夏照華 王書方 秦芳 喬坤 周云芝

支氣管類癌是肺部低度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率占肺部腫瘤的1%-2%[1]。類癌根據(jù)不同的組織分化程度分為典型類癌（typical carcinoid, TC）和不典型類癌（atypical carcinoid, AC），其共同特征是腫瘤細(xì)胞可以分泌特定的肽類激素，如突觸素（synaptophysin, Syn）、嗜鉻素 A（chromogranin A, CgA）等。

當(dāng)前，支氣管鏡介入治療技術(shù)一種或多種聯(lián)合，能夠治療氣管支氣管腔內(nèi)惡性腫瘤[2]。支氣管腔內(nèi)腫瘤往往影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)，支氣管鏡介入治療尤其是光動(dòng)力療法（PDT），對(duì)早期浸潤(rùn)癌及低度惡性腫瘤可達(dá)到根治的效果，可能成為一種可替代手術(shù)的治療方案[3]。外科手術(shù)是治療支氣管類癌的首選方法，并且大部分手術(shù)患者有很好的遠(yuǎn)期生存[4]，支氣管鏡介入治療僅僅在有手術(shù)切除禁忌患者或拒絕手術(shù)患者中進(jìn)行。手術(shù)前進(jìn)行支氣管鏡介入治療，可以更好地評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)情況和打通氣道，阻塞性肺炎患者手術(shù)前還能夠改善肺功能。

既往有學(xué)者[5]報(bào)道，TC患者行支氣管鏡介入治療，介入治療后實(shí)施外科手術(shù)，手術(shù)切除標(biāo)本病理學(xué)未見腫瘤細(xì)胞。支氣管鏡介入治療可能會(huì)提供一種最大程度保留肺功能的治療策略。本研究擬探討支氣管鏡介入治療技術(shù)治療典型類癌的近期療效和遠(yuǎn)期療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析北京應(yīng)急總醫(yī)院2010年12月-2020年12月收治支氣管腔內(nèi)典型類癌患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)分型為典型類癌；②使用高分辨率計(jì)算機(jī)體層X線攝影術(shù)（high-resolution computed tomography, HRCT）評(píng)價(jià)病變僅累及黏膜、黏膜下層，未累及軟骨和外膜層，無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③腫瘤遠(yuǎn)端邊緣在氣管鏡可視范圍內(nèi)；④患者無(wú)法耐受手術(shù)或不接受手術(shù)治療；⑤患者在靜脈麻醉結(jié)合高頻/常頻噴射通氣條件下插入硬質(zhì)鏡，然后進(jìn)行支氣管鏡介入治療，術(shù)中單獨(dú)或聯(lián)合圈套、激光（Neodymium-dopted Yttrium Aluminium Garnet, Nd:YAG）、氬等離子體凝固（argon plasma coagulation, APC）、二氧化碳冷凍、光動(dòng)力治療（photodynamic therapy, PDT）等技術(shù)；⑥患者在治療前和治療后立即進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估；⑦支氣管鏡介入治療后4周-6周要進(jìn)行隨訪；⑧一旦發(fā)現(xiàn)支氣管鏡介入治療2個(gè)周期后腔內(nèi)腫瘤仍殘存，則實(shí)施挽救性外科手術(shù)。

1.2 研究方法

1.2.1 近期療效觀察 治療前后對(duì)患者呼吸困難分級(jí)評(píng)分、支氣管管腔狹窄程度、支氣管內(nèi)徑進(jìn)行評(píng)價(jià)。呼吸困難分級(jí)評(píng)分用（英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)U.K. Medical Research Council）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（0分-4分）。

1.2.2 遠(yuǎn)期療效觀察 支氣管鏡介入治療2個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效包括完全緩解（complete remission, CR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）[6]。

1.3 知情同意 所有入組患者均填寫知情同意書。在支氣管鏡介入治療前，臨床醫(yī)生關(guān)于患者治療策略進(jìn)行術(shù)前病例討論，達(dá)成統(tǒng)一治療意見。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，計(jì)量資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 經(jīng)篩選共納入32例患者（男性14例和女性18例），中位年齡44.5歲，從23歲-77歲。男性患者（14例）吸煙者10例（男性吸煙率71%，95%CI：30%-95%）；32例患者咯血14例（發(fā)生率44%，95%CI：21%-70%），伴阻塞性肺炎18例（發(fā)生率56%，95%CI：31%-79%）；術(shù)前支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)18例（栓塞率56%，95%CI：31%-79%）；介入治療方式包括PDT15例，電圈套31例，冷凍32例，APC21例，Nd:YAG 激光15例，光動(dòng)力治療15例，見表1。

