蘇亮，李茜，于欣，楊甫德，石川，陸崢，劉登堂，劉鐵橋，李毅，寧玉萍，鄭英君，張延赤，徐勇，劉寰忠，王立娜，周旭輝，黃書才，司天梅，郝偉

1 背景

精神分裂癥患者的興奮激越癥狀是精神科常見的急癥，激越相關的沖動、攻擊、自殺風險較高，因此，盡早識別并給予安全有效的臨床處理非常重要[1-2]。由于這類患者合作性差，口服給藥難以實現(xiàn)，因此速效注射劑常常成為治療的首選。以氟哌啶醇為代表的第一代抗精神病藥注射劑，能較好控制興奮激越，但其較高的錐體外系不良反應(EPS)風險使部分患者難以耐受。第二代抗精神病藥因EPS風險較低且能改善陰性癥狀，已經(jīng)成為精神分裂癥的一線用藥，其速效注射劑型也備受期待。

在多年的臨床應用中，齊拉西酮注射液總體上表現(xiàn)出與氟哌啶醇相當?shù)寞熜?，在安全性方面更具?yōu)勢[3-4]。Su等[5]網(wǎng)絡Meta分析顯示，齊拉西酮注射液治療中國精神分裂癥患者人群的急性期激越癥狀療效優(yōu)于氟哌啶醇注射液與氯硝西泮注射液，以治療前后標準化均數(shù)差(SMD)表示，齊拉西酮注射液、氟哌啶醇注射液及氯硝西泮注射液分別是：2.536、2.278和1.360。然而，我國齊拉西酮注射液的臨床適應證僅為治療精神分裂癥患者的急性激越癥狀。在臨床實踐中，往往會涉及其超說明書使用、序貫治療及合并用藥等問題[6-7]。本文通過復習國內(nèi)外相關文獻，匯總齊拉西酮注射液超說明書的臨床應用相關問題，并依據(jù)定量系統(tǒng)評價證據(jù)分級工具(GRADE)系統(tǒng)的循證醫(yī)學證據(jù)與推薦等級標準，對齊拉西酮注射液超說明書應用進行合理使用推薦。

2 齊拉西酮注射液藥理學特點

齊拉西酮是多巴胺D2受體(Ki=4.8 nM)及5-HT2A受體(Ki=0.4 nM)的強拮抗劑，且5-HT2A/D2受體親和力比值高于其他一線第二代抗精神病藥(利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑)。另外，齊拉西酮還具有較高的5-HT2C、5-HT1A、5-HT1D受體親和力(Ki值分別為1.3、3.4、2 nM)；為5-HT1D受體拮抗劑和5-HT1A受體激動劑，對單胺轉(zhuǎn)運體有拮抗作用，可輕度抑制去甲腎上腺素(NE)和5-HT再攝取。這種藥效學特點可有效改善陰性癥狀、認知癥狀，可能調(diào)節(jié)情緒癥狀，產(chǎn)生運動相關不良反應的風險較低。另外齊拉西酮對α1腎上腺素受體(Ki=10 nM)有較高親和力，對組胺H1受體(Ki=47 nM)具有中等親和力，可能是用藥過程中產(chǎn)生體位性低血壓和少數(shù)患者嗜睡的原因；對毒蕈堿M1受體無親和力(IC50>1μM)，故引起口干、便秘、視物模糊及認知功能減退等相關不良反應的風險低[8-9]。

