馬才林，薛 芹，石志祥，顧 彬

目前開(kāi)顱清除血腫為急性創(chuàng)傷性硬膜外血腫(acute traumatic epidural hematoma, ATEDH)標(biāo)準(zhǔn)療法，多數(shù)合并局部腦損傷ATEDH患者術(shù)后經(jīng)保守治療可獲得較理想效果，但部分患者術(shù)后會(huì)伴隨意識(shí)障礙和神經(jīng)功能損傷，對(duì)預(yù)后造成一定影響。深入了解ATEDH術(shù)后意識(shí)、神經(jīng)功能惡化的機(jī)制和原因并進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要[1-2]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)為近年研究較多的炎癥指標(biāo)，既往研究發(fā)現(xiàn)，NLR與急性創(chuàng)傷性腦出血患者病情有關(guān)，入院時(shí)NLR可作為預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物，但急性創(chuàng)傷性腦出血患者病情易受治療、自身體質(zhì)等因素影響，依靠單一時(shí)間點(diǎn)NLR預(yù)測(cè)可能具有局限性[3]。血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)在腦出血患者體內(nèi)呈異常高表達(dá)，但在預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值尚不明確[4]。在自發(fā)性腦出血研究中證實(shí)，緊密連接蛋白1(ZO1)水平與血腫體積和病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[5]，但在ATEDH中研究鮮見(jiàn)。基于此，本研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ZO1、NLR、TSP-1變化，探討其對(duì)ATEDH清除術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值及臨床意義，以期為病情、預(yù)后評(píng)估及治療提供參考依據(jù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)CT證實(shí)急性硬膜外血腫；②有明確外傷史；③首次行ATEDH清除術(shù)治療；④患者或家屬知曉本研究，已簽署同意書(shū)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①有顱腦外傷史、開(kāi)顱手術(shù)史及腦卒中病史者；②硬膜外血腫側(cè)合并凹陷性骨折者；③合并凝血功能障礙者；④伴有腦部腫瘤或其他惡性腫瘤；⑤伴有其他臟器功能障礙者；⑥長(zhǎng)期使用抗凝或抗血小板藥物者；⑦神經(jīng)系統(tǒng)功能性缺陷者。

1.2一般資料 選取2017年4月—2020年4月我院行ATEDH清除術(shù)169例，根據(jù)術(shù)后3個(gè)月預(yù)后情況分為良好組(改良Rankin量表分級(jí)0～3級(jí))147例、不良組(改良Rankin量表分級(jí)4～6級(jí))22例。良好組男92例,女55例；年齡33～66(49.38±6.41)歲；體質(zhì)量46～76(61.16±6.51)kg；血腫體積46～70(57.62±5.03)cm3；血腫部位：顳部39例,非顳部108例；受傷至手術(shù)時(shí)間：≤6 h 86例,>6 h 61例；受傷原因：車(chē)禍120例,墜落或跌倒10例,打擊17例；局部腦損傷與血腫位置關(guān)系：鄰近部位25例,對(duì)沖部位99例,對(duì)沖+鄰近部位23例。不良組男13例,女9例；年齡35～65(50.12±6.02)歲；體質(zhì)量45～78(60.85±6.74)kg；血腫體積48～68(58.34±4.39)cm3；血腫部位：顳部5例,非顳部17例；受傷至手術(shù)時(shí)間：≤6 h 12例,>6 h 10例；受傷原因：車(chē)禍17例,墜落或跌倒2例,打擊3例；局部腦損傷與血腫位置關(guān)系：鄰近部位3例,對(duì)沖部位13例,對(duì)沖+鄰近部位6例。兩組上述一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1手術(shù)方法：患者均行ATEDH清除術(shù)治療，手術(shù)由同一組腦外科醫(yī)生完成，全身麻醉，以血腫最厚部位為中點(diǎn)做長(zhǎng)約6 cm切口，開(kāi)直徑約3 cm骨窗；清除硬膜外血腫，若無(wú)活動(dòng)性出血，對(duì)邊緣殘留少許血腫不強(qiáng)求徹底清除；然后懸吊硬腦膜、還納骨瓣，放置硬膜外引流管，縫合頭皮，術(shù)后即復(fù)查顱腦CT。