2.2 氣管鏡下特征及患者隨訪 治療前支氣管鏡下特征見表1，包括腔內(nèi)腫瘤部位、腫瘤大小、鏡下是否可見腫瘤遠(yuǎn)端邊緣等。使用支氣管鏡介入治療具體技術(shù)和治療結(jié)果見表1。支氣管鏡介入治療未發(fā)生并發(fā)癥，未發(fā)生嚴(yán)重腔內(nèi)出血?；颊唠S訪見表1。部分患者支氣管鏡介入治療前后胸部CT和支氣管鏡介入對(duì)比見圖1。

表1 患者一般狀況、腫瘤特征、治療策略和隨訪Tab 1 Patient and tumor characteristics, treatment strategy and follow-up

2.3 近期療效 呼吸困難分級(jí)評(píng)分治療后較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（1.44±1.03）分 vs （0.25±0.58）分，P=0.003］；支氣管管腔狹窄程度治療后差較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(87.50%±13.90%) vs (17.50%±6.83%), P<0.001］；支氣管內(nèi)徑治療前與治療后相比擴(kuò)寬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(0.14±0.18) cm vs (0.84±0.29)cm，P<0.001］。近期有效率為100%。見表2。

表2 支氣管鏡介入治療前后指標(biāo)變化Tab 2 Comparison of relative indicator before and after the bronchoscopic treatment

2.4 遠(yuǎn)期療效 32例患者中24例支氣管鏡介入治療能夠完全消瘤，CR率為75%（95%CI: 47%-92%）。在隨訪期間，間隔3個(gè)月-4個(gè)月復(fù)查支氣管鏡。支氣管鏡介入治療后中位隨訪時(shí)間為22.5個(gè)月（范圍：34個(gè)月-72個(gè)月）。光動(dòng)力治療15例患者，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月（范圍：4個(gè)月-72個(gè)月），其中3例患者達(dá)到根治，見圖1、圖2、圖3。在其他8例患者隨之實(shí)施根治性外科手術(shù)，中位隨訪時(shí)間為26.5個(gè)月（范圍：3個(gè)月-54個(gè)月）。如果患者進(jìn)行根治性外科手術(shù)，術(shù)后無(wú)需進(jìn)行支氣管鏡檢查。

圖1 （A、B、C）對(duì)比圖：A：病例13支氣管鏡介入治療前后胸部CT對(duì)比； B：病例13支氣管鏡介入治療前后對(duì)比； C：病例13 支氣管介入栓塞術(shù)前后對(duì)比；（D、E）對(duì)比圖：D：病例14支氣管鏡介入治療前后胸部CT 對(duì)比；E：病例14支氣管鏡介入治療前后對(duì)比；（F、G）對(duì)比圖：F：病例16支氣管鏡介入治療前后胸部CT對(duì)比；G：病例16支氣管鏡介入治療。Fig 1 Comparison chart (A, B, C). A: Comparison of thoracic CT scan in the before and after the bronchoscopic treatment for case 13; B: Comparison of bronchoscopy in the before and after the bronchoscopic treatment for case 13; C: Comparison of image outcome in the before and after the chemotherapy with bronchial arterial embolization for case 13. Comparison chart (D, E): D: Compari-son of thoracic CT scan in the before and after the broncho-scopic treatment for case 14;E: Comparison of bronchoscopy in the before and after the bronchoscopic treatment for case 14. Comparison chart (F,G): F: Comparison of thoracic CT scan in the before and after the bronchoscopic treatment for case 16; G: Comparison of bronchoscopy in the before and after the bronchoscopic treatment for case 16. CT: computed tomography.

3 討論

眾所周知，來(lái)源于肺部的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括典型類癌、非典型類癌與小細(xì)胞肺癌及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。支氣管肺類癌可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡在50歲-56歲[7]，本研究中位年齡44.5歲。類癌患者的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤的大小、位置及生長(zhǎng)方式。腫瘤組織富血供，患者會(huì)有咯血、呼吸困難、咳嗽、氣道阻塞、發(fā)熱、胸痛等臨床表現(xiàn)，其中該研究咯血發(fā)生率為44%。因腫瘤血供豐富，支氣管介入治療存在大出血風(fēng)險(xiǎn)為減少血供控制腫瘤生長(zhǎng)，故術(shù)前推薦行支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)，本研究32例類癌栓塞率為56%，栓塞后鏡下治療時(shí)均出血較少，提高了手術(shù)效率，減少了術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)；氣道阻塞會(huì)造成反復(fù)同一部位的肺炎、肺不張，其中本研究中阻塞性肺炎發(fā)生率為56%，應(yīng)該值得臨床醫(yī)生重視。

