王煜東，汪利合，孫明帥，李藝鳴，高瑞永

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的關(guān)節(jié)退行性疾病。隨著人口老齡化的不斷加劇，我國KOA的發(fā)病率有逐漸上升的趨勢[1]。目前KOA的非手術(shù)療法包括口服藥物、物理治療、中醫(yī)藥治療及關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物等[2]，其中關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物治療可使藥物直接進(jìn)入病變關(guān)節(jié)，藥效發(fā)揮較快，不良反應(yīng)比口服藥物少。用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療KOA的藥物較多，常用的藥物有糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)[3]、非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、臭氧(ozone，O3)、玻璃酸鈉(sodium hyaluronate，SH)[4]、富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)[5]及中藥注射液[6]等。因此，評價不同藥物關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療KOA的療效，對于規(guī)范KOA的關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療具有重要意義。為此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析探討了不同藥物關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療KOA的療效，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索應(yīng)用計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library，搜集關(guān)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療KOA的隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，檢索時間范圍均為2016年1月至2021年1月。中文檢索詞包括膝骨關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)病、注射、關(guān)節(jié)穿刺、激素、倍他米松、曲安奈德、臭氧、玻璃酸鈉、透明質(zhì)酸、干細(xì)胞、富血小板血漿、酮咯酸氨丁三醇，英文檢索詞包括knee osteoarthritis、intra-articular、glucocorticoid、hyaluronic、ozone、stem cells、mesenchymal stem cells、platelet-rich plasma。

1.2 文獻(xiàn)篩選先將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X7軟件，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過閱讀題名和摘要排除不符合要求的文獻(xiàn)，最后通過閱讀剩余文獻(xiàn)全文，確定最終入選文獻(xiàn)。由2位研究者分別依據(jù)上述步驟進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，出現(xiàn)分歧時，請第3位研究者共同判斷。

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為隨機(jī)對照試驗；②研究對象為KOA患者，且文中有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③試驗組和對照組的干預(yù)措施均為關(guān)節(jié)內(nèi)注射；④結(jié)局指標(biāo)包括治療有效率、膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC)評分[7]中的1種。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②干預(yù)措施包括除關(guān)節(jié)內(nèi)注射以外的其他方法者；③無法獲取全文的文獻(xiàn)；④研究數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2位研究者分別對納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險評價，出現(xiàn)分歧時，請第3位研究者共同判斷。多臂試驗需拆分成所有可能組合的兩臂試驗。偏倚風(fēng)險評價采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用ADDIS1.16.6軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。治療有效率以O(shè)R作為效應(yīng)指標(biāo)，膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分和WOMAC評分均以MD作為效應(yīng)指標(biāo)。膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分和WOMAC評分均將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為治療前后的變化量進(jìn)行比較，均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差參照Cochrane handbook for systematic reviews of interventions(V5.1.0)中的方法[8]進(jìn)行計算。采用Node Split Model進(jìn)行非一致性檢驗，若差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析；反之則采用非一致性模型進(jìn)行分析，并分析其非一致性來源；潛在的標(biāo)尺縮減因子(potential scale reduced factor，PSRF)接近或等于1說明收斂性好，一致性模型分析的結(jié)論可信度高[9]。按照每個干預(yù)措施成為最佳干預(yù)措施的概率(Rank1概率)進(jìn)行療效排序。以Stata14軟件繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖和比較-校正漏斗圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索到3123篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，最終納入40篇文獻(xiàn)[10-49]，其中中文文獻(xiàn)36篇、英文文獻(xiàn)4篇(圖1)。

1)3123篇文獻(xiàn)分別來源于萬方數(shù)據(jù)庫(n=788)、中國知網(wǎng)(n=891)、維普網(wǎng)(n=730)、PubMed(n=237)、Cochrane Library(n=477)。

2.2 納入研究的基本特征納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

2.4 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)和非一致性檢驗結(jié)果治療有效率、膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分及WOMAC評分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖3。非一致性檢驗結(jié)果顯示，此次納入研究的直接比較和間接比較的一致性均較好，故采用一致性模型進(jìn)行分析。PSRF值接近1，提示網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.5.1治療有效率 22項研究報告了治療有效率，涉及9種關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物或藥物組合。在治療有效率方面，關(guān)節(jié)內(nèi)注射SH、SH+GC、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine，KT)+SH、MSC+PRP、O3、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均優(yōu)于GC，SH+GC、KT+SH、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均優(yōu)于SH，SH+GC、KT+SH、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均優(yōu)于O3；其余干預(yù)措施兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)；療效排序為PRP+SH(Rank1概率=0.38)>O3+SH(Rank1概率=0.34)>SH+GC(Rank1概率=0.18)>MSC+PRP(Rank1概率=0.05)>KT+SH(Rank1概率=0.03)>PRP(Rank1概率=0.02)>SH(Rank1概率=0.00)=O3(Rank1概率=0.00)=GC(Rank1概率=0.00)。

