王潤梅，楊昊，玉榮，王振飛，武瑜，李紅，胡月

0 引言

立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy,SBRT）和大分割放療（hypofractionated radiotherapy,HF）是惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移治療的主要方式，利用SBRT劑量迅速跌落的優(yōu)勢形成陡峭的劑量曲線，給予腫瘤區(qū)域較高的照射劑量，而同時對周圍正常組織，尤其是脊髓部產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷。臨床研究已經(jīng)證實SBRT可以提高疼痛控制和腫瘤局部控制[1-2]。SBRT潛在的晚期不良反應(yīng)包括放射性脊髓炎和壓縮性骨折，急性不良反應(yīng)包括疼痛爆發(fā)（pain flare,PF）[3-4]。一些相關(guān)研究表明SBRT后PF的發(fā)生率可達(dá)到23%～68%[5-7]。初步研究結(jié)果表明，影響PF的因素包括KPS、病變椎體位置、分次劑量和治療前沒有進(jìn)行甾體類藥物預(yù)防[6-7]。地塞米松可以緩解及預(yù)防PF[7]，然而，地塞米松在預(yù)防PF時的劑量、使用時間、在不同分割方案中的作用臨床相關(guān)研究較少。因此，本研究目的是明確地塞米松在椎體轉(zhuǎn)移SBRT或HF中減少PF發(fā)生中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2016年10月—2019年10月行椎體轉(zhuǎn)移SBRT的65例患者，轉(zhuǎn)移病灶79個，隨機分為觀察組和治療組。對照組32例僅行SBRT或HF，治療組33例行SBRT或HF同時給予4.5 mg地塞米松治療。入組患者同期可以進(jìn)行止痛藥物治療、靶向或免疫治療，未進(jìn)行系統(tǒng)化療和其他部位放療。所有患者治療前均伴有局部疼痛，男45例、女20例，平均年齡55歲。原發(fā)病變主要為肺癌、乳腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、肝癌及食管癌，轉(zhuǎn)移部位頸椎5例，胸椎39例，腰骶椎21例，見表1。所有患者KPS評分≥60分，預(yù)期生存＞6月。

1.2 治療方案

根據(jù)CT和MRI的融合圖像勾畫腫瘤區(qū)和脊髓。臨床靶區(qū)根據(jù)國際SRS協(xié)作組指南（International Spine Radiosurgery Consortium,ISRCC）靶區(qū)勾畫指南進(jìn)行勾畫[5]。處方劑量為27 Gy/3 F或45～48 Gy/10 F。24例行sIMRT，計劃設(shè)計采用Pinnacle 9.6版本計劃系統(tǒng)，采用單中心、共面、11野計劃設(shè)計。放療設(shè)備為醫(yī)科達(dá)Varian直線加速器及CBCT進(jìn)行圖像引導(dǎo)。39例行VMAT，放療設(shè)備為Varian RapidArc直線加速器。A組僅行SBRT或HF；B組行SBRT或HF同時給予地塞米松治療，具體方案采用上午放療，放療前1 h口服地塞米松4.5 mg，對于3次的SBRT，而后d1、d2、d3、d4早上繼續(xù)口服相同劑量的地塞米松，對于10 F的HF要服藥至少到d5。對于一些激素使用禁忌證的患者，不包括在此研究中。

1.3 疼痛評估

疼痛爆發(fā)定義：在未減少止痛藥物劑量的前提下疼痛評分在基線水平上增加兩點，或者疼痛評分沒有變化的前提下增加了25%的止痛藥物劑。NRPS（Numerical evaluation pain score）是一個簡單的疼痛測量量表，0～10分共11個層級，用來記錄患者疼痛情況。記錄每組患者疼痛爆發(fā)情況。

1.4 治療療效評價

患者將完成NRPS表，記錄脊柱轉(zhuǎn)移瘤最嚴(yán)重的疼痛，包括基線臨床隨訪（治療當(dāng)天），及治療后在家1，2，3周后4個時間點，并記錄止痛藥的使用和不良反應(yīng)。療效評價分為：（1）完全緩解疼痛：指在治療后3月疼痛評分為0，完全緩解疼痛是基于沒有增加止痛藥；（2）部分緩解疼痛：只要沒有其他病變治療增加了疼痛分?jǐn)?shù)，只要患者不需要增加麻醉止痛藥的水平，NRPS減少≥3（即從基線開始NRPS至少減少3分）；（3）反應(yīng)穩(wěn)定：在沒有增加麻醉止痛藥的情況下，患者治療后疼痛減少2分以內(nèi)；（4）疾病進(jìn)展：指治療后疼痛增加至少3分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，局部控制和生存數(shù)據(jù)分析采用Kaplan-Meier檢驗，入組患者特征連續(xù)變量采用秩和檢驗，分類變量采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者入組特征見表1，兩組患者臨床特征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者入組特征Table 1 Clinical characteristic of included patients

