王可 李娟 孫建國 李力 張西 張建勇 余敏 葉賢偉 張明 張瑜 姚文秀 黃媚娟

1 背景

肺癌作為全球及我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，每年的發(fā)病率分別為209萬例和78.7萬例[1,2]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占80%-85%[3]。NSCLC的預后較差，5年的總體生存率僅為16%[4-7]。近十年來，隨著人們對NSCLC發(fā)病機制的認識不斷深入，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因被發(fā)現是NSCLC的第二種常見腫瘤驅動基因，可通過異常激活細胞內信號傳導來促進腫瘤細胞的生長，ALK基因重排約占NSCLC的3%-7%，且在年輕的不吸或少煙患者中更為常見[8]。由于全球肺癌的總體發(fā)病率較高，ALK陽性NSCLC患者的絕對數量仍然是較高的。

ALK抑制劑（ALK inhibitor, ALKi）中，克唑替尼（crizotinib）是第一個被批準用于治療NSCLC的ALKi，可顯著提高患者的無進進展生存期（progression-free survival,PFS）[9,10]，但最終仍會出現耐藥進展[11]。此后，第二代ALKi塞瑞替尼（ceritinib）[12,13]與阿來替尼（alectinib）[14,15]相繼被用于ALK陽性NSCLC二線及一線治療并顯示出良好的生存獲益。二代ALKi恩沙替尼（ensartinib）二線用于ALK陽性NSCLC也有顯著獲益[16]。上述四種ALKi均已在中國上市（恩沙替尼在中國目前僅有二線適應證），其他已在國外上市的ALKi還包括布加替尼（brigatinib）[17]、勞拉替尼（lorlatinib）[18]。

一般來說，相較于傳統的細胞毒性藥物，ALKi的總體耐受性良好。但在既往的研究中也發(fā)現各類ALKi都存在胃腸道不良反應、藥物性肝損傷、心血管不良反應、間質性肺炎（interstitial pneumonia, ILD）或貧血等共有的不良反應[19-21]；同時，不同的ALKi也存在著某些特有的不良反應，如視力障礙等[22]；某些不良反應雖然少見，但造成的后果卻很嚴重，如心臟不良反應（竇性心動過緩和心肌酶升高等）[23]。如何管理好ALKi不良反應，提高患者治療依從性，提升生活質量與生存獲益，已成為臨床使用ALKi所面臨的一個重要課題[24-27]。而目前我國在ALKi所導致不良反應的處理上尚缺乏相關指南或共識的指導，使該類藥物的臨床應用仍存在潛在的風險，并在一定程度上降低了ALKi的臨床應用與患者獲益。因此，根據循證證據和臨床經驗提出的ALKi不良反應相關專家建議具有重要的參考意義，有助于統一規(guī)范ALKi的管理。本文由四川省腫瘤學會肺癌專業(yè)委員會及四川省腫瘤性疾病醫(yī)療質量控制中心牽頭，針對國內已經獲批上市的4種ALKi，回顧和總結其相關臨床研究并參考國內外文獻，結合專家的臨床實踐經驗，總結了ALKi不良反應的臨床管理建議，以期能為ALKi的臨床應用提供指導策略和意見。

2 ALKi相關不良反應及其處理

2.1 胃腸道不良反應 胃腸道不良反應是ALKi最常見的不良反應，主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等。

2.1.1 惡心嘔吐

2.1.1.1 發(fā)生率 惡心嘔吐屬于ALKi常見的不良反應，總體發(fā)生率較高，但多為1級-2級不良反應（表1）。

表1 惡心嘔吐的發(fā)生率Tab 1 Incidence of nausea and vomiting

2.1.1.2 評估與分級 惡心嘔吐的分級可以參考美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）發(fā)布的常見不良反應術語評定標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）5.0[28]（表2）。

