◇聊城大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 王鴻巖 康新江
α-突觸核蛋白(α-synuclein)是帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)基因,無(wú)論是在散發(fā)性還是遺傳性帕金森病中都發(fā)揮重要的作用,發(fā)生突變或過(guò)表達(dá)是其主要致病機(jī)制。本文綜述了αsynuclein突變和過(guò)表達(dá)后的毒性變化和導(dǎo)致線粒體功能障礙的機(jī)制,闡明了α-synuclein導(dǎo)致帕金森病的病理機(jī)制。
α-突觸核蛋白(α-synuclein)基因位于染色體4q21-q23上,屬于相關(guān)突觸核蛋白家族(α,β,γ-synuclein),是由140個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白,其功能目前還不是很清楚,它廣泛的表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)末梢突觸前膜,由此推測(cè)可能在調(diào)節(jié)突觸傳遞或神經(jīng)可塑性方面發(fā)揮作用?,F(xiàn)有大量研究表明αsynuclein是帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)基因,它的突變或表達(dá)異常增加與帕金森病密切相關(guān)。
α-synuclein通過(guò)獲得性表型機(jī)制(gain of function),通過(guò)顯性遺傳突變,或通過(guò)基因倍增、基因啟動(dòng)子多態(tài)性導(dǎo)致表達(dá)增加導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生。它的突變能夠引起家族性和散發(fā)性的帕金森病。目前發(fā)現(xiàn)的突變有A53T、A30P和E46K。有研究表明正常α-synuclein的過(guò)表達(dá)也與家族性PD有關(guān)[1],αsynuclein基因的三倍表達(dá)比兩倍表達(dá)導(dǎo)致帕金森病發(fā)病更早和進(jìn)展更為迅速,暗示疾病的嚴(yán)重程度與α-synuclein的表達(dá)水平正相關(guān)。另有研究表明α-synuclein基因沉默的減少[2]和αsynuclein啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性導(dǎo)致α-synuclein的表達(dá)增加,與散發(fā)性的帕金森病有關(guān)。在細(xì)胞和動(dòng)物模型上過(guò)表達(dá)正常的αsynuclein和表達(dá)突變的α-synuclein都能夠?qū)е律窠?jīng)毒性,都支持上述的發(fā)現(xiàn)。
α-synuclein突變和過(guò)表達(dá)后表現(xiàn)為高聚集度的特性,凝聚的α-synuclein是路易小體的主要組成成分[3]。α-synuclein的突變或倍增導(dǎo)致形成豐富的β折疊結(jié)構(gòu),從而在細(xì)胞和人類大腦中聚合形成寡聚物(protofibril),進(jìn)一步形成更高一級(jí)的淀粉樣纖維聚合物(fibril)[4],從而參與形成路易小體和路易神經(jīng)突。在α-synuclein轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中清楚的發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元功能的異常和死亡起始于α-synuclein寡聚物的形成,而且只有寡聚態(tài)的α-synuclein才能導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡[5],而另有一些研究表明α-synuclein形成的淀粉樣纖維聚合物也同樣具有神經(jīng)毒性[6]。與上述觀點(diǎn)相反的是,有研究表明,形成的淀粉樣纖維聚合物不但沒(méi)有毒性反而是細(xì)胞進(jìn)行自我保護(hù)的一種作用機(jī)制[7]。不管如何,現(xiàn)有研究表明,保持或轉(zhuǎn)化α-synuclein為單體狀態(tài)對(duì)帕金森病具有潛在的治療作用。
聚集的α-synuclein通過(guò)導(dǎo)致線粒體功能障礙、損傷蛋白酶體和溶酶體以及破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體之間的運(yùn)輸發(fā)揮毒性作用。研究表明α-synuclein與線粒體功能密切相關(guān)。在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):α-synuclein敲除的多巴胺神經(jīng)元對(duì)多巴胺神經(jīng)毒素MPTP和其他線粒體毒素呈現(xiàn)抵抗作用[8],而α-synuclein過(guò)表達(dá)的小鼠對(duì)百草枯(另外一種線粒體毒素)更為敏感[9],在過(guò)表達(dá)人α-synuclein A53T突變體的小鼠中出現(xiàn)線粒體DNA損傷等異常[10]。在帕金森病人中發(fā)現(xiàn):線粒體復(fù)合體1活性下降的帕金森病人的黑質(zhì)和紋狀體中(不包括小腦)均出現(xiàn)了αsynuclein的聚集[11],在線粒體突變的病人中發(fā)現(xiàn)了路易小體[12]。因?yàn)榫€粒體功能障礙導(dǎo)致α-synuclein聚集,而α-synuclein的聚集又進(jìn)一步損傷線粒體,從而形成正反饋,最終漸進(jìn)性的導(dǎo)致帕金森病的惡化。因此,α-synuclein導(dǎo)致線粒體功能障礙尤其備受關(guān)注,而且散發(fā)性帕金森病是以線粒體復(fù)合體1的減少為特征,抑制線粒體復(fù)合體1能夠選擇性的導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡。通過(guò)了解α-synuclein與線粒體功能障礙的關(guān)系,有助于了解散發(fā)性帕金森病的病因及對(duì)它進(jìn)行治療。盡管由于蛋白酶體和溶酶體的損傷導(dǎo)致α-synuclein不能被分解代謝,從而導(dǎo)致α-synuclein的聚集產(chǎn)生毒性作用。但是蛋白酶體和溶酶體的損傷會(huì)普遍的導(dǎo)致神經(jīng)死亡,而不會(huì)選擇性的作用于某一特定的神經(jīng)系統(tǒng)。有觀點(diǎn)認(rèn)為線粒體復(fù)合體1的抑制導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生,而蛋白酶體與溶酶體系統(tǒng)的損傷很可能是帕金森病造成的結(jié)果[13]。
α-synuclein作為帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)基因,在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用,但不同類型α-synuclein的精確致病機(jī)制仍不清楚。研究α-synuclein毒性的分子機(jī)制可以為未來(lái)帕金森病的治療提供新的線索和希望。