袁紅虹，韓雯雯，王靜靜

矮小癥是指兒童的身高較同地域、同性別、同年齡兒童平均身高低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，且生長(zhǎng)速率(GV)<5 cm/年的一種較為常見的內(nèi)分泌性疾病[1]。矮小癥的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，據(jù)調(diào)查我國(guó)矮小癥患兒約3900萬，身材矮小會(huì)對(duì)患兒的身心健康造成不利影響，使患兒出現(xiàn)自卑膽怯的心理，不利于患兒融入社會(huì)和正常生活[2]。導(dǎo)致兒童出現(xiàn)身材矮小的因素很多，矮小癥的病因主要有生長(zhǎng)激素缺乏癥、Turner綜合征、特發(fā)性矮小癥、宮內(nèi)發(fā)育遲緩，以及甲狀腺功能減退和不同程度的骨骼疾病[3]。臨床對(duì)于矮小癥強(qiáng)調(diào)早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)確診和盡早治療，患兒年齡越小其骨骺的軟骨層增生和分化越活躍，對(duì)藥物的反應(yīng)效果越好，對(duì)于身材矮小癥狀的治療越明顯，生長(zhǎng)的潛力也更大[4]。重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)是治療矮小癥的主要藥物，能夠增加矮小癥患兒的GV并改善最終身高[5]，然而目前國(guó)內(nèi)rhGH治療矮小癥的劑量尚未統(tǒng)一，因患兒多存在生長(zhǎng)激素抵抗現(xiàn)象，故多建議增加rhGH劑量。本研究旨在探究大劑量rhGH治療對(duì)矮小癥患兒身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、GV、預(yù)測(cè)成年身高(PAH)等指標(biāo)及并發(fā)癥的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2020年6月我院收治的矮小癥100例為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合臨床關(guān)于矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患兒生命體征穩(wěn)定；患兒出生時(shí)體質(zhì)量和身長(zhǎng)正常，身體勻稱；患兒當(dāng)前身高低于同地區(qū)、同性別、同年齡正常發(fā)育兒童身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，且出生2年未實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕；患兒家屬知情同意配合研究。②排除標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知障礙、聽力障礙患兒；其他先天代謝性疾病患兒；重要器官或功能異常者。根據(jù)用藥劑量不同將患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。觀察組男28例，女22例；年齡5～11(8.1±2.2)歲；疾病類型：生長(zhǎng)激素缺乏癥25例，特發(fā)性矮小癥12例，Turner綜合征13例。對(duì)照組男24例，女26例；年齡5～12(8.2±2.4)歲；疾病類型：生長(zhǎng)激素缺乏癥24例，特發(fā)性矮小癥13例，Turner綜合征13例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法 兩組均制定科學(xué)合理的飲食計(jì)劃，及時(shí)補(bǔ)充鈣劑、維生素D等，同時(shí)指導(dǎo)患兒配合適度運(yùn)動(dòng)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予小劑量rhGH注射液(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：201904046)皮下注射，劑量為0.10～0.15 U/(kg·d)，每日睡前1 h注射。觀察組給予大劑量rhGH注射液皮下注射，劑量為0.16～0.20 U/(kg·d)，每日睡前1 h注射。兩組治療周期為12個(gè)月。治療期間按時(shí)復(fù)查常規(guī)體格發(fā)育指標(biāo)(身高、體質(zhì)量)和血尿常規(guī)，注意觀察有無用藥不良反應(yīng)和藥物療效。

1.3觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前后的HtSDS[7]，包括年齡對(duì)應(yīng)身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDSCA)和骨齡對(duì)應(yīng)身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDSBA)；以同年齡段的正常男女兒童身高參考值計(jì)算HtSDS，HtSDSCA=(實(shí)際測(cè)量身高-同齡正常兒童身高的均值)/同齡身高標(biāo)準(zhǔn)差，HtSDSBA計(jì)算方法為在治療前后，對(duì)患兒左手進(jìn)行手骨、腕骨和橈尺干正位X線檢查，骨齡采用手腕骨骨齡圖譜法進(jìn)行判定，由專業(yè)人員閱片評(píng)定患兒的骨齡，計(jì)算HtSDSBA。②比較兩組治療前后GV和PAH[8]，GV為患兒每年身高生長(zhǎng)的數(shù)值，PAH按照患兒骨齡由專業(yè)人員進(jìn)行推定。③比較兩組治療前后血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)水平[9]，采集患兒空腹靜脈血5 ml，離心分離血清后，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(迪瑞醫(yī)療科技有限公司)，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定IGF-1和IGFBP-3水平，上述操作均嚴(yán)格按照試劑盒(迪瑞醫(yī)療科技有限公司)說明書進(jìn)行。④觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血糖升高、肢體痛，以及其他不良反應(yīng)如甲狀腺功能低下、肝功能異常等。

2 結(jié)果

2.1HtSDSCA和HtSDSBA比較 治療前，兩組HtSDSCA和HtSDSBA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組HtSDSCA和HtSDSBA均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后HtSDSCA和HtSDSBA比較

