韋雨柔，詹芝瑋，魏騰飛，田佳慶，何憲順，烏日莎娜，吳忠書，林天燁，魏秋實

(1.廣州中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510378；2.廣東省中醫(yī)骨傷研究院，廣東 廣州 510378)

《黃帝內經》有“腎主骨，生髓”“腎生髓，通于腦”的記載，說明腎、腦、骨的關系密切。腸道微生物群是人體內最復雜和種群數(shù)量最多的共生微生物生態(tài)系統(tǒng)[1-2]。腸道微生物群可通過免疫調節(jié)和炎癥反應影響骨代謝[3-4]，也因此被認為是骨質疏松癥重要的潛在的藥物干預靶標[5]。中醫(yī)五行學說認為肺屬金、腎屬水，金生水，故腎為肺之子。經絡學說認為，肺與大腸相表里，心與小腸相表里。心主神，心、腦同屬廣義的神經系統(tǒng)。故腸與腎、腦、骨也有密切關系。腎、腦、腸、骨之間聯(lián)系緊密，四者之間存在關系軸。為進一步了解腎-腦-腸-骨軸，為臨床防治骨傷科疾病提供新的思路與理論依據(jù)，我們從腎骨相關、腎腦相關、腦骨相關、腎腸相關、腦腸相關、腸骨相關幾個方面對腎-腦-腸-骨軸進行了詳細闡述，并對其在骨質疏松癥(osteoporosis,OP)、膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)、股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head,ONFH)等骨傷科疾病防治中的應用進行了探討。

1 腎-腦-腸-骨軸

1.1 腎骨相關無論是中醫(yī)學還是西醫(yī)學，均認為腎與骨骼的生長發(fā)育有直接關系[6-9]?！端貑枴ち?jié)藏象論》曰：“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也……其充在骨?！薄鹅`樞·海論》曰：“骨者,髓之府。”《素問·解精微論》曰：“髓者,骨之充也?！边@都說明了腎、腎精對骨骼的重要作用?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸澳凶影藲q，腎氣實，發(fā)長齒更……七八天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，八八則齒發(fā)去……女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！边@說明了骨的生長、發(fā)育都與腎密切相關?！鹅`樞·經脈》曰：“足少陰之氣絕,則骨枯……骨不濡則肉不能著也,骨肉不相親,則肉軟卻……發(fā)無澤者骨先死?！蹦I虛骨枯髓減從病理上也證實了腎精充足，則骨髓得其濡養(yǎng)。此外，骨髓間充質干細胞的增殖、分化與中醫(yī)學中的腎精促進生命體的生長發(fā)育有相似之處[10]。應用補腎類中藥可以促進干細胞成骨分化[11]，補腎藥物還可以促進去卵巢小鼠的骨形成[12]。

現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，腎臟可通過調節(jié)鈣磷代謝及其分泌的1-α羥化酶活性，影響下丘腦-垂體-靶腺軸的各種調節(jié)因子[13]。腎臟分泌的促紅細胞生成素、活性維生素D3、骨形成蛋白7、Klotho蛋白等亦能夠直接或間接地影響骨形成與骨吸收的動態(tài)平衡，調節(jié)骨代謝[14]。當腎臟出現(xiàn)疾病時，機體控制相應礦物質的能力發(fā)生改變，隨之出現(xiàn)骨量減少、骨脆性增加而導致骨質疏松、骨折等[15-16]。