齊拉西酮的藥理作用主要來自于原型藥物。單次肌內(nèi)注射給藥后約30～60 min可達血漿峰濃度，因此藥物可以在緊急時刻快速發(fā)揮作用。齊拉西酮主要在肝臟經(jīng)醛氧化酶代謝清除，不到1/3的齊拉西酮經(jīng)細胞色素氧化酶(CY)P450(主要為CYP3A4)代謝酶氧化代謝，僅少量原型藥經(jīng)尿液(<1%)和糞便(<4%)排泄。體外研究表明齊拉西酮對主要的肝臟CYP450代謝酶幾乎無抑制作用，與其他藥物聯(lián)用時潛在的藥物間相互作用風險小。然而肝功能損傷會通過影響醛氧化代謝而導致齊拉西酮藥-時曲線下面積(AUC)增加。年齡、性別和種族對齊拉西酮的藥代動力學過程無明顯影響，不必因此而調(diào)整劑量。齊拉西酮注射液通過腎臟清除，因此伴腎功能損傷的患者用該藥時應注意，需要根據(jù)腎臟損害程度，進行必要的劑量調(diào)整。齊拉西酮的平均消除半衰期為2～5 h，末次給藥后12～18 h血漿中藥物濃度極低，連續(xù)肌內(nèi)注射治療3 d，幾乎沒有體內(nèi)蓄積；在由注射劑向口服制劑序貫時，注射劑藥物在體內(nèi)的殘留可忽略[10-12]。

3 齊拉西酮注射液的不良反應

常見的不良反應包括惡心、鎮(zhèn)靜、頭暈、注射部位疼痛、頭痛和嗜睡，還可出現(xiàn)心動過速、體位性低血壓、EPS如肌張力障礙、靜坐不能、震顫等。大多數(shù)不良反應為輕到中度[3,8,11]。在多項以氟哌啶醇注射液作為對照藥物的隨機研究[13-15]顯示齊拉西酮注射液的EPS風險顯著低于氟哌啶醇。齊拉西酮對體質(zhì)量及泌乳素影響小，鑒于體質(zhì)量及泌乳素影響多為長期用藥監(jiān)測指標，目前齊拉西酮注射液相關研究中，不良反應未報道相關數(shù)據(jù)[3,11]。早期研究表明，齊拉西酮具有中等程度的延長QTc的作用，但是關于齊拉西酮注射液的研究中均未見具有臨床意義的QTc延長的報道[3,11]。有幾個按照說明書用法使用齊拉西酮注射液后，出現(xiàn)了有臨床意義的QTc延長的案例報道，常規(guī)處理后均恢復正常[16-18]。建議對存在QTc間期延長高危因素如罹患心臟基礎疾病、電解質(zhì)紊亂(如低鉀血癥、低鎂血癥)等患者謹慎使用，若高危人群使用齊拉西酮注射液則建議監(jiān)測心電圖及電解質(zhì)；注意避免與可能引起齊拉西酮藥物濃度升高的藥物如對CYP3A4酶有抑制作用的藥物及有潛在延長QTc作用的藥物合用。

4 齊拉西酮注射液的超說明書用藥

超說明書用藥(off-label use)是指超出藥品說明書所標明的適應證范圍的用藥行為，包括超適應證、超人群或超說明書規(guī)定的用量用法[19]。臨床實踐中必要的“超說明書用藥”有利于患者的治療和康復，但超說明書用藥須基于患者的獲益，并需要有循證醫(yī)學證據(jù)等研究結果的支持以及患者或監(jiān)護人的知情同意，同時密切監(jiān)測藥物潛在的療效與不良反應，并做好處置預案[20]。

本文使用的數(shù)據(jù)來源包括：PubMed、EMBase、Web of knowledge、中國期刊網(wǎng)、萬方、維普及中國生物醫(yī)學文獻等中英文電子數(shù)據(jù)庫，檢索日期截止至2020年10月，包括了齊拉西酮注射液的循證研究證據(jù)、專家個人經(jīng)驗及意見等。根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)與推薦等級(見表1，參照GRADE系統(tǒng))匯總齊拉西酮注射液相關文獻，并形成治療推薦[21-22]。

表1 循證醫(yī)學證據(jù)與推薦等級(參照GRADE系統(tǒng))

4.1 超適應證用藥

齊拉西酮注射液在中國的適應證僅限于精神分裂癥患者的急性激越癥狀[23];與其在美國、德國等歐洲國家和亞洲其他國家和地區(qū)的適應證類似[8,24];適用于治療精神分裂癥所致的激越癥狀，而在澳大利亞其適應證較廣泛，包括精神分裂癥及其他精神病性障礙所致的激越癥狀[25]。然而，精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、妄想性障礙、雙相障礙、物質(zhì)依賴、器質(zhì)性精神障礙、譫妄等多種疾病均可以出現(xiàn)精神病性癥狀，伴極高的激越發(fā)作風險[1]。