2.5.2膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分 29項研究報告了膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分，涉及10種關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物或藥物組合。在改善膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分方面，關(guān)節(jié)內(nèi)注射SH+GC、KT+SH、O3、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均優(yōu)于SH，O3+SH的效果優(yōu)于PRP；其余干預(yù)措施兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)；療效排序為PRP+SH(Rank1概率=0.43)>O3+SH(Rank1概率=0.25)>O3(Rank1概率=0.12)>KT+SH(Rank1概率=0.07)>MSC(Rank1概率=0.06)>MSC+PRP(Rank1概率=0.04)>SH+GC(Rank1概率=0.02)>GC(Rank1概率=0.01)>PRP(Rank1概率=0.00)=SH(Rank1概率=0.00)。

2.5.3WOMAC評分 16項研究報告了WOMAC評分，涉及9種關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物或藥物組合。在改善WOMAC評分方面，關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP、PRP+SH的效果均優(yōu)于GC，PRP+SH的效果優(yōu)于SH；其余干預(yù)措施兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)；療效排序為PRP+SH(Rank1概率=0.42)>O3+SH(Rank1概率=0.20)>MSC+PRP(Rank1概率=0.18)>MSC(Rank1概率=0.12)>KT+SH(Rank1概率=0.04)>生理鹽水(Rank1概率=0.03)>PRP(Rank1概率=0.00)=SH(Rank1概率=0.00)=GC(Rank1概率=0.00)。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

圖3 不同干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系圖

表2 治療有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

治療措施下單元格內(nèi)的數(shù)據(jù)代表對應(yīng)列和對應(yīng)行治療措施有效率比較的OR(95%CI)，95%CI不包含1表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義、95%CI包含1表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義；OR>1表明列治療措施的療效優(yōu)于行治療措施、OR<1表明列治療措施的療效劣于行治療措施。

表3 膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表評分的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

治療措施下單元格內(nèi)的數(shù)據(jù)代表對應(yīng)列和對應(yīng)行治療措施膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表評分比較的MD(95%CI)，95%CI不包含0表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義、95%CI包含0表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義；MD>0表明列治療措施的療效優(yōu)于行治療措施、MD<0表明列治療措施的療效劣于行治療措施。

表4 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

治療措施下單元格內(nèi)的數(shù)據(jù)代表對應(yīng)列和對應(yīng)行治療措施西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分比較的MD(95%CI)，95%CI不包含0表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義、95%CI包含0表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義；MD>0表明列治療措施的療效優(yōu)于行治療措施、MD<0表明列治療措施的療效劣于行治療措施。

2.6 發(fā)表偏倚分析結(jié)果基于治療有效率的比較-校正漏斗圖中，各研究點分布對稱，均在三角形之內(nèi)[圖4(1)]；基于膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分和WOMAC評分的比較-漏斗圖中，各研究點分布對稱，但均有部分點在三角形外[圖4(2)、圖4(3)]，但相關(guān)研究在方法學(xué)方面均不存在嚴(yán)重缺陷。

3 討 論

KOA是一種多因素導(dǎo)致的全關(guān)節(jié)疾病，病因尚不明確，其發(fā)生多與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳等因素有關(guān)[50]。KOA的病理改變主要為關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜病變、關(guān)節(jié)囊攣縮、肌肉萎軟無力等。關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物是臨床常用的KOA治療方案，可有效緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能，但該方法屬于侵入性治療，可能會增加感染的風(fēng)險，必須嚴(yán)格按照規(guī)范操作[51]。GC、NSAID、O3、SH、PRP、MSC及中藥注射液等常用的關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物各有不同的療效及特色，為KOA的非手術(shù)治療提供了多種選擇。

本研究納入了40項研究，其中4項研究質(zhì)量較高，其余研究總體質(zhì)量偏低；不同研究之間的基線資料不一致，但同一研究基線資料均具有可比性。在發(fā)表偏倚分析中，膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分和WOMAC評分的漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚。經(jīng)過分析，其原因包括2個方面：①部分研究的樣本量較小;②不同研究之間的基線資料、干預(yù)周期、隨訪時間并不一致。非一致性檢驗的P值均大于0.05，且PSRF接近1。由此可見，網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定可靠。

本研究的局限性包括：①納入的多數(shù)研究均未在分配隱藏、樣本量計算及盲法方面做出詳細(xì)描述；②本研究納入的40項隨機(jī)對照試驗涉及11種關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物或藥物組合，但由于納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的限制，本研究尚不能涵蓋所有的關(guān)節(jié)內(nèi)注射用藥；③本次研究在統(tǒng)計藥物種類時將不同糖皮質(zhì)激素類藥物注射視為同一類藥物，將不同來源的MSC視為同一類藥物，未考慮其中可能存在的療效差異；④本研究納入的關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物治療方案在穿刺點、注射劑量、PRP制備過程、療程等方面均存在差異，隨訪時間也不完全一致。

圖4 比較-校正漏斗圖

現(xiàn)有的證據(jù)表明，采用關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療KOA時應(yīng)優(yōu)先選擇聯(lián)合用藥，其中SH聯(lián)合PRP或O3療效較好。今后開展關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療KOA的臨床研究時，應(yīng)針對現(xiàn)有研究存在的問題進(jìn)行改進(jìn)，嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)規(guī)范開展試驗，提高研究結(jié)果的可信度。