1.2 腎腦相關腎腦相關包括中醫(yī)學中的“腎生髓，通于腦”理論以及西醫(yī)學中的腦與骨代謝相關兩方面。腎所生之髓包括骨髓、脊髓、腦髓。骨髓藏于骨腔之中；脊髓處于椎管之內；脊髓上通于腦，聚為腦髓?！端貑枴の迮K生成》曰:“諸髓者，皆屬于腦?！薄鹅`樞·海論》曰：“腦為髓之海?！蹦I精充足、髓海充盈，則腦得其養(yǎng)，頭腦清明、耳目聰明、記憶尤佳?！侗静菥V目》曰：“腦為元神之府?！薄妒颐劁洝吩唬骸澳X為髓海,原通于腎……腎之化精,必得腦中之氣相化”“腎氣上通于腦,而腦氣下達于腎?！蹦I氣生髓進而生腦，而腦通過主元神調節(jié)腎的生理活動[17]。經絡方面，腎和腦也密切相關?！鹅`樞·經脈》曰：“膀胱足太陽之脈……其直者,從巔入絡腦,還出別下項,循肩髆內,挾脊抵腰中,入循膂,絡腎屬膀胱?！庇纱丝梢娔X與腎通過督脈與脊髓緊密相連。此外，現(xiàn)代醫(yī)學研究也發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞與腎精在分布和功能方面十分相似[18]，所以“腎-腦”與“胚胎干細胞-神經細胞”存在某種平行關系。張景欣等[19]的研究也證實補腎類中藥杜仲可以促進骨髓間充質干細胞向神經元樣細胞分化。

1.3 腦骨相關腎與腦密切相關，腎虛時其主骨能力下降，那腦功能異常對骨是否有影響呢？神經肽是腎-腦-骨軸的重要遞質[20]。阿爾茨海默病、腦癱、創(chuàng)傷性腦損傷、重度抑郁等患者的骨密度會降低，而骨質疏松癥、顱骨發(fā)育不良、創(chuàng)傷、遺傳性多發(fā)性骨贅患者的腦功能也會受影響[21-22]。補腎藥物對骨、腦疾病均有著重要作用[12,23]。

1.4 腎腸相關五行學說中，肺屬金、腎屬水，金生水，故肺為腎之母、腎為肺之子，二者無論生理、病理都互相影響。經絡學說中，手太陰肺經與手陽明大腸經相表里。腎為氣之根、肺為氣之主，腎氣虧虛、腎不納氣則肺氣虛而呼吸表淺，當肺氣虛時，津液難以下布至大腸，引起大腸傳導糟粕功能的失調。故腎、肺、腸密切相關。

中醫(yī)學中脾胃對應的是整個消化系統(tǒng)。馬祥雪等[24]也發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與脾的功能密切相關，且前者可能是后者重要的生物學基礎。當腸道微生物群異常時，可出現(xiàn)脾虛證的病理表現(xiàn)[25]。于海洋等[26]認為腸的生理功能與脾的功能密切相關，并由此影響骨代謝。腎為先天之本、脾為后天之本，脾腎精氣互生，腸與脾關系密切，與腎也具有密切關系。

Meijers等[27]發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病在發(fā)展過程中會出現(xiàn)一系列腸道變化，因此提出了“腸-腎軸”概念。Ramos等[28]發(fā)現(xiàn)，調整腸道益生菌后，腎病患者腎臟的代謝情況會發(fā)生改變。Zhang等[29]也發(fā)現(xiàn)，抑制腸道微生物依賴的三甲胺N-氧化物的產生，可緩解腎病模型小鼠的癥狀。中藥結腸給藥治療慢性腎病也有一定療效[30]。

1.5 腦腸相關心藏神，腦為元神之府，與心同屬廣義上的神經系統(tǒng)。心與小腸相表里，故腦與腸也有聯(lián)系?！鹅`樞·五癃津液別第三十六》曰：“五谷之津液，和合而為膏者,內滲入于骨空，補益腦髓?！贝送猓株柮鞔竽c經的走行上連接于顛頂及頭部，下達于大小腸。因此無論是功能還是經絡分布，均體現(xiàn)了腦與腸之間具有聯(lián)系。

現(xiàn)代醫(yī)學提出的腸道微生物群-腸-腦軸也驗證了這一聯(lián)系，腸-腦軸主要指腸與腦之間存在的一種神經免疫內分泌聯(lián)系，包括從腦到腸及從腸到腦的雙向調節(jié)，對維持胃腸道、中樞神經和微生物系統(tǒng)的內穩(wěn)態(tài)至關重要[31-32]。腸道微生物群失調可促進自閉癥、焦慮癥、肥胖癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茨海默病等疾病的進展[33]。