表2 惡心嘔吐的癥狀Tab 2 Symptoms of nausea and vomiting

2.1.1.3 處理與預防 建議根據擬行抗腫瘤治療方案的致吐風險、患者自身的高危因素、既往發(fā)生惡心嘔吐的嚴重程度，制定個體化的防治方案。同時，止吐方案的制訂還應充分考慮同時使用的非抗腫瘤治療導致惡心嘔吐的風險（如患者合并使用阿片類鎮(zhèn)痛藥等）。在設計止吐方案時要考慮到實際問題，如處理時的背景（住院患者或門診患者）、首選給藥途徑（口服、經皮或腸外）、5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3, 5-HT3）受體拮抗劑作用持續(xù)時間和給藥間隔時間、患者對每日給予止吐藥物（如糖皮質激素）的耐受性、依從性、順應性等問題和個體的風險因素[29]。

對于1級-2級惡心，推薦維持給藥劑量，并調整止吐藥治療方案。

對于1級嘔吐，維持給藥劑量，并調整止吐藥治療方案；對于2級嘔吐，建議停藥，直至緩解至≤1級藥物不良反應，然后維持藥物劑量。對于嘔吐持續(xù)>2級藥物不良反應，建議停藥直至癥狀緩解至≤1級藥物不良反應，然后降低藥物劑量重啟治療。

對于3級-4級惡心和（或）嘔吐，建議停藥，直至藥物不良反應緩解至≤1級，然后降低藥物劑量重啟治療[30-32]。

2.1.2 腹瀉

2.1.2.1 發(fā)生率 腹瀉是ALKi的常見不良反應，總體發(fā)生率較高，在9%-85%，其中以1級-2級不良反應為主（表3）。

表3 腹瀉的發(fā)生率Tab 3 Incidence of diarrhea

2.1.2.2 臨床診斷 腹瀉的臨床表現主要為大便次數明顯增多和大便性狀的改變。通常，腹瀉時的大便性狀可表現為稀便、水樣便、黏膿便或膿血便。嚴重腹瀉時，患者可出現口渴、皮膚粘膜彈性變差等脫水癥狀，少數患者還會伴有明顯中毒癥狀（煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高熱或體溫不升、外周白細胞計數明顯增高等）的表現[33]。

2.1.2.3 評估與分級 腹瀉除了影響患者的消化吸收功能和水電解質的平衡，還會影響藥物的吸收，宜盡早治療。然而腫瘤疾病本身也可導致腹瀉的發(fā)生[34]；例如腫瘤患者通常會伴有腸道菌群紊亂[35]，而腸道菌群紊亂同樣會導致腹瀉[36]。因此，在診斷時，應注意鑒別非ALKi引起的腹瀉。對腹瀉的分級標準可采用NCI發(fā)布的CTCAE 5.0[28]。

除按上述標準進行分級外，還應對下列內容進行評估[37]：①確認出現腹瀉癥狀的時間及持續(xù)時間；②記錄排便次數及排便性狀；③評估是否有發(fā)燒、暈眩、痙攣等癥狀，以排除伴隨其他更嚴重副作用的可能；④評估患者的飲食特點與對先前治療的依從性。

2.1.2.4 處理與預防 對于ALKi患者，可參考表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）預防及處理腹瀉的方案[38]。收集患者接受ALKi治療開始前6周的排便情況，以便更好地評估ALKi導致腹瀉的狀況；在治療開始前收集患者同時服用的其他藥物以及其他臨床狀況，以便評估藥物對消化系統潛在的影響，對可能導致消化系統不良反應的藥物相互作用也應進行評估；ALKi治療期間應低脂低纖維飲食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纖維、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用瀉藥，除非有醫(yī)囑。對ALKi導致腹瀉的患者，處理措施可參考EGFRTKI導致腹瀉的處理方案（表4、表5）。

