朱自馨，袁勇貴

靜脈血管栓塞性疾病包括深靜脈血栓與肺栓塞，是死亡率較高的一類(lèi)疾病。根據(jù)既往的流行病學(xué)調(diào)查[1]，深靜脈血栓在人群中的發(fā)病率約為1‰，確診后的病死率高達(dá)15%。研究表明，包括抑郁癥在內(nèi)的精神因素會(huì)增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[2]，抑郁癥患者住院時(shí)的靜脈血栓發(fā)生率為8.5%[3]；而靜脈血栓患者也常伴有焦慮、緊張、抑郁等心理精神問(wèn)題[4]。抑郁癥作為一種常見(jiàn)的精神疾病，在成年人中的發(fā)病率約為3.7%，抑郁癥患者中抗抑郁劑的使用率為11%[5]。對(duì)抑郁癥患者而言，伴發(fā)靜脈血栓嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，增加了經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，對(duì)抑郁癥和靜脈血栓的治療效果和預(yù)后都提出了較大的挑戰(zhàn)。故本文就抑郁癥、抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者靜脈血栓形成的影響作一綜述。

1 抑郁癥對(duì)靜脈血栓形成的影響

目前的研究[6-11]普遍認(rèn)同抑郁癥會(huì)增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。一組臺(tái)灣的研究[6]表示，抑郁癥組發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是非抑郁癥組的1.38倍。Lin等[7]的研究顯示，并發(fā)抑郁、雙相和精神分裂癥的患者下肢深靜脈血栓形成的調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比為對(duì)照組的3.103倍，肺栓塞則為2.626倍。其中女性的血栓發(fā)生率更高，這可能是因?yàn)榕匝“宓膯伟费趸富钚愿遊8]。也有前瞻性研究[9]指出，在12年的隨訪期內(nèi)，抑郁癥患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)為非抑郁組的1.6倍。一組從1998年開(kāi)始收集的所有有關(guān)精神疾病發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)回顧分析[10]表明，抑郁癥患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.29倍。一項(xiàng)截至2018年4月的薈萃分析[11]表明，抑郁癥患者靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的1.31倍。

除了增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于已經(jīng)存在靜脈血栓的患者，抑郁癥也會(huì)增加其預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。Velasco等[12]的研究表示，抑郁癥患者抑郁病史與全因死亡率以及肺栓塞相關(guān)死亡率的增加顯著相關(guān)。

2 抑郁癥影響血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制

2.1 遺傳因素 Amadio等[13]對(duì)抑郁癥與靜脈血栓形成之間的聯(lián)系進(jìn)行了分子機(jī)制層面的研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)基因上出現(xiàn)的單核苷酸多態(tài)性變異可能與之相關(guān)。BDNF是一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，主要在CNS內(nèi)高表達(dá)，有促神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、增加突觸可塑性等作用，其基因變異可使第66位密碼子編碼的纈氨酸(Valine)轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?Methionine)，即BDNFVal66Met多態(tài)性。該多態(tài)性在個(gè)體抑郁和焦慮易感性的增加上發(fā)揮了重要作用，同時(shí)還可誘導(dǎo)凝血酶原/促炎表型。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲進(jìn)BDNFMet/Met基因的小鼠不僅表現(xiàn)出抑郁樣表型，同時(shí)伴有高凝狀態(tài)和血小板高反應(yīng)性。這說(shuō)明這種變異在抑郁癥和血栓形成上都有一定的潛在作用。