1.6 腸骨相關腸道微生物群產生的代謝物，如短鏈脂肪酸、脂多糖、膽汁酸等，可以影響骨代謝；且腸道微生物群對維生素D和鈣等營養(yǎng)物質的吸收也有影響[34-36]。在青少年飲食中添加不同的益生菌，可通過膳食纖維發(fā)酵后的短鏈脂肪酸，降低腸道局部PH值，增加鈣吸收[37]。腸道微生物群也可以通過改變宿主的免疫狀態(tài)來調節(jié)骨代謝[4]。腸道微生物群失調不僅可以改變骨量，而且會破壞骨的力學性能[38]。此外，腸道微生物群可以通過調節(jié)體內性激素、5-羥色胺、瘦素等的水平，影響骨形成和骨吸收的動態(tài)平衡[39-42]。

2 腎-腦-腸-骨軸在骨傷科疾病防治中的應用

2.1OPOP屬中醫(yī)學“骨痿”的范疇。《素問·痿論》曰：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！痹摬〉牟∥辉诠?，其病機以脾腎虧虛、血瘀為主，治療當以補益脾腎、活血為主?；谀I-腸-腦-骨軸治療OP也可脾腎、腎腦同治。

補腎中藥可改善下丘腦-垂體-性腺軸的功能紊亂，減緩衰老[43]。淫羊藿苷可以通過激活ERα-Wnt/β-catenin信號通路促進大鼠骨髓基質細胞的成骨分化[12]。補腎復方左歸丸和右歸丸通過AMPK/mTOR信號通路可影響骨組織中骨保護素及核因子-κB受體活化因子配體mRNA的表達，調節(jié)骨代謝[44]。此外，左歸丸還能通過調控去卵巢大鼠骨、腎、下丘腦中G蛋白偶聯(lián)受體、cAMP反應元件結合蛋白的表達調節(jié)骨代謝[45]。右歸丸還可通過調節(jié)去卵巢大鼠骨、腎、下丘腦中蛋白激酶、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白及轉錄激活因子4蛋白的表達治療OP[46]。肖麗等[47]研究發(fā)現(xiàn)電針針刺腎俞、足三里、關元、三陰交等穴，能夠明顯下調去卵巢大鼠下丘腦中瘦素及瘦素受體的含量，并能有效防止去卵巢大鼠的骨量丟失。

脾虛氣血生化乏源，脾失健運聚痰生濕致瘀，瘀阻日久，新血不生，骨髓失養(yǎng)，終致髓枯骨痿。胡栢均等[48]采用歸脾湯治療OP取得了良好的臨床療效。王翔等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，健脾方可增加去卵巢大鼠的骨密度。孔源等[50]研究發(fā)現(xiàn)，補腎健脾方可有效防止去卵巢大鼠骨量丟失。此外，已有大量實驗證實腸道微生物群對治療OP有一定作用。羅伊氏乳桿菌可防止糖皮質激素-毒乳鼠骨量丟失[51]。鼠李糖乳桿菌也被證明可以重建腸道菌群的群落結構，改善腸道完整性，從而減輕特定藥物引起的小鼠骨量丟失[52]。腎陰、腎陽的偏衰及脾虛氣血生化乏源均可致血瘀，故治療OP多從虛治瘀。補腎通絡方可有效增加骨密度，治療絕經后骨質疏松癥療效顯著[53]。

2.2KOAKOA屬中醫(yī)學“痹證”的范疇。其主要病機為肝腎虧虛，風寒濕邪侵襲，痰瘀凝滯；治療當以補益肝脾腎、祛寒濕為主?；谀I-腦-腸-骨軸治療KOA，主要從腎、腸(脾)論治。

顏春魯?shù)萚54]研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸能通過提高骨誘導因子和骨粘連蛋白表達水平，促進關節(jié)軟骨的骨化和重構，延緩關節(jié)軟骨退變。馬成[55]研究發(fā)現(xiàn)，加味六味地黃湯可明顯減輕老年KOA患者的膝關節(jié)疼痛，改善膝關節(jié)功能。蔡玉梅等[56]發(fā)現(xiàn)針刺胃經郄穴梁丘、胃經合穴足三里、脾經經穴血海、脾經合穴陰陵泉治療KOA，可有效緩解疼痛、改善膝關節(jié)功能。