表4 腹瀉的分級Tab 4 Grade of diarrhea

表5 腹瀉的處理Tab 5 Management of diarrhea

2.1.3 便秘

2.1.3.1 發(fā)生率 便秘是ALKi的常見不良反應，總體發(fā)生率較高，在10.2%-43%，但基本均是1級-2級不良反應（表6）。

表6 便秘的發(fā)生率Tab 6 Incidence of constipation

2.1.3.2 臨床診斷 便秘表現為排便困難和（或）排便次數減少、糞便干硬。排便困難包括排便費力、排出困難、排便不盡感、肛門直腸堵塞感、排便費時和需輔助排便。其中排便次數減少指每周排便<3次[39]。

2.1.3.3 評估與分級 便秘的診斷可以參考2016年修訂的羅馬IV標準，即自發(fā)排便頻率<3次/周[39,40]。便秘分級可采用NCI發(fā)布的CTCAE 5.0[28]（表7）。

表7 便秘的分級Tab 7 Grade of constipation

2.1.3.4 處理與預防 增加膳食纖維和水的攝入、增加運動等生活方式調整可以預防便秘。對于臨時性的便秘，可使用開塞露緩解。對于輕、中度便秘患者，可以采用容積性瀉劑和滲透性瀉劑，常用藥物包括歐車前、聚卡波非鈣和麥麩等以及聚乙二醇和乳果糖。對于特別嚴重的患者，可以短期、間斷使用刺激性瀉劑（包括比沙可啶、酚酞、蒽醌類藥物和蓖麻油等）作為補救措施以增強腸道動力和刺激腸道分泌[39]。

2.2 藥物相關性肝損傷 藥物相關性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）是ALKi比較常見的不良反應，以血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase, AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphates, ALP）、谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptidase,GGT）和總膽紅素（total bilirubin, TBiL）等實驗室指標升高為主要判斷依據。ALKi在體內主要通過肝臟細胞色素P3A（cytochrome P3A, CYP3A）酶系代謝[41]，推測ALKi導致DILI的原因可能與其活性代謝產物的代謝有關。

2.2.1 發(fā)生率 在4種藥物的II期/III期臨床研究中均有DILI的報道（表8）。

表8 DILI的發(fā)生率Tab 8 Incidence of DILI

2.2.2 臨床表現 DILI的臨床表現通常無特異性，患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。膽紅素升高者可出現皮膚鞏膜黃染、大便顏色變淺和皮膚瘙癢等。少數患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現[42]。因此，對于治療過程中出現上述非特異性癥狀的患者，應考慮到DILI的可能性。但無癥狀患者，也并不能排除DILI的可能性。

2.2.3 評估與分級 DILI除了非特異性的臨床表現與肝酶升高以外，其他影像學檢查如超聲、計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等對診斷DILI也有臨床提示作用。同時，在臨床診斷過程中，需要排除腫瘤自身原因與其他非ALKi引起的肝臟損害。DILI的診斷流程與策略以及DILI的肝損傷評估標準（RUCAM量表和肝損傷分級標準），可參考中華醫(yī)學會藥物性肝病學組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[42]，根據嚴重程度可以將DILI分為1級-5級（表9）。

表9 DILI的分級Tab 9 Grade of DILI

2.2.4 處理與預防 由于3級-4級的肝酶升高的總體發(fā)生率在30%以下，真正進展為重度DILI的情況相對較少，因此在多數情況下，肝酶升高并非是立即停藥的指征。但當出現TBIL升高時，需要引起警惕，若繼續(xù)用藥則有可能誘發(fā)肝功能衰竭的危險[42]。對于具體的診斷、分級以及治療，可以參考中華醫(yī)學會藥物性肝病學組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[42]（表10）。不同ALKi藥物的肝損傷不良反應劑量調整也可參考藥物說明書推薦，如塞瑞替尼建議：當ALT或AST>5×ULN、總膽紅素<2倍正常值時，應當停止用藥，直到ALT/AST恢復到基線或者<3倍正常值時，由150 mg劑量慢慢恢復到正常量。當ALT或AST>3×ULN、總膽紅素>2×ULN（不存在膽汁淤積或溶血）時，應終止用藥。