2.2 后天行為習(xí)慣 抑郁癥患者的核心癥狀之一為低動(dòng)力，包括精力減退、疲勞感等。歐洲的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查[9]表明，73%的抑郁癥患者存在低動(dòng)力癥狀。一方面患者低動(dòng)力下的制動(dòng)表現(xiàn)是血栓形成的危險(xiǎn)因素，另一方面這種表現(xiàn)導(dǎo)致的癥狀不典型也使得診斷更為困難[14]。此外，由于抑郁癥患者對(duì)治療的依從性差也會(huì)增加血栓預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。部分抑郁癥患者可能通過(guò)吸煙、酗酒、暴飲暴食和吸毒等方式調(diào)節(jié)情緒，這導(dǎo)致他們體內(nèi)血管內(nèi)皮環(huán)境被破壞，合并肥胖者還可能存在代謝綜合征，包括中心性肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓和血脂異常等。這些都是血栓形成的高危因素，進(jìn)一步增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 精神應(yīng)激 韓業(yè)興等[15]提出，精神應(yīng)激因素可能也與血栓形成有關(guān)。它導(dǎo)致血栓形成的主要方式是使血液處于高凝狀態(tài)。凝血反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)激時(shí)的一種保護(hù)反應(yīng)，應(yīng)激發(fā)生時(shí)凝血因子和纖維蛋白原的水平會(huì)上調(diào)5%～10%，D-二聚體的水平也明顯上調(diào)，活化部分凝血活酶時(shí)間明顯降低。應(yīng)激分為急性應(yīng)激與慢性應(yīng)激，二者所導(dǎo)致的血栓前狀態(tài)有所不同。急性應(yīng)激為適應(yīng)性生理反應(yīng)，主要目的是保護(hù)機(jī)體免于大量出血；慢性應(yīng)激則表現(xiàn)為損害纖溶活性，通過(guò)改變凝血和纖溶之間的平衡使機(jī)體變?yōu)槁缘图?jí)別高凝狀態(tài)，從而增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)抑郁等慢性應(yīng)激所致的心理困擾長(zhǎng)期存在時(shí)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境就會(huì)慢慢轉(zhuǎn)變成高凝狀態(tài)，形成靜脈血栓。

2.4 炎性機(jī)制 抑郁癥患者體內(nèi)的許多促炎標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α以及IL-1受體拮抗物(IL-1Ra)的水平較一般人更高[16]。CRP、IL-6的水平越高，患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)越大，因?yàn)檫@些炎性因子也是導(dǎo)致大腦5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)水平降低的重要原因[17]。促炎標(biāo)志物可通過(guò)微血管內(nèi)皮依賴性機(jī)制降低血管舒張因子的活性，同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性，使內(nèi)皮素-1的分泌增加，從而導(dǎo)致微血管異常收縮，血管舒張功能障礙，管腔狹窄，血液流速減慢，血栓形成。另外，上文提到的BDNF基因的單核苷酸多態(tài)性變異也會(huì)導(dǎo)致促炎表型出現(xiàn)，同時(shí)也是改變應(yīng)激脆性從而使個(gè)體更易處于持續(xù)性高凝狀態(tài)的原因之一[13]。因此，這幾種發(fā)生機(jī)制之間存在著相互聯(lián)通的關(guān)系。

2.5 交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA) 抑郁癥患者患病時(shí)承受的各種心理壓力和應(yīng)激事件可作為應(yīng)激源對(duì)凝血功能產(chǎn)生影響。當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸被相應(yīng)的應(yīng)激源激活后，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺(特別是腎上腺素)的釋放增多[18]。糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期暴露會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞對(duì)抗炎反應(yīng)的敏感性降低，機(jī)體長(zhǎng)期處于低度炎癥和慢性應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)大大增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[9]；而腎上腺素通過(guò)刺激血管內(nèi)皮β2腎上腺素能受體可以使凝血因子Ⅷ、血管性血友病因子和纖溶酶原激活物從內(nèi)皮儲(chǔ)存池釋放到循環(huán)中，同時(shí)也可刺激肝臟釋放凝血因子Ⅷ，影響纖溶酶原激活物和D-二聚體的肝清除率[16]，從而使血液持續(xù)處于高凝狀態(tài)。

2.6 5-HT能神經(jīng) 血小板在5-HT的攝取、儲(chǔ)存、代謝等方面與中樞單胺能神經(jīng)系統(tǒng)有許多相似之處[8]。抑郁癥患者的腦5-HT神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能障礙，而5-HT同時(shí)作為一種弱活化劑，也可參與血小板的聚集過(guò)程[19]。在啟動(dòng)血小板聚集后，5-HT被釋放到血液中，通過(guò)過(guò)度激活血小板膜上的5-HT2A受體，增強(qiáng)聚集過(guò)程。另一方面，5-HT也可以通過(guò)增強(qiáng)其他血小板激活劑的作用來(lái)增強(qiáng)血小板的活化過(guò)程，例如劑量依賴性地增強(qiáng)由二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板活化。在腎上腺素或膠原蛋白存在時(shí)，5-HT也可以通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的方式來(lái)增強(qiáng)釋放反應(yīng)[19]，從而起到增強(qiáng)凝血功能的作用。