全組患者發(fā)生PF為24.6%（16/65），其中對照組發(fā)生率為37.5%（12/32），治療組發(fā)生率為12.1%（4/33），給予地塞米松預(yù)防及治療后PF發(fā)生率顯著下降，兩組PF比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.639,P=0.018），見圖1。兩組PF主要發(fā)生在d1～2，占整個PF的62.5%（10/16），其中對照組為66.7%（8/12），治療組為50%（2/4），在d1～2發(fā)生PF兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.356,P=0.551）。在PF患者中，發(fā)生輕度疼痛（1～4級）37.5%（6/16），中度疼痛（5～6級）43.8%（7/16），重度疼痛（7～10級）25%（18.7/16），對照組與治療組比較，輕度疼痛（5v s.1,P=0.551）、中度疼痛（5vs.2,P=0.771）和重度疼痛（3vs.1,P=1.000）間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 兩組患者疼痛爆發(fā)發(fā)生率和發(fā)生時間Figure 1 Incidence and occurrence time of pain flare in two groups

關(guān)于不同分次方案與PF關(guān)系，見圖2。對照組中3F方案為66.7%（8/12），10F方案為33.3%（4/12），兩組比較PF發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.210,P=0.001）。治療組中3F方案為50%（2/4），10F方案為50%（2/4），兩組比較PF發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.214,P=0.643）。

圖2 兩組患者不同分次方案疼痛爆發(fā)發(fā)生率Figure 2 Incidence of pain flare in two groups treated with different fraction schemes

放療結(jié)束后4周，全組患者疼痛緩解率89.2%（58/65）。6月和1年局部控制率分別為87.7%和84.6%。中位隨訪11月（6～42月），全組患者中位生存31月，6月和1年總生存分別為90.7%和85.9%。晚期損傷椎體壓縮性骨折發(fā)生率1.5%（1/65），無其他晚期不良反應(yīng)。

3 討論

常規(guī)放射治療是惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移主要治療方式，但其癥狀緩解率和局部控制率相對較低，平均癥狀緩解率達(dá)70%，中位緩解時間僅為3～7月[8]，靶區(qū)處方劑量過低是患者癥狀不能緩解和治療失敗的主要因素[9-11]。隨著免疫治療和靶向治療在臨床中應(yīng)用越來越廣泛，在椎體轉(zhuǎn)移方面盡早進(jìn)行SBRT可以緩解患者癥狀、提高局部控制并改善生存[12]，Miller等報道腎癌椎體轉(zhuǎn)移SBRT同步TKI治療，椎體局部復(fù)發(fā)率為4%，顯著低于先行TKI再行SBRT（19%～27%）[13]。

SBRT在椎體轉(zhuǎn)移瘤治療中的優(yōu)勢在于給予腫瘤靶區(qū)高劑量的同時，可以有效地保護(hù)周圍的正常組織，尤其是脊髓，在椎體轉(zhuǎn)移瘤放療中應(yīng)用越來越廣泛。一項關(guān)于SBRT臨床應(yīng)用的調(diào)查顯示，67.5%的被調(diào)查單位椎體轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)用SBRT位列第二位[14]。研究報道SBRT潛在的急性不良反應(yīng)主要為PF，發(fā)生率可達(dá)23%～68%[5-7]。如何減少PF的發(fā)生，對椎體轉(zhuǎn)移SBRT患者保證治療過程中體位的穩(wěn)定性和重復(fù)性、保證整個治療過程精確實施并提高患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。