表10 肝損傷的治療措施Tab 10 Treatment of liver injury

此外，對于合并病毒性肝炎的患者，如攜帶乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）有研究報道TKIs可誘導HBV的活化，其確切機制目前尚不清楚，可能與TKIs的脫靶效應導致HBV的活化有關，因此對于接受TKIs治療的NSCLC患者，在治療期間存在有臨床意義的HBV活化的風險[43,44]。

目前，對于接受TKIs治療的HBsAg陽性抗HBS Ag陰性/抗HBC陽性的患者，在開始TKIs治療前應進行HBV DNA水平的檢測。對于HBV DNA水平較高的患者，可以考慮使用抗病毒的預防性治療。對于已知HBV感染的患者，建議每4周定期進行肝功能檢測（包括AST、ALT），并在TKIs治療前和治療后的每3個月或當出現肝功能異常時，進行HBV病毒載量水平的監(jiān)測，一旦HBV DNA水平升高，應考慮給予抗病毒治療[43,44]。

2.3 水腫 水腫是比較常見的不良反應。兩項III期臨床研究[9,24]中克唑替尼水腫的發(fā)生率分別為49%與27.9%。兩項II期研究[26,45]匯總以及III期ALEX研究中，阿來替尼所致的外周水腫的發(fā)生率分別為28.4%及17%。在中國的II期研究中，恩沙替尼所致的面部水腫和外周水腫發(fā)生率分別為16%和9%[16]。對于水腫的處理，首先應排除其他因素引起的水腫，如心源性、其他藥物、低蛋白血癥、甲狀腺功能減退、肢體血管栓塞等因素導致的水腫。水腫可以通過利尿劑對癥處理、抬高下肢、低鹽清淡飲食緩解水腫癥狀，必要時減量甚至暫時停藥，密切觀察。

2.4 皮疹

2.4.1 發(fā)生率 皮疹不良反應包括斑丘疹、痤瘡樣皮炎、紅斑、丘疹樣皮疹、瘙癢性皮疹和斑狀皮疹等表現。在克唑替尼PROFILE 1014 III期研究中，皮疹的發(fā)生率約為11%[9]。在塞瑞替尼ASCEND-5研究中，皮疹的發(fā)生率約為13%，且均為輕癥[12]。阿來替尼在II期臨床試驗（NP28761, NP28673）和III期臨床試驗（ALEX）中接受阿來替尼治療的患者的皮疹發(fā)生率為20%，其中重癥為0.7%[26,45]。此外在III期ALEX研究中，有5%的光敏反應發(fā)生，其中3級-4級為1%[26]。在中國的II期研究中，恩沙替尼所致的皮疹發(fā)生率甚至高達56%，其中3級-4級為6%[16]。

2.4.2 處理與預防 大多數ALKi所致的皮疹不良反應樣是可防、可控、可逆的[46-48]。對輕-中度不良反應，可采取綜合防治措施，如生活方式調整及藥物干預等措施，提高患者的生活質量，而無需調整靶向藥物的劑量或中斷治療從而影響抗癌效果；對于重度不良反應，應系統用藥改善癥狀，必要時減量或暫?？鼓[瘤靶向治療，待皮疹改善后考慮是否調整抗癌方案（表11）。

表11 皮疹的治療措施Tab 11 Treatment for rashes

2.5 貧血 貧血主要指腫瘤患者在疾病進展和治療過程中發(fā)生的貧血，特征表現為外周血中單位容積內紅細胞數減少、血紅蛋白濃度降低或紅細胞比容（hematocrit, HCT）降低至正常水平以下[49]。

2.5.1 發(fā)生率 貧血是相對比較常見的不良反應，但多以輕癥為主。塞瑞替尼在ASCEND-4研究中，貧血的總體發(fā)生率為15%，其中3級-4級為2%。阿來替尼的貧血發(fā)生率為25%，其中3級-4級為5%[26]（表12）。

表12 貧血的發(fā)生率Tab 12 Incidence of anemia

2.5.2 臨床表現 外周血血紅蛋白低于正常成人外周血血紅蛋白的范圍標準（成年男性：120 g/L-160 g/L、成年女性：110 g/L-150 g/L）[50]。