1.3.2檢測(cè)方法：分別于術(shù)前、術(shù)后3和7 d采集所有患者空腹外周靜脈血5 ml，室溫下靜置30 min，使用低溫離心機(jī)，以半徑8 cm、轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心15 min，取血清，置于-80 ℃環(huán)境保存。使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(型號(hào)：Sysmex xN-3000)檢測(cè)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，計(jì)算NLR。NLR=中性粒細(xì)胞絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。使用美國(guó)BIOTEK全自動(dòng)酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清TSP-1和ZO1水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Cusabio公司。

1.3.3意識(shí)狀態(tài)和神經(jīng)功能評(píng)估：分別于術(shù)前、術(shù)后3和7 d采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)[6]、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[7]評(píng)估患者的意識(shí)狀態(tài)和神經(jīng)功能，其中GCS評(píng)分最高15分，分值越高，表明意識(shí)狀態(tài)越好；NIHSS評(píng)分最高42分，分值越高，表明神經(jīng)功能損傷越明顯。

2 結(jié)果

2.1ZO1、NLR、TSP-1比較 與術(shù)前比較，良好組術(shù)后3和7 d ZO1、NLR、TSP-1降低(P<0.05)；不良組術(shù)后3和7 d與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與良好組比較，不良組術(shù)后3和7 d ZO1、NLR、TSP-1升高(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 不同預(yù)后急性創(chuàng)傷性硬膜外血腫兩組ZO1、NLR、TSP-1比較

2.2GCS和NIHSS評(píng)分比較 與術(shù)前比較，良好組術(shù)后3和7 d GCS評(píng)分升高，NIHSS評(píng)分降低(P<0.05)；不良組術(shù)后3和7 d與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與良好組比較，不良組術(shù)后3和7 d GCS評(píng)分降低，NIHSS評(píng)分升高(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同預(yù)后急性創(chuàng)傷性硬膜外血腫兩組GCS和NIHSS評(píng)分比較分)

2.3ZO1、NLR、TSP-1與GCS、NIHSS評(píng)分相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，術(shù)后3和7 d ZO1、NLR、TSP-1與GCS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 急性創(chuàng)傷性硬膜外血腫清除術(shù)患者ZO1、NLR、TSP-1與GCS、NIHSS評(píng)分相關(guān)性分析

2.4預(yù)后影響因素分析 以術(shù)后3和7 d ZO1、NLR、TSP-1為自變量，預(yù)后情況為因變量，進(jìn)行Cox回歸模型分析。結(jié)果顯示，將GCS評(píng)分、NIHSS評(píng)分控制后，術(shù)后3和7 d ZO1、NLR、TSP-1均為影響ATEDH清除術(shù)患者預(yù)后的相關(guān)因素(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 急性創(chuàng)傷性硬膜外血腫清除術(shù)患者預(yù)后影響因素的Cox回歸模型分析

2.5ZO1、NLR、TSP-1預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值 ROC曲線分析顯示，術(shù)后7 d各指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后的曲線下面積(AUC)均較術(shù)后3 d對(duì)應(yīng)的各指標(biāo)高。術(shù)后7 d，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC最大。見(jiàn)圖1和表5。

表5 急性創(chuàng)傷性硬膜外血腫清除術(shù)患者術(shù)后3和7 d ZO1、NLR、TSP-1預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC分析結(jié)果

3 討論

ATEDH為神經(jīng)外科常見(jiàn)急重癥之一，由受力點(diǎn)顱骨骨折及血管破裂所致，占顱腦外傷的2.7%～4.0%，具有較高病死率及致殘率，嚴(yán)重威脅患者生命安全[8]。臨床常采用手術(shù)清除血腫、降低顱內(nèi)壓，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)。已有研究證實(shí)，腦出血患者預(yù)后與病情嚴(yán)重程度、神經(jīng)功能損傷等有關(guān)，但臨床尚缺乏有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)[9]。因此，探究影響ATEDH清除術(shù)患者預(yù)后相關(guān)因素，對(duì)指導(dǎo)臨床采取針對(duì)性預(yù)防措施、改善疾病預(yù)后具有積極意義。

