王宇斌

（海南卓科制藥有限公司，海南?？?571127）

1 概述

安吖啶為第一個(gè)吖啶類抗癌藥。它與腺嘌呤-胸腺嘧啶堿基對(duì)相互作用，阻止DNA復(fù)制和DNA合成。此外，它還可用于干擾細(xì)胞蛋白質(zhì)的構(gòu)象。臨床主要用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病和惡性淋巴瘤，對(duì)原發(fā)性肝癌以及轉(zhuǎn)移入肝的腫瘤也有一定的治療作用，與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用可明顯提高難治性與復(fù)發(fā)性白血病治療的有效率。

1.1 安吖啶基本情況

安吖啶，中文化學(xué)名N-[4-（9-吖啶基胺）-3-甲氧基苯基]-甲磺酰胺，英文化學(xué)名N-[（9-acridinylamino）-3-methoxypheny]-methanesulfonamide，分子式C21H19N3O3S，分子量393.47。

安吖啶原料藥為橙紅色結(jié)晶性粉末，在二甲基乙酰胺中易溶，在甲醇或氯仿中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中不溶，在冰醋酸中略溶。

1.2 安吖啶的合成方法

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前安吖啶的合成工藝主要有3種，經(jīng)相關(guān)文獻(xiàn)研究并選擇了最優(yōu)的工藝，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，該工藝方法縮短了反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)對(duì)環(huán)境污染相對(duì)較小，處理過程簡便，總收率達(dá)39%（以9-氯吖啶計(jì)）。

該工藝方法為以2-甲氧基-4-硝基苯胺為原料，與9-氯吖啶發(fā)生親核取代反應(yīng)生成3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）硝基苯①，經(jīng)氫氣還原得3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）苯胺②，然后甲磺酰化得安吖啶③。制備3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）硝基苯①時(shí)用無水乙醇和氯仿混合作為溶劑，反應(yīng)時(shí)間為12h，制備3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）苯胺②使用氯化亞錫在濃鹽酸中進(jìn)行還原反應(yīng)，制備安吖啶③時(shí)以二氯甲烷作溶劑，三乙胺作為縛酸劑。首先從制備①來看，溶劑中使用到氯仿，毒性大，有麻醉性，可致癌，并且為易制毒管制品，使用、采購均有一定限制。制備②時(shí)用到濃鹽酸為易制毒管制品，且易揮發(fā)、刺激性強(qiáng)，使用、采購均有一定限制。制備③時(shí)用到三乙胺，有強(qiáng)烈的氨臭味，毒性大且易燃易爆，使用上有一定危險(xiǎn)性，該工藝方法雖相對(duì)其他工藝方法較優(yōu)，但要產(chǎn)生更大的經(jīng)濟(jì)效益并更加適合工業(yè)化生產(chǎn)，仍可進(jìn)一步優(yōu)化。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 安吖啶合成反應(yīng)方程式

如圖1所示。

圖1 安吖啶合成反應(yīng)方程式

2.2 實(shí)驗(yàn)操作

實(shí)驗(yàn)批號(hào)為Y-20210401，所購起始物料9-氯吖啶（遼寧博美醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：20210301），3-甲氧-4-胺基-苯基甲磺酰胺（遼寧博美醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：20210301），操作步驟為：將30g 9-氯吖啶加入240g 95%乙醇中，溫度加熱至80℃，依次加入13.7g碳酸氫鈉和33.6g 3-甲氧-4-胺基-苯基甲磺酰胺，保持溫度反應(yīng)時(shí)間約4h，取樣進(jìn)行HPLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全，降溫至常溫，依次加入500g水和200g乙酸乙酯，攪拌析晶2h后抽濾，得安吖啶粗濕品51.6g。將安吖啶粗濕品50.6g加入101.2g N，N-二甲基乙酰胺中攪拌溶解，抽濾，濾液中緩慢滴加入253g水，滴加完畢攪拌析晶2h后抽濾，用101.2g水打漿洗滌濾餅，抽干，于90℃真空干燥至恒重，得安吖啶44.6g，總收率（以9-氯吖啶計(jì)）80.73%。

2.3 分析方法及標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 反應(yīng)終點(diǎn)檢測條件

①色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

②洗脫方式：等度洗脫；

③流動(dòng)相：甲醇∶水：磷酸=60∶39∶1，三乙胺調(diào)節(jié)pH至5.5；

④柱溫：30℃；

⑤檢測波長：266nm；

⑥檢測時(shí)間：30min；

⑦流速：1.0mL/min；

⑧進(jìn)樣量：20μL；

⑨供試品溶液配制：精密量取1mL，加流動(dòng)相稀釋至100mL，搖勻；再精密量取5mL，加流動(dòng)相稀釋至50mL，搖勻，稀釋成0.2mg/mL的溶液；

⑩標(biāo)準(zhǔn)：以面積歸一化法計(jì)算，安吖啶的含量（轉(zhuǎn)化率）不得低于90%。

2.3.2 安吖啶有關(guān)物質(zhì)檢測條件

①色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

②洗脫方式：等度洗脫；

③流動(dòng)相∶甲醇∶水∶磷酸=60∶39∶1，三乙胺調(diào)節(jié)pH至5.5；

④柱溫：30℃；

⑤檢測波長：266nm；

⑥檢測時(shí)間：主峰Rt的4倍；

⑦流速：1.0mL/min；

⑧進(jìn)樣量：20μL；

⑨供試品溶液配制：取本品18.0～22.0mg，精密稱定，置于50mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置于20mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制成每1mL中約含40μg的溶液；

⑩對(duì)照品溶液配制：精密量取供試品1ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度搖勻；

3 檢驗(yàn)結(jié)果

Y-20210401批反應(yīng)終點(diǎn)檢測安吖啶的含量（轉(zhuǎn)化率）為95.696%，保留時(shí)間3.82，高效液相色譜檢驗(yàn)結(jié)果，如表1所示；成品有關(guān)物質(zhì)高效液相色譜檢驗(yàn)結(jié)果，如表2所示，經(jīng)計(jì)算得出單個(gè)雜質(zhì)0.4%，雜質(zhì)總量0.4%。

表1 Y-20210401批反應(yīng)終點(diǎn)高效液相色譜檢驗(yàn)結(jié)果

表2 Y-20210401批有關(guān)物質(zhì)供試品高效液相色譜檢驗(yàn)結(jié)果

4 結(jié)束語

通過對(duì)安吖啶工藝優(yōu)化的研究，掌握了生產(chǎn)周期短、操作方便的合成工藝，不僅起始物料在市場上容易購買，生產(chǎn)過程中用到的溶劑均為普通易得，對(duì)人員、環(huán)境傷害性不大，安全風(fēng)險(xiǎn)較小，制備的產(chǎn)品純度高，收率也很高。所以該合成工藝，對(duì)制藥企業(yè)來說，能很好地實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，而且對(duì)物料采購、人員生產(chǎn)操作、設(shè)備選型配置、產(chǎn)品檢驗(yàn)及質(zhì)量等方面，都能有效的實(shí)施和控制，在抗腫瘤藥物中能得到很好的發(fā)展。