2.5.3 評估與分級 貧血可能由許多原因導致，其中部分原因可能與腫瘤無直接關系。因此，評估的總目標是找出貧血的特點并在初始治療前確定任何潛在的可糾正的基礎性合并癥。貧血的分級標準可參考《中國腫瘤化療相關貧血診治專家共識》中關于貧血的分級[49]：①0級（正常）：>正常值下限；②1級（輕度）：90 g/L-正常值下限；③2級（中度）：60 g/L-90 g/L；④3級（重度）：30 g/L-60 g/L；⑤4級（極重度）：<30 g/L（正常值低限：男性120 g/L；女性110 g/L）。

2.5.4 處理與預防 貧血的治療方法主要包括輸血治療、促紅細胞生成（erythropoietin, EPO）治療和補充鐵劑等。具體的處理措施可參考《中國腫瘤化療相關貧血診治專家共識》中關于貧血的具體治療措施[49]（表13）。

表13 貧血的治療措施Tab 13 Treatment of anemia

2.6 肌肉骨骼痛及結締組織不良反應 在阿來替尼的三項臨床研究（NP28761、NP28673、ALEX）中，28%的患者報告了肌痛，包括肌痛事件（22%）和肌肉骨骼疼痛（7.4%），其中多數事件為1級-2級，3級發(fā)生率為0.7%。在362例具有肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase, CPK）實驗室數據的患者中，43%的患者出現CPK升高，3級發(fā)生率為3.7%[26,45]。肌肉骨骼痛時多伴有CPK升高，當CPK升高>5×ULN，可以暫停藥物治療，直到恢復至基線水平或者≤2.5×ULN，然后以暫停前的劑量恢復給藥；當CPK升高>10×ULN或者第二次發(fā)生CPK升高>5×ULN，建議暫停治療，直到恢復至基線水平或者≤2.5×ULN后，降低藥物劑量重啟治療。

2.7 腎臟毒性 腎臟毒性臨床多表現為血肌酐升高，在塞瑞替尼ASCEND-4和ASCEND-8研究中，血肌酐升高的發(fā)生比例分別為22%與21.3%，其中3級-4級為2%與0%[13,25]。除此之外，有報道使用克唑替尼的患者發(fā)生腎囊腫。發(fā)生腎囊腫的原因尚不完全清楚，但有報道發(fā)現，停止克唑替尼治療后腎囊腫出現消退[51]。此外，對于腎功能不全的患者，輕度/中度患者，無需調整劑量。對于重度腎功能損害者的處理，目前尚缺乏相關研究，建議先中斷治療待腎功能改善后，以較低劑量重新開始治療[52]。

2.8 心臟不良反應 ALKi引起的心臟不良反應主要表現為QT間期延長、心動過緩等。

2.8.1 發(fā)生率 心臟不良反應在4種ALKi中均有報道，但總體發(fā)生率較低?；仡櫺苑治鰣蟮里@示，在1,167例使用克唑替尼的患者中有1.4%的患者出現QT間期≥500 ms；1,136例患者中有4.4%的患者的QT間期較基線延長≥60 ms[53]。克唑替尼患者心動過緩的總體發(fā)生率<2%，與基線相比平均心率減少了26.1次/min，有69%的患者至少發(fā)生過一次竇性心動過緩（≤60次/min）[54]。在塞瑞替尼的ASCEND-2研究中，有7.9%的患者出現QT間期延長，其中0.7%出現了3級QT間期延長[55]；在ASCEND-5研究中，QT間期延長的發(fā)生率為11%，其中3級/4級為1%[12]；其心動過緩的發(fā)生率<2%[41]。在阿來替尼患者中，QT間期延長的發(fā)生率為3%，其中3級-4級為2%；心動過緩的發(fā)生率1%，且均為輕度[14]。在中國的II期研究中，并未觀察到恩沙替尼導致的QT間期延長；引起任意級別心動過緩的發(fā)生率為1.9%[16]。