2.7 血小板活性增強(qiáng) 抑郁癥可以通過(guò)直接影響血小板功能的方式導(dǎo)致患者體內(nèi)的血小板活性增強(qiáng)[19-20]。Markovitz等[21]的研究證明，抑郁癥患者1 min傷口誘導(dǎo)的纖維蛋白原受體結(jié)合率要明顯高于其他受試者，且抑郁癥患者血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合體和P-選擇素表達(dá)增加。這兩種蛋白都參與血小板的聚集和黏附作用，提示抑郁癥可以通過(guò)增強(qiáng)血小板活性來(lái)增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

3 抗抑郁劑對(duì)靜脈血栓形成或出血的影響

3.1 抗抑郁劑增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣的研究[22]認(rèn)為，抗抑郁劑會(huì)使靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)小幅增加。研究[23-24]表示，使用抗抑郁劑治療的女性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)升高(OR：1.39～1.41)，接受非藥物治療的的女性患者靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)則沒(méi)有顯著增加，說(shuō)明在抗抑郁治療過(guò)程中抗抑郁劑的使用是導(dǎo)致血栓形成的主要原因。進(jìn)一步分析各類(lèi)抗抑郁劑后發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)及其他抗抑郁劑都會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(OR：1.02～1.23)[11]，但另有研究[25]未能重復(fù)上述發(fā)現(xiàn)，這可能與使用了不同的統(tǒng)計(jì)分析方法有關(guān)。另外，Lacut等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，與其他抗精神病藥相比，抗抑郁劑對(duì)靜脈血栓形成的調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比為1.1(95%CI：0.9～1.5)。一項(xiàng)納入加拿大65歲以上精神病患者的大型隊(duì)列研究[27]顯示，抗抑郁劑的使用與靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。在對(duì)各類(lèi)抗抑郁劑進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，TCA中除了阿米替林會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.7，95%CI：1.2～2.4)外，其他TCA對(duì)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加幅度稍低些(OR=1.4，95%CI：1.1～1.8)，而SSRI和其他抗抑郁劑的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加[28]。最新的一項(xiàng)薈萃分析[29]認(rèn)為，SSRI的使用與靜脈血栓的形成之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)；TCA可能與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，但證據(jù)等級(jí)非常低。

3.2 抗抑郁劑增加出血風(fēng)險(xiǎn) Adelborg等[30]發(fā)現(xiàn)，使用SSRI發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)比為1.55，SSRI與非甾體類(lèi)抗炎藥或抗血小板聚集藥聯(lián)用時(shí)會(huì)進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)。與其他抗抑郁劑相比，SSRI的出血風(fēng)險(xiǎn)是其他抗抑郁劑的2倍，聯(lián)用SSRI和非甾體類(lèi)抗炎藥的出血風(fēng)險(xiǎn)則是預(yù)期的12.2倍[19]。因此，SSRI存在降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的可能，有人建議SSRI可以用于管理血栓類(lèi)疾病[31]。

這些看法矛盾的根源可能是各項(xiàng)研究開(kāi)展的時(shí)間跨度太大，對(duì)于接觸抗抑郁劑的定義和判斷血栓形成的檢查手段都有所不同，所選擇的研究對(duì)象也大多較為局限，存在地域差異，并且大多數(shù)試驗(yàn)例數(shù)不多，有一定的選擇偏倚。同時(shí)抗抑郁劑對(duì)靜脈血栓的影響在試驗(yàn)數(shù)據(jù)的體現(xiàn)上也不太明顯，95%CI也較為寬泛。