2.2GV和PAH比較 治療前，兩組GV和PAH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組GV和PAH均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后GV和PAH比較

2.3血清IGF-1和IGFBP-3水平比較 治療前，兩組血清IGF-1和IGFBP-3水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IGF-1和IGFBP-3水平均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平比較

2.4不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)血糖升高4例、肢體痛3例、其他1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%。對(duì)照組出現(xiàn)血糖升高1例、肢體痛2例、其他1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組發(fā)生的不良反應(yīng)均可耐受，停藥后血糖恢復(fù)至正常水平，肢體痛消失。

3 討論

矮小癥是一組因先天遺傳或后天疾病因素所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病[10]。在各種病因中，生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥最常見，其主要的癥狀為患兒生長(zhǎng)緩慢，骨骼發(fā)育功能不全，可能伴有性器官不發(fā)育或第二性征缺乏等[11]。根據(jù)身材比例又可分為身材不相稱和身材相稱兩類，身材不相稱主要表現(xiàn)為患兒四肢短或軀干短小，但頭部與身體比例過大；身材相稱主要表現(xiàn)為患兒頭部、四肢及軀干呈同等比例減小，多由于出生時(shí)或嬰兒早期其他疾病導(dǎo)致，還可能引起多個(gè)系統(tǒng)的發(fā)育不良[12]。目前，rhGH是治療矮小癥的有效藥物，能夠促進(jìn)和誘導(dǎo)靜止期軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)向增殖期轉(zhuǎn)化，通過人體器官組織產(chǎn)生IGF-1促進(jìn)增殖期軟骨細(xì)胞加速增殖和分化進(jìn)而促進(jìn)骨生長(zhǎng)[13]。因此，對(duì)骨骺尚未閉合的矮小癥患兒早期給予大劑量rhGH治療，可以改善生長(zhǎng)激素抵抗情況，促進(jìn)身高增長(zhǎng)和體格發(fā)育。

本研究數(shù)據(jù)顯示，大劑量和小劑量rhGH均能不同程度地促進(jìn)患兒生長(zhǎng)發(fā)育，但治療后觀察組HtSDSCA、HtSDSBA、GV、PAH均高于對(duì)照組，說明大劑量rhGH治療更能促進(jìn)患兒HtSDS的增加，提高GV和PAH，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]。分析原因?yàn)椴糠职“Y患兒是由下丘腦-垂體前葉功能障礙導(dǎo)致生長(zhǎng)激素分泌不足引起的，使用大劑量rhGH可以有效補(bǔ)充缺乏的生長(zhǎng)激素，從而恢復(fù)正常生長(zhǎng)發(fā)育。另外，且迪和楊凡[15]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大劑量rhGH治療，矮小癥患兒在2.5年后身高增長(zhǎng)達(dá)到2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，而小劑量治療需要5.5年，提示大劑量rhGH治療可更早實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕，也印證了本文的觀點(diǎn)。

IGF-1能夠促進(jìn)多種來源的軟骨細(xì)胞分裂增殖，并促進(jìn)軟骨基質(zhì)合成，增強(qiáng)細(xì)胞生物酶的活性；IGFBP-3是一種促進(jìn)骨生長(zhǎng)的多功能調(diào)節(jié)因子，可與IGF-1協(xié)同作用對(duì)骨的生長(zhǎng)和分化發(fā)揮調(diào)控作用。本研究還表明，治療后，觀察組血清IGF-1和IGFBP-3水平均高于對(duì)照組，說明大劑量rhGH治療可以提高矮小癥患兒血清IGF-1和IGFBP-3水平。分析原因?yàn)閞hGH治療時(shí)部分矮小癥患兒可能出現(xiàn)IGF-1抵抗反應(yīng)導(dǎo)致療效降低，大劑量治療時(shí)可以降低IGF-1抵抗反應(yīng)，通過提高機(jī)體生長(zhǎng)激素和堿性磷酸酶水平，促進(jìn)IGF-1和IGFBP-3的平衡和升高，使患兒骨骼發(fā)育，加快其生長(zhǎng)的速度和進(jìn)程，這與舒靜娜和祁建鳳[16]的研究觀點(diǎn)一致。

rhGH治療會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)如甲狀腺功能低下、肝功能異常、脊柱側(cè)彎、誘發(fā)腫瘤、注射部位紅腫疼痛、血糖升高、肢體痛等[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組出現(xiàn)不同例數(shù)的血糖升高、肢體痛患兒，但不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且上述不良反應(yīng)癥狀較輕，在可耐受范圍內(nèi)，均在對(duì)癥處理和停藥后消失，而且未對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成不良影響，說明短期內(nèi)使用大劑量rhGH不會(huì)對(duì)矮小癥患兒的身體功能和器官造成損傷，在保證療效的同時(shí)具備安全性和有效性。

綜上所述，大劑量rhGH對(duì)矮小癥患兒的療效顯著，對(duì)HtSDS、GV、PAH及血清IGF-1和IGFBP-3的改善作用更強(qiáng)，有利于患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，但在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中應(yīng)注意觀察用藥不良反應(yīng)并及時(shí)對(duì)癥處理。