2.8.2 臨床表現 QT間期延長的臨床表現可有頭暈、心悸、暈厥、癲癇或不明原因的意識喪失等。心動過緩（<60 次/min）可導致疲勞、頭暈、暈厥、胸悶、心悸、低血壓和疲勞，嚴重者可以發(fā)生暈厥、低血壓等血流動力學障礙的表現。雖然心臟不良反應的臨床發(fā)生率不高，但容易被臨床忽視而造成嚴重后果。目前，對于藥物引起的QT間期延長和心動過緩所造成的遠期影響尚不完全清楚。

2.8.3 評估與分級 盡管ALKi引起的心臟不良反應的發(fā)生率較低，一旦發(fā)生，容易造成嚴重后果，所以應時刻提高警惕，早期發(fā)現心臟異常。一旦出現頭暈、胸悶、心悸等臨床癥狀，應盡快完成炎癥指標（如血沉和C反應蛋白）、心肌酶、前腦利鈉肽、心電圖、超聲心動圖等檢測評估，應注意動態(tài)觀察上述檢測指標以評估病情嚴重程度，同時進行病因的鑒別診斷。對于心臟不良反應的分級可以參考CTCAE 5.0[28]（表14）。

表14 心臟不良反應的分級標準Tab 14 Grade of adverse cardiac reactions

2.8.4 處理與預防 某些患者可能同時患有心臟病或高血壓，在使用ALKi之前需仔細評估ALKi治療的可能性，盡可能避免與具有延長QT間期風險的藥物聯用。對于有QT間期延長或心動過緩病史的患者，應謹慎使用ALKi，并定期監(jiān)測心電圖。此外，當服藥患者存在嘔吐、腹瀉或腎功能損害時，應注意因電解質紊亂可能會增加QT間期延長的風險，并定期監(jiān)測電解質。有心臟病史的患者和正在服用可能延長QT間期藥物的患者應考慮使用心電監(jiān)護[41]（表15）。

表15 心臟不良反應的治療措施Tab 15 Treatment of adverse cardiac reactions

2.9 ILD ILD是以肺間質為主要病變的眾多異質性疾病的總稱，以局灶或彌漫性肺間質的非感染性炎性改變和進行性纖維化，甚至發(fā)展為呼吸衰竭和心功能不全為病變特點[56]。ALKi導致的ILD雖然發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生后果可能非常嚴重[57]。

2.9.1 發(fā)生率 克唑替尼ILD的發(fā)生率在1%-2%之間。PROFILE1014研究中，ILD的發(fā)生率為1%并導致患者永久停藥[9]。在PROFILE1029研究中，也發(fā)生了1例重度ILD[24]。在塞瑞替尼治療的患者中有1.0%-4.0%出現了肺炎或ILD，3%的患者出現3級-4級ILD[55,58]。在253例阿來替尼臨床研究患者中，僅有1例（0.4%）出現3級ILD[59]。在中國的II期研究中，并未觀察到恩沙替尼導致的ILD[16]。

2.9.2 臨床表現 ILD主要表現為咳嗽，以干咳為主；漸進性呼吸困難，活動后呼吸困難更明顯；發(fā)熱；全身伴隨癥狀，如食欲減退、消瘦、乏力等；最終可導致嚴重的雙肺纖維化和低氧血癥，嚴重者可引起呼吸衰竭。

2.9.3 評估與分級 臨床上ILD的癥狀很有可能是疾病本身而非藥物引起，如疾病進展、繼發(fā)感染或既往胸部放療、基礎肺間質纖維化改變等引起的。因此，需要在確認排除上述問題之后再行藥物的減量或停藥，可通過實驗室檢測（血常規(guī)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等）以及影像學檢測等明確。ILD的臨床分級可參考美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南以臨床表現結合影像學進行分級[60]（表16）。