因此有不少研究評估了齊拉西酮注射液處置不同疾病患者激越癥狀的療效和安全性。

Preval等[26]在醫(yī)院急診部門進行的真實世界研究中，使用齊拉西酮注射液治療精神病性障礙患者、酒精濫用和其他物質(zhì)濫用所致的激越癥狀，結果顯示齊拉西酮注射液使用后15 min,3組患者的激越癥狀就有所改善，120 min后激越癥狀得到明顯改善，且3組患者的約束時間均明顯減少。在苯丙胺類興奮劑(ATS)相關精神障礙臨床診療指南[27]中，也推薦齊拉西酮注射液治療ATS依賴的激越患者；另有個案報道[28]齊拉西酮注射液用于邊緣型人格障礙、分裂情感性精神障礙、急性躁狂發(fā)作、其他精神病性障礙等患者的激越癥狀也取得良好的療效。2018年CANMAT & ISBD雙相障礙管理指南[29]中，齊拉西酮注射液被推薦用于治療躁狂發(fā)作的激越(二線推薦)。國外也有開放性研究使用齊拉西酮注射液治療包括癡呆等多種疾病導致的老年譫妄患者，結果顯示譫妄患者的激越癥狀在用藥后30 min改善，短期使用未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應，臨床比較關心的QTc均值在治療前后無明顯差異(治療前后分別為428 ms、429 ms，n=14，P>0.05)[30]。鑒于抗精神病藥在老年癡呆患者精神行為癥狀治療時的美國FDA黑框警告，用藥時需謹慎。

共識一：齊拉西酮注射液建議使用于精神病性癥狀及躁狂發(fā)作相關的激越(A級，推薦)。

共識二：齊拉西酮注射液可使用于精神活性物質(zhì)使用障礙、譫妄等相關激越癥狀(B級，建議)。

4.2 兒童青少年、老年人相關的超說明書用藥

國外有研究回顧了2007年至2015年間齊拉西酮注射液對40例(5～18歲)兒科急診患者的資料，結果顯示該藥對兒少急診激越患者的有效率為68%，且40例患者在用藥后無一出現(xiàn)癥狀惡化。進一步分析顯示，有效者起始劑量為(0.19±0.1)mg/kg，無效患者的起始劑量為(0.13±0.06)mg/kg(P=0.03)。不良反應方面，2例患者出現(xiàn)EPS。結果提示，齊拉西酮注射液在兒童青少年患者中也可能同樣安全有效。盡管肌內(nèi)注射齊拉西酮起效快、半衰期約2～5 h，常被用來治療急性激越癥狀，但鑒于針對兒童青少年用藥數(shù)據(jù)有限，且齊拉西酮注射液對兒童青少年患者的長期藥理作用尚不明確，建議兒童青少年患者使用齊拉西酮注射液需權衡利弊，使用前需考慮患兒體質(zhì)量，注射后需及時、定期監(jiān)測療效和不良反應情況[31]。盡管有研究[8]認為，齊拉西酮的有效性及耐受性在老年人及年輕人之間沒有差異，但按照針對老年人群的通常用藥原則，建議老年人群使用齊拉西酮注射液時起始劑量應該減少，并采用小劑量逐漸增加的方式，特別是65歲以上的老年患者(尚無系統(tǒng)評估)，用藥需密切監(jiān)測生命體征、電解質(zhì)及心電圖。