Huang等[57]通過對無菌小鼠行半月板/韌帶損傷術建立KOA小鼠模型，并在術后對模型小鼠進行腸道微生物群移植，發(fā)現(xiàn)模型小鼠腸道微生物群中的富桿菌、費卡桿菌和魯米諾球菌的豐度與KOA嚴重程度呈正相關。盧耀鳴等[58]研究發(fā)現(xiàn)，輕度KOA患者與健康人群間腸道微生物多樣性無顯著差異,重度KOA患者腸道微生物多樣性顯著低于健康人群，腸道寡養(yǎng)單胞菌屬、黃單胞菌屬等18種菌群在KOA患者人群中顯著高豐度,毛螺旋菌屬、瘤胃球菌屬等6種菌群在KOA患者人群中顯著低豐度。因此，在應用補腎類藥物的基礎上，是否能通過影響腸道菌群達到治療KOA的目的，應是我們以后研究的方向之一。

2.3ONFHONFH屬中醫(yī)學“骨蝕”“骨痹”的范疇。其病機為肝腎虧虛，氣血不足，痰、瘀、濕等病理產物阻礙經絡正常運行，使得局部骨骼失養(yǎng)；故治療以補益肝腎、健脾化痰、祛濕化瘀為主。基于腎-腦-腸-骨軸對ONFH的治療，主要從腎、腦、腸3個方面論治。

補腎生髓的強骨方、右歸飲等對ONFH均有一定的治療作用[59-62]。張申堯[63]研究發(fā)現(xiàn)，補腎健脾通絡方治療激素性ONFH可增加骨密度、促進髖關節(jié)功能恢復。李濤等[64]研究發(fā)現(xiàn)，健脾補腎通絡方結合銀質針治療ONFH，可有效增加骨密度、緩解髖關節(jié)疼痛，提高患者生活質量。目前暫無腸道微生物群與ONFH有直接相關性的研究，但大量研究也發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與ONFH存在間接的聯(lián)系。飲酒和應用激素是ONFH最常見的誘發(fā)因素，長期飲酒和應用激素，會使腸道微生物群發(fā)生改變[65-66]。陸萬里等[67]的研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平與ONFH的分期呈正相關。而腸道微生物群又能影響瘦素水平[68]。由此我們可以推測，腸道微生物群可能通過對血清瘦素水平的調控影響ONFH的疾病進程。盡管從腦治療ONFH目前暫無相關研究，但通過改善ONFH患者的心理狀態(tài)可提高療效[69]。

3 小 結

中醫(yī)學認為人體是一個有機的整體，人體內各個臟腑組織器官間具有密切聯(lián)系。腎藏精，主骨生髓，腎精充足，骨髓有其生化之源，骨骼生長得以滋養(yǎng)則堅固。腎生髓，通于腦，兩者由督脈與脊髓緊密連接；腎生髓進而生腦，而腦通過主元神調節(jié)腎的生理活動；且通過神經肽遞質，腎、腦、骨關系密切。腎為氣之根、肺為氣之主，大腸與肺相表里，故腎與腸的關系可通過肺為橋梁；腎和脾先后天互根，精氣互生，腸與脾密切相關，腸與腎的關系也可以理解為脾與腎的關系。腦與腸則從經絡分布上由手陽明大腸經緊密相連。腸與骨的關系雖然在傳統(tǒng)中醫(yī)理論中論述較少，但是基于腎、腦與腸的密切關系，以及現(xiàn)代研究的驗證，腸骨、腦骨之間存在重要聯(lián)系。綜上所述，腎、腦、腸、骨之間存在密切聯(lián)系，腎-腦-腸-骨軸體現(xiàn)了中醫(yī)學的整體觀念，可為臨床防治OP、KOA、ONFH等骨傷科疾病提供新的思路與理論依據(jù)。