表16 ILD的分級標準Tab 16 Grade of ILD

2.9.4 處理與預防 ILD的治療目標是抑制炎癥反應，促進滲出吸收，防止肺間質纖維化，保護心肺功能。主要治療方法包括氧療、機械通氣、糖皮質激素以及按需進行經驗性抗感染治療，密切監(jiān)測病情變化，及時進行再評估和檢查。

具體處理措施可以參考EGFR-TKI相關性ILD的處理措施[48]：（1）臨床上一旦發(fā)生或懷疑ILD時，應立即停止ALKi；若有引起或加重ILD的合并用藥（如博來霉素、胺碘酮等），可換用其他對ILD無影響的藥物；（2）對于確診或高度懷疑ALKi引起的ILD，應立即開始以糖皮質激素治療，并注意補充鈣及維生素D，監(jiān)測血糖，預防消化道出血：①1級：密切監(jiān)測癥狀體征和血液學檢查，一旦惡化，按2級-4級治療；②2級：起始甲基強的松龍0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d或等效藥物，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復后緩慢減量，總療程至少6周；③3級：起始甲基強的松龍1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效藥物，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復后緩慢減量，總療程至少8周；④4級：甲基強的松龍500 mg/d-1,000 mg/d沖擊治療，3天后甲基強的松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復后緩慢減量，總療程至少8周-10周；（3）經驗性抗生素抗感染治療（按需或根據微生物學檢查結果選擇敏感抗感染藥物）；（4）氧療：推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指征，靜息狀態(tài)低氧血癥［動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen, PaO2）≤55 mmHg或血氧飽和度（blood oxygen saturation, SaO2）≤88%］的ILD患者接受長程氧療，氧療時間>15 h/d；（5）發(fā)生呼吸衰竭時行機械輔助通氣。

2.10 視覺障礙

2.10.1 發(fā)生率 視力障礙是ALKi特有的不良反應。在克唑替尼的2項III期研究中，其總體發(fā)生率在60%-71%，其中3級-4級為0-1%[9,61]，視力障礙主要表現為視覺減退、視力模糊、飛蚊癥、畏光和復視[61,62]。阿來替尼也有報道3%患者存在輕度視覺不良反應[26]。

2.10.2 處理與預防 一般來說，視覺障礙多表現為短暫性的（<30 s或30 s-60 s），且會隨著靶向藥物使用時間的增加而減少，對患者的日常生活影響較小或沒有影響，因此一般不需要特殊的處理[53]。如果視覺障礙持續(xù)存在或嚴重程度惡化，也應考慮視功能和/或神經學評估，以排除非藥源性的視網膜病變、視神經病變或中樞神經系統的病變，必要時眼科?？凭驮\。

2.11 代謝失衡 代謝失衡主要表現為低蛋白血癥、低鈣、低磷、高糖等。在克唑替尼患者中，低蛋白血癥與低鈣血癥的發(fā)生率分別為11%和10%[24]。在ASCEND-8研究中，使用塞瑞替尼450mg qd的患者中，高糖血癥的發(fā)生率為12.0%，其中3級-4級不良反應占7.4% 。對于患者報告重度口渴或排尿頻次增加或饑餓感增加、頭痛、思考困難或專注力障礙等，應注意監(jiān)測電解質和血糖，并給予對癥處理，反復代謝失衡者應考慮減量甚至暫時停藥。

2.12 超敏反應 有研究報道曾有2例使用克唑替尼的患者發(fā)生了超敏反應，表現為服藥后數小時出現全身皮疹。這些患者接受了脫敏治療：首先給予單劑氯雷他定（10 mg）、西替利嗪（10 mg）和非索非那定（180 mg），1 h后，每15 min給予1次克唑替尼，劑量遞增，持續(xù)3 h。脫敏后，患者繼續(xù)服用克唑替尼未再出現超敏反應的癥狀[63]。