共識三：齊拉西酮注射液可短期使用于兒童青少年患者的激越癥狀，治療劑量需考慮體質(zhì)量并監(jiān)測不良反應(C級，建議)。

共識四：齊拉西酮注射液可使用于老年精神分裂癥的激越癥狀，但起始治療劑量要小，加藥速度要慢(C級，建議)。

4.3 用法用量相關超說明書用藥

齊拉西酮注射液常規(guī)使用方法為2次/d，每次最大劑量20 mg；每日最大劑量為40 mg。當首次注射劑量為10 mg時，2 h后可再次注射第2劑，第2劑劑量為10 mg或20 mg均可；如首次注射劑量為20 mg，則需4 h后方可再次注射第2劑[4]。但臨床中也有部分患者可能仍然存在激越癥狀，國外有研究探討每日使用3次或4次，Daniel等[33]的研究中最大劑量為20 mg每日4次，每日最大劑量為80 mg，兩倍于最大推薦治療劑量，研究顯示大劑量時患者的心率和血壓并無明顯改變，其他不良事件(如頭暈、心動過速和肌張力障礙)的發(fā)生率也未增加，不同劑量(2 mg、10 mg、20 mg和40 mg)的齊拉西酮肌內(nèi)注射時的研究數(shù)據(jù)顯示相關不良事件存在劑量依賴性的可能性很小。在上述隨機-開放研究中，涉及劑量、次數(shù)等超說明書使用，可見個體化治療中部分患者可以考慮增加注射劑量和頻率；盡管當在一定范圍內(nèi)增加齊拉西酮劑量時，治療中不良事件發(fā)生率并未明顯增加，但常規(guī)使用中不建議每日治療劑量超過40 mg、不建議間隔時間小于2 h[4]。

共識五：建議齊拉西酮注射液使用劑量遵循說明書，部分仍存在激越癥狀的患者如病情需要，評估風險后可延長治療時間，最長不超過7 d(B級，建議)。少數(shù)患者在仔細評估、嚴密監(jiān)測生命體征及心電圖等的情況下可考慮增加劑量，但不應超過80 mg/d(B級，建議)。

4.4 使用途徑、合并用藥相關的超說明書用藥

合并使用口服藥物：蘇亮等[38]Meta回歸分析的結果顯示,齊拉西酮注射液合并其他口服抗精神病藥物療效更好(t=4.07，P=0.027);另有研究[39]顯示齊拉西酮注射液合并口服其他抗精神病藥并未顯著增加不良反應風險，故部分患者可以在嚴密監(jiān)測藥物相互作用和不良反應的情況下，可以口服其他抗精神病藥，以更加快速控制激越癥狀；合并使用口服藥物種類，有研究[40]顯示齊拉西酮聯(lián)合奧氮平療效更佳、不良反應發(fā)生率更低；給藥時間可以參考齊拉西酮注射液的半衰期，建議注射2～5 h后再給口服藥物[4]。不建議齊拉西酮注射液肌內(nèi)注射使用時常規(guī)合并口服齊拉西酮膠囊或齊拉西酮片劑治療。但根據(jù)藥理作用，齊拉西酮注射液治療后的口服藥物序貫治療中，提倡同種藥物序貫治療。有研究[37]顯示，從齊拉西酮注射液向齊拉西酮口服制劑序貫時，二者短期合用是安全有效的。考慮到齊拉西酮對心臟QTc的可能影響，建議對聯(lián)合用藥的高危人群的治療過程中持續(xù)監(jiān)測心電圖。

共識八：齊拉西酮注射液可序貫口服藥物治療，建議2～5 h后使用，口服藥物建議選擇齊拉西酮、奧氮平等(A級，推薦)。

5 總結

目前國內(nèi)外一系列的臨床研究、系統(tǒng)綜述、薈萃分析顯示齊拉西酮注射液不僅在精神分裂癥的急性激越控制上有較好的療效與安全性，在激越相關癥狀，如攻擊暴力行為控制也有較好的療效。本專家共識系統(tǒng)匯總了齊拉西酮注射液在超說明書應用中的安全性和有效性的證據(jù)，并提供了使用的推薦意見，試圖幫助臨床醫(yī)生規(guī)范合理使用齊拉西酮注射液。同時也希望能得到實踐者的積極反饋，不斷完善和優(yōu)化本共識，最終惠及患者。