本研究提示，典型類癌在經(jīng)支氣管鏡下電圈套、APC、冷凍等治療后再結(jié)合光動(dòng)力治療，能夠達(dá)到完全消瘤的效果。氣管支氣管惡性腫瘤患者可能存在氣道阻塞癥狀，支氣管鏡介入治療不僅可幫助減輕氣道阻塞癥狀，而且可完全消除腔內(nèi)腫瘤，為腔內(nèi)多發(fā)、隱匿性腫瘤提供了治愈可能性[8]。本研究發(fā)現(xiàn)近期療效顯著，支氣管鏡介入治療后呼吸困難分級(jí)評(píng)分和支氣管狹窄程度明顯改善，支氣管內(nèi)徑增寬，提示介入治療對(duì)于近期擴(kuò)寬氣道，緩解呼吸困難有重要作用。本研究中針對(duì)一個(gè)病灶使用多種技術(shù)聯(lián)合，包括電圈套、APC、冷凍、Nd:YAG激光、PDT等，根據(jù)病灶特點(diǎn)，醫(yī)師選擇個(gè)體化治療原則。對(duì)于腔內(nèi)型、管壁型及部分混合型氣道類癌，在削瘤后可以選擇光動(dòng)力療法治療。光動(dòng)力療法是將光敏劑血卟啉注入體內(nèi)，腫瘤組織選擇性攝取光敏劑，48 h后用特定波長(zhǎng)激光局部照射后，產(chǎn)生光化學(xué)效應(yīng)，使管腔內(nèi)殘存的腫瘤組織進(jìn)一步壞死脫落，部分類癌可達(dá)到根治的效果。因此，PDT可能成為最大程度保留正常肺功能的腫瘤治療方案[9]。然而，部分患者會(huì)出現(xiàn)光敏反應(yīng)，由于避光時(shí)間比較長(zhǎng)，可能為患者帶來(lái)生活上的不便。

在我們的入組病例中，腫瘤位于支氣管腔內(nèi)，且腫瘤直徑中位數(shù)為10 mm（范圍：5 mm-15 mm）。HRCT提示腫瘤未侵犯支氣管周圍組織，我們通過聯(lián)合圈套、ND:YAG激光、APC、二氧化碳冷凍先清除腔內(nèi)腫瘤，之后再對(duì)殘留腫瘤的基底部分給予PDT，使得腫瘤進(jìn)一步脫落壞死，壞死深度達(dá)5 mm-10 mm，5例經(jīng)PDT治療的患者達(dá)到治愈，避免外科手術(shù)之苦。某些典型類癌腫瘤位置特殊，外科手術(shù)難以切除，或者手術(shù)會(huì)切除相對(duì)較多的肺組織，對(duì)患者造成比較大的影響。然而，支氣管鏡介入治療則可以保留盡量多的正常肺組織。

有文獻(xiàn)[10,11]報(bào)道，支氣管鏡介入治療進(jìn)行腔內(nèi)消瘤，患者可獲得很好的遠(yuǎn)期生存。TC與AC生物學(xué)行為有所不同，AC即使有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根治性手術(shù)切除仍可獲得很好的遠(yuǎn)期存活。如果TC遠(yuǎn)端延伸至段支氣管以下，支氣管鏡往往看不見腫瘤遠(yuǎn)端邊緣，故在治療難度上更大。例如病例5和病例11，腫瘤位于右下肺背段支氣管，在支氣管鏡介入治療過程中和治療后，腫瘤遠(yuǎn)端是否侵犯均很難進(jìn)行評(píng)估。因此，支氣管鏡介入治療不能完整消除腫瘤，支氣管鏡介入治療后腫瘤復(fù)發(fā)，最后還是進(jìn)行挽救性手術(shù)。

盡管本研究發(fā)現(xiàn)支氣管鏡介入治療典型類癌近期療效和遠(yuǎn)期療效顯著，但是本研究的局限性亦不容忽視。首先，樣本量少，本研究的樣本量為32例，結(jié)果不一定客觀準(zhǔn)確。其次，本研究是回顧性分析，且患者的介入治療技術(shù)多樣，其結(jié)果有待大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，對(duì)于低度惡性的TC而言，支氣管鏡介入治療可能是一種有效的初始治療，但是，支氣管鏡介入治療在臨床中的使用策略有待進(jìn)一步研究，如各種技術(shù)如何優(yōu)化搭配，療效更顯著，PDT使用周期數(shù)，能量密度如何選擇等問題。此外也期待著更多的研究探討支氣管鏡介入治療技術(shù)的療效及安全性，并進(jìn)一步完善類癌患者的全程管理。

Author contributions

Xia ZH and Zhou YZ conceived and designed the study.Wang SF analyzed the data. Qin F and Qiao K provided critical inputs on design,analysis of the study. All the authors had access to the data. All the authors read and approved the final manuscript as submitted.