ面積及平均FAZ半徑(尤其是下象限)明顯小于健康對照組，且FAZ面積的大小與視網膜中央凹變薄成反比，視網膜中央凹變薄與運動障礙和疾病持續(xù)時間高度相關。

3 PD患者視網膜厚度的變化

3.1 視盤旁神經纖維層(RNFL)厚度的變化 視網膜神經纖維是CNS的一部分，代表神經節(jié)細胞的軸突，而視盤是神經纖維聚合成視神經的部位，因此該部位的RNFL厚度改變可以直接反映CNS軸突退化和丟失的程度。Visser等[19]將PD患者的神經纖維層分為上、下、鼻、顳四個象限，測量厚度及平均厚度發(fā)現(xiàn)，顳象限視網膜神經纖維層變薄。之后Chrysou[20]對36篇文獻進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，PD患者的視網膜厚度明顯變薄，尤其是視網膜內層，主要影響上、下和鼻象限，其中下象限影響最大，鼻象限影響最小。

王麗娜等[21]收集40例PD患者及30例健康人群測量視網膜RNFL的平均厚度、上方厚度、下方厚度及8個象限(上方鼻側、鼻側上方、鼻側下方、下方鼻側、下方顳側、顳側下方、顳側上方、上方顳側)厚度，研究結果顯示，PD患者上方顳側、上方鼻側、下方鼻側、顳側上方、下方顳側、顳側下方、整體平均、上方平均和下方平均視網膜RNFL厚度均較對照組變薄，其中下方及顳側上方較為明顯。盡管上述研究結論并不完全相同，但均支持PD患者RNFL厚度變薄。

3.2 黃斑區(qū)視網膜厚度和體積的變化 PD患者體內多巴胺下降會造成神經節(jié)細胞凋亡。黃斑區(qū)的神經節(jié)細胞密度較高，是檢測視網膜多巴胺的丟失的理想區(qū)域。?ivkovic等[22]發(fā)現(xiàn)，PD患者黃斑區(qū)平均、最小及6個扇形區(qū)的神經節(jié)細胞層至內叢狀層(GCL-IPL)厚度均變薄。隨后，Ma等[23]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PD患者的黃斑總厚度和黃斑體積均明顯下降，并在隨訪時進一步下降，而中心凹厚度未明顯變薄。

徐啟運等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者黃斑9個分區(qū)及平均厚度均變薄。且ROC曲線顯示，外環(huán)顳側及上方厚度曲線下的面積較大，具有統(tǒng)計學意義。當外環(huán)上方厚度為299.5 μm時可以較好區(qū)分是否患有PD，此時的特異性和靈敏度分別為83.34%和81.66%；當外環(huán)顳側的厚度為269.3 μm時，可以較好的區(qū)分有無PD，此時的特異性和靈敏度分別為61.66%和71.67%。筆者認為PD患者黃斑區(qū)視網膜厚度變薄可能是診斷PD的一個生物學標志。

4 PD患者視網膜厚度變化與病程、H-Y分級及UPDRS評分的關系

Jiménez等[25]發(fā)現(xiàn)，PD患者的平均RNFL厚度與統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)評分及病程呈負相關，即PD患者的UPDRS評分越高、病程越長，其RNFL厚度越薄。作者還提出可以通過RNFL厚度推算出PD患者的UPDRS評分[UPDRS評分=81.6+29.6×log(PD患病年限)-0.6×RNFL厚度(μm)]。隨后，Ucak等[26]觀察到PD患者的UPDRS總分和運動評分與鼻、下象限和平均RNFL厚度呈負相關。Sari等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者黃斑區(qū)GCL-IPL厚度的平均厚度、下方厚度、顳下方厚度和顳上方厚度與其H-Y分期和持續(xù)時間呈負相關，提示PD患者視網膜GCL-IPL厚度的改變可用于跟蹤PD患者的疾病進展和評價神經保護治療的療效。

5 合并認知障礙的PD患者視網膜的變化

認知障礙是PD常見的非運動癥狀，其危害大且逆轉困難，嚴重降低了患者的生活質量。有研究[28]發(fā)現(xiàn)，視網膜厚度與認知功能有一定相關性。Elkhatib等[29]認為，與沒有認知障礙的PD患者和健康對照組相比，有認知障礙的PD患者的上象限、下象限及平均RNFL厚度均降低，且上象限的厚度與蒙特利爾認知評估顯著相關。Murueta-Goyena等[30]通過3年縱向隨訪發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，特發(fā)性PD(iPD)患者黃斑中央凹旁區(qū)域(1～3 mm)的GCIPL厚度變薄，iPD患者在第3年出現(xiàn)認知下降的風險增加，提示黃斑中央凹旁GCL-IPL厚度可以監(jiān)測神經退行性變和預測iPD認知惡化的風險。

6 PD患者視網膜改變的病理機制

PD患者視網膜改變的機制仍處于探索階段。有研究[31]發(fā)現(xiàn)，視網膜變薄與黑質多巴胺能變性有關，且這種改變出現(xiàn)在PD早期，與疾病的嚴重程度相關。而Burns等[32]發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白沉積是導致PD患者體內多巴胺神經元死亡的主要原因。Ortuo-Lizarán等[33]發(fā)現(xiàn)，PD患者視網膜神經纖維層、神經節(jié)細胞層、內叢狀層均存在α-突觸核蛋白，且α-突觸核蛋白與大腦組織中的路易體病變的發(fā)生同步。視網膜無長突細胞及網間細胞中的多巴胺能神經元含量較高[34]，他們?yōu)樯窠浌?jié)細胞的生長和發(fā)育提供必要的營養(yǎng)[35-36]。隨著PD病情進展，α-突觸核蛋白不斷沉積，導致視網膜無長突細胞及網間細胞中的多巴胺能神經元減少，引起神經節(jié)細胞進行性凋亡，造成視網膜萎縮[37]。而PD患者視網膜厚度變薄進一步導致視網膜毛細血管密度及灌注密度下降，使視網膜毛細血管不能為視網膜提供營養(yǎng)，這種惡性循環(huán)導致了視網膜厚度變薄、體積減小等變化。

7 總結與展望

PD除了引起神經系統(tǒng)病變外，還可以累及其他系統(tǒng)，其危害不可逆轉。近年來越來越多的研究結果支持PD患者早期便存在視網膜厚度變薄、體積變小等，這些改變與PD的病程及嚴重程度相關，因此深入研究PD患者視網膜的變化，探索PD患者視網膜的厚度和血管的變化規(guī)律，可以為PD早期診斷及嚴重程度的監(jiān)測提供新的方向。