既往研究顯示，腦出血與血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接破壞有關(guān)，血管內(nèi)皮緊密連接由多種蛋白質(zhì)參與，其中ZO1表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞深層，為血管內(nèi)皮緊密連接的關(guān)鍵蛋白[10]。TSP-1為基質(zhì)糖蛋白，與多種功能區(qū)域相應(yīng)受體結(jié)合，具有聚集血小板、拮抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖等功能[11]。NLR為評(píng)估免疫炎癥狀態(tài)的可靠指標(biāo)[12]，鑒于炎癥反應(yīng)貫穿ATEDH發(fā)生、發(fā)展階段，推測(cè)NLR與血腫清除術(shù)后意識(shí)狀態(tài)、神經(jīng)功能損傷有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)， ZO1、NLR、TSP-1水平越高ATEDH清除術(shù)患者預(yù)后越差。高陽(yáng)陽(yáng)和李驥騰[13]研究指出，腦出血發(fā)生時(shí)，TSP-1濃度異常增高，可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，進(jìn)而降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞血管通透性，引發(fā)血腫。GUO等[14]研究表明，急性腦出血后高NLR水平為導(dǎo)致溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的重要原因。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞相互連接維持血管結(jié)構(gòu)完成和屏障功能[15]，其中緊密連接為主要連接方式，血腫及手術(shù)可造成腦血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，ZO1釋放增加。故ZO1、NLR、TSP-1均可間接反映ATEDH清除術(shù)患者病情及預(yù)后情況。本研究還發(fā)現(xiàn)，預(yù)后越差的ATEDH清除術(shù)患者GCS評(píng)分越低，NIHSS評(píng)分越高，說(shuō)明神經(jīng)功能損傷及意識(shí)障礙越嚴(yán)重患者的預(yù)后越差。此外，術(shù)后3和7 d ZO1、NLR、TSP-1與GCS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，說(shuō)明檢測(cè)ZO1、NLR、TSP-1可作為判斷ATEDH清除術(shù)患者神經(jīng)功能、意識(shí)狀態(tài)的可靠指標(biāo)。故采取措施靶向調(diào)控ZO1、NLR、TSP-1，可能有助于保護(hù)患者神經(jīng)功能，改善意識(shí)狀態(tài)和預(yù)后，但這一推測(cè)仍有待后續(xù)研究的進(jìn)一步論證。

ATEDH清除術(shù)后局部腦損傷進(jìn)展發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，但臨床證實(shí)主要與以下因素相關(guān)：①填塞效應(yīng)消失：硬膜外血腫所致壓力解除后，引起顱內(nèi)壓顯著下降，血管內(nèi)外壓力梯度增加，可能導(dǎo)致原損傷血管再次出血或加重活動(dòng)性腦出血[16]；②凝血機(jī)制障礙：顱腦外傷常合并凝血功能紊亂，如血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、血小板功能障礙、炎癥反應(yīng)等均可參與創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫進(jìn)展[17-18]。SUN等[19]研究表明，NLR值越高，表明炎癥反應(yīng)越劇烈，炎癥反應(yīng)可加劇急性腦出血患者病情惡化，對(duì)預(yù)后不利。TSP-1由被激活的血小板、內(nèi)皮細(xì)胞，以及神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞分泌，可激活基質(zhì)金屬蛋白酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9損傷血腦屏障中基底膜，降解細(xì)胞外基質(zhì)，增大血管通透性，造成病情惡化[20-21]。ZO1水平明顯增加，可反映血腦屏障破壞嚴(yán)重，有助于臨床判斷病情及預(yù)后[22]。本研究繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7 d，ZO1、NLR聯(lián)合TSP-1預(yù)測(cè)ATEDH清除術(shù)患者預(yù)后的AUC最大，敏感度和特異度均較高，提示ZO1、NLR聯(lián)合TSP-1可作為臨床預(yù)測(cè)患者預(yù)后的有效輔助手段。

綜上所述，ZO1、NLR、TSP-1與ATEDH清除術(shù)患者的意識(shí)狀態(tài)、神經(jīng)功能損傷程度及預(yù)后有關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)術(shù)后7 d ZO1、NLR、TSP-1對(duì)患者預(yù)后具有良好預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床預(yù)后評(píng)估提供可靠依據(jù)。