4 抗抑郁劑影響血栓形成的機(jī)制

4.1 影響抗血小板聚集藥物代謝 抗血小板聚集藥物通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)代謝清除，而SSRI中的舍曲林作為CYP3A4抑制劑，可以通過(guò)影響CYP3A4來(lái)干擾抗血小板聚集藥物在體內(nèi)的正常代謝。長(zhǎng)期服用抗血小板聚集藥物(特別是西洛他唑和替格瑞洛)的患者聯(lián)合使用舍曲林可能會(huì)使體內(nèi)抗血小板聚集藥的血藥濃度升高，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[32]。

4.2 影響血小板活性 研究[30]發(fā)現(xiàn)，服用SSRI的患者體內(nèi)血小板聚集性和活性降低，出血時(shí)間延長(zhǎng)。抑郁癥本身會(huì)增強(qiáng)血小板的活性，經(jīng)過(guò)SSRI治療后，抑郁癥狀改善的同時(shí)血小板活性也會(huì)隨之降低[19-20]。Markovitz等[21]對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行6周的舍曲林治療后發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的血小板合成減少，且患者體內(nèi)血小板活性的降低與Beck抑郁量表評(píng)分的改善無(wú)關(guān)。這進(jìn)一步證明血小板合成的減少和活性的降低與抗抑郁劑的使用有關(guān)。

4.3 5-HT濃度變化 有研究[33]認(rèn)為，SSRI對(duì)血小板功能可能存在著雙重影響：早期效應(yīng)是血栓形成的增加，后期效應(yīng)則是出血傾向的增加。SSRI作用于機(jī)體的不同區(qū)域可影響該區(qū)域附近特定的5-HT受體亞型，從而增加其附近的5-HT濃度，調(diào)節(jié)相關(guān)的生理過(guò)程。研究[33]證實(shí)，抑郁癥患者體內(nèi)的血小板5-HT2受體結(jié)合密度高于對(duì)照組，因此在治療時(shí)某個(gè)區(qū)域急性的5-HT水平升高可能會(huì)增加其血小板的聚集傾向。

同時(shí)，在重復(fù)給藥后，血小板和全血5-HT濃度會(huì)降低。SSRI消耗5-HT儲(chǔ)存，減弱了血小板與膠原和纖維蛋白原的黏附，降低機(jī)體處于高凝狀態(tài)的可能[24,33]。因此，長(zhǎng)期服用SSRI后，血小板活化過(guò)程得到抑制，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

4.4 藥理作用 研究[29]表明，TCA對(duì)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加在各類(lèi)抗抑郁劑中最為突出。目前研究[34]普遍認(rèn)同吩噻嗪類(lèi)藥物可以通過(guò)阻斷血管壁的α受體、β受體及多巴胺受體，使植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的血管收縮功能障礙，血管擴(kuò)張，血流速度減慢，產(chǎn)生渦流，增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。使用第一代抗精神病藥物的患者患靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是非使用者的1.74倍[35]。由于TCA和吩噻嗪類(lèi)藥物具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此TCA可能也存在與之相似的藥理作用[11,21]。

4.5 藥物不良反應(yīng) 部分抗抑郁劑不可避免地存在著一些不良反應(yīng)，例如肥胖、鎮(zhèn)靜、身體束縛、潛在的脫水等[14]。長(zhǎng)期服用抗抑郁劑的患者可能會(huì)因?yàn)檫@些不良反應(yīng)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)度洛西汀急性中毒導(dǎo)致肺栓塞死亡的案例分析[36]認(rèn)為，死者肺栓塞的原因是大量服用度洛西汀后引起的嗜睡、鎮(zhèn)靜作用。

4.6 抗心磷脂抗體和同型半胱氨酸增加 SSRI可以通過(guò)增加血抗心磷脂抗體以及同型半胱氨酸的濃度起到間接的促凝作用?？剐牧字贵w作為抗磷脂抗體家族中的一員，可以干擾磷脂依賴性的凝血過(guò)程，增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；同型半胱氨酸則通過(guò)直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血栓形成[37]。接受抗抑郁劑治療的患者體內(nèi)抗心磷脂抗體和同型半胱氨酸的濃度升高[38]。也有研究[39]認(rèn)為，同型半胱氨酸的增加與抑郁癥發(fā)生有更大的關(guān)系。