3 其他ALKi及不良反應

布加替尼是一種可逆的EGFR/ALK雙重抑制劑，屬于第二代ALKi。在該藥的隨機、多中心II期試驗中，納入了222例既往接受過克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者，結果表明使用布加替尼作為克唑替尼耐藥后的治療方案，尤其是對腦轉移的控制和治療，具有明顯的效果。兩個劑量組常見的急性不良事件（adverse event, AE）為惡心（33%和40%）、腹瀉（19%和38%）、頭痛（28%和27%）和咳嗽（18%和34%），主要為1級-2級；219例接受治療的患者中有14例發(fā)生了一部分早期發(fā)作的肺部不良事件[17]?；谠撗芯拷Y果，布加替尼于2017年獲FDA批準為ALK陽性NSCLC患者二線治療（2020年已擴展適應證為一線）。對于1級或2級AE，應中斷然后調整降低劑量，對于復發(fā)或較高級事件應停止給藥。對于罕見的早期肺部事件，如中斷劑量可以30 mg開始給藥，然后以每3天30 mg遞增至可耐受的全劑量[64]。

勞拉替尼是一種高效的第三代ALKi，屬于ALK/ROS1雙靶點抑制劑，其設計特點是可穿透血腦屏障。該藥的II期臨床試驗納入了275例ALK/ROS1陽性晚期NSCLC患者，其中大多為具有腦轉移并且進行過ALK類藥物治療甚至是化療的患者，結果顯示：一線直接使用勞拉替尼治療的患者有效率達90%，作為二線或三線藥物使用有效率依然高達69%；所有患者中最常見的AE為高膽固醇血癥（81%）和高甘油三酯血癥（60%）[65]。2018年11月，FDA基于勞拉替尼的I期/II期研究結果，批準其上市用于ALK陽性轉移性NSCLC患者的二線治療；2019年5月，勞拉替尼也在歐盟獲批上市；2021年3月，FDA基于勞拉替尼的III期CROWN研究批準了勞拉替尼用于ALK陽性NSCLC患者的一線治療[66]（具體適應證見表17）?？傮w上該藥耐受性良好，高脂血癥、中樞神經系統反應、體重增加、水腫和周圍神經病變是其最常見的不良反應。AE的嚴重程度通常為輕至中度，很少導致永久停藥，一般可通過劑量調整和/或標準藥物對癥治療來控制[67]。

表17 目前國內外已上市的ALKi種類及常見不良反應Tab 17 Types and common adverse reactions of ALKi that have been marketed at home and abroad

目前市場上可獲得的ALKi已經發(fā)展至第三代產品，布加替尼和勞拉替尼現尚未在中國上市。不同的ALKi所帶來的藥物不良反應也不盡相同（表17），因此在臨床處理上仍應謹慎。

4 總結

一系列的臨床研究證明，采用包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼在內的ALKi治療ALK陽性NSCLC療效確切。NCCN等指南基于這些研究證據，將阿來替尼、布加替尼和勞拉替尼作為ALK陽性轉移性NSCLC患者的首選一線治療選擇（1類推薦），同時塞瑞替尼也被推薦為具有ALK基因重排的NSCLC患者的一線治療（1類推薦），克唑替尼僅在特定情況下才被推薦。從安全性角度看，此類藥物的臨床研究和實踐中所報告的多數不良反應均屬于輕癥，可控可逆。對于部分少見但后果嚴重的不良反應，早期識別并采取積極的干預措施則是管理不良反應的關鍵[68,69]。然而目前國內外，尚無針對ALKi不良反應的管理指導規(guī)范，因此基于循證證據和臨床經驗的管理策略的探討具有重要意義。本文中總結了四種國內上市的ALKi藥物臨床研究數據、相關文獻以及專家的臨床實踐經驗，對于如何管理ALKi的不良反應提出了意見和建議，供臨床醫(yī)師參考，使藥物所致的不良反應最小化，避免不必要的減量或停藥，提高患者的生存獲益和生活質量。當然，由于塞瑞替尼，阿來替尼與恩沙替尼的上市時間還不長，有關不良反應的管理措施還有待藥物在真實世界中的應用觀察和證據積累。今后還會有其他ALKi新藥陸續(xù)上市，我們將據此對本建議進行更新和補充。