5 靜脈血栓形成對(duì)患者精神心理的影響

抑郁癥患者患靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，同樣靜脈血栓患者也會(huì)產(chǎn)生一些心理精神方面的問(wèn)題。一方面，多數(shù)靜脈血栓患者需要長(zhǎng)期口服抗凝劑，抗凝效果易受外界因素干擾，劑量把控較困難，常出現(xiàn)抗凝效果過(guò)量或不足，使患者產(chǎn)生抑郁、焦慮、擔(dān)憂、憤怒等癥狀。劉春萍等[4]的研究表明，服用華法林抗凝治療的靜脈血栓患者焦慮程度明顯高于停藥患者。另一方面，在診斷肺栓塞后，相當(dāng)一部分患者產(chǎn)生了包括抑郁在內(nèi)的創(chuàng)傷后應(yīng)激癥狀。這些癥狀進(jìn)一步增加了靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，從而發(fā)生再發(fā)性血栓。von K?nel等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，患者抑郁量表(HADS-D)評(píng)分每增加3分，靜脈血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加44%。

研究[40-41]發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓患者的生活質(zhì)量明顯低于平均水平。Erickson等[40]認(rèn)為，許多造成生活質(zhì)量下降的影響因素是可以改變的，患者可以從心理層面的干預(yù)措施中獲益。例如，向患者解釋血栓形成的癥狀、可能帶來(lái)的后果、抗凝藥的作用等，讓患者對(duì)自己的病情有所了解，并取得他們的信任。在關(guān)注患者血栓發(fā)展的同時(shí)也要關(guān)注他們的心理健康，在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上進(jìn)行心理護(hù)理和健康教育，可以有效提高遵醫(yī)行為和生活質(zhì)量[41]，從而改善預(yù)后，減少?gòu)?fù)發(fā)。

6 總結(jié)與展望

抑郁癥和抗抑郁劑與靜脈血栓的形成有著十分密切的關(guān)系。目前的研究[6-11]普遍證實(shí)了抑郁癥會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。為了減少血栓的發(fā)生率和死亡率，Mal等[14]針對(duì)行動(dòng)不便的精神疾病患者提出了一個(gè)血栓危險(xiǎn)因素的評(píng)分量表，分別制定了預(yù)防性臨床措施，包括定期的下肢運(yùn)動(dòng)、及時(shí)補(bǔ)充水分、穿彈力襪，加用低分子肝素或普通肝素。但這些預(yù)防手段的有效性尚缺乏直接證據(jù)支持，并且肝素只有在沒(méi)有嚴(yán)重禁忌證的情況下才可以進(jìn)行藥物預(yù)防，因此目前難以推廣。也有研究[42]認(rèn)為，肝素預(yù)防不能減少精神病患者靜脈血栓的發(fā)生，所以接下來(lái)仍需要根據(jù)實(shí)際情況制定出更為合理的預(yù)防措施。

目前抗抑郁劑對(duì)靜脈血栓形成的影響尚無(wú)定論，且該風(fēng)險(xiǎn)與抗抑郁劑類(lèi)型關(guān)系密切，其潛在機(jī)制還需要進(jìn)一步闡明。目前看來(lái)這種風(fēng)險(xiǎn)還不是臨床決策的主要決定因素，抗抑郁劑選擇應(yīng)根據(jù)患者的抑郁癥狀特點(diǎn)和嚴(yán)重程度綜合考慮。對(duì)有強(qiáng)烈靜脈血栓傾向或病史的患者，可以先評(píng)估典型的危險(xiǎn)因素和出血風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估時(shí)相關(guān)檢查的門(mén)檻應(yīng)該定在較低水平，因?yàn)樵S多精神障礙患者往往會(huì)忽視自身癥狀，只能靠輔助檢查來(lái)明確血栓診斷。高?；颊呖梢允走xSSRI以及行為干預(yù)療法。此外，由于藥物劑量與種類(lèi)對(duì)血栓形成的影響不同，可為高?；颊咧贫▊€(gè)體化方案。