PF定義為在未減少止痛藥物劑量的前提下疼痛評分在基線水平上增加兩點，或者疼痛評分沒有變化的前提下增加了25%的止痛藥物劑量[3,15]。PF是椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生率為23%～68%[5-7]，明顯高于常規(guī)放療的2%～40%[3,16]，可能的機制為放射治療導(dǎo)致骨膜水腫壓迫及炎性因子釋放引起的疼痛加重。本研究結(jié)果表明，全組患者PF發(fā)生率為24.6%（16/65），比文獻(xiàn)報道的結(jié)果偏低，可能與入組患者有關(guān)，我們選擇的全部患者在治療前均有不同程度的疼痛，可能部分患者對疼痛發(fā)生耐受，對出現(xiàn)的輕度PF沒有作出很好的評價。

對于椎體轉(zhuǎn)移SBRT后出現(xiàn)的PF，相關(guān)研究初步認(rèn)為預(yù)防給予地塞米松可以減低疼痛爆發(fā)的發(fā)生。Khan等[15]報道給予口服地塞米松預(yù)防后，47例患者中19%出現(xiàn)PF，而沒有給予預(yù)防的PF發(fā)生率為68%，給予地塞米松預(yù)防后降低49%的PF發(fā)生率。目前有研究也在開展關(guān)于如何進(jìn)行預(yù)防和治療PF。van der Linden和Westhoff等[5,17]開展Ⅲ期臨床研究，入組295例患者，采用隨機對照、雙盲多中心研究，入組患者放療前一天口服地塞米松或安慰劑，放療后連用3天。入組患者分為三組：A組為口服8 mg地塞米松組；B組為放療前口服8 mg地塞米松，放療后3天使用安慰劑；C組為安慰劑組。其評價終點為PF發(fā)生率。研究結(jié)果顯示地塞米松沒有顯著減少PF發(fā)生率，但可以延遲PF發(fā)生率并在第2～5天降低平均疼痛評分。Khan等[15]也進(jìn)行相關(guān)研究，比較地塞米松不同劑量在PF中的療效。47例患者分為兩組，A組在治療前1 h給予地塞米松4 mg，d2～4連用；B組在治療前1 h給予地塞米松8 mg，d2～4連用。研究結(jié)果表明，全組患者PF發(fā)生率19%，A組患者為25%，兩組患者為13%，兩組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.46），但在運動能力改善方面A組（4 mg組）更有優(yōu)勢（P＜0.005）。Chow等[18]開展的骨轉(zhuǎn)移放射治療PF的Ⅲ期臨床研究中，地塞米松試驗組PF發(fā)生率為26%，而安慰劑組PF發(fā)生率為35%，證明地塞米松在預(yù)防放療引起的PF方面具有顯著性療效（P=0.03）?；谝陨涎芯?，本研究方案采用提前預(yù)防的4.5 mg地塞米松治療方案，因為地塞米松的半衰期是36～54 h，提前預(yù)防使用可能會更好的改善PF，結(jié)果表明在SBRT前1天、第1～5天給予地塞米松顯著降低PF發(fā)生率，由未給予預(yù)防37.5%降低到給予預(yù)防12.1%（P=0.018）。

Pan等[11]的研究表明，SBRT分割次數(shù)與疼痛爆發(fā)具有相關(guān)性：單分次、3 分次和5 分次SBRT的疼痛爆發(fā)發(fā)生率分別為34%、20%和8%（P=0.005）。分割次數(shù)也是疼痛爆發(fā)的獨立預(yù)后因素。有研究表明PF與分割劑量及照射次數(shù)無相關(guān)性[5-7,19]。本研究結(jié)果表明，在對照組3F和10F的PF發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（66.7%vs.33.3%,P=0.001），而在試驗組3F和10F的PF發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（50%vs.50%,P=0.643）。提示PF發(fā)生率與照射次數(shù)和照射劑量相關(guān)，給予地塞米松預(yù)防后可能減少PF發(fā)生率，但由于研究樣本量相對較少，有待進(jìn)一步研究證實。

地塞米松具有治療骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛爆發(fā)作用，與止痛藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用，另外地塞米松也可以減少治療相關(guān)的惡心和嘔吐，保證放療的順利完成。研究顯示椎體轉(zhuǎn)移SBRT患者給予地塞米松顯著降低PF發(fā)生率，短期使用4.5 mg地塞米松并沒有明顯出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如口干、乏力、軟弱、精神癥狀等[15]。所有治療患者采取上午治療，治療前1 h口服藥物，避免由于服用地塞米松后興奮及欣快感等影響睡眠。

總之，基于研究表明，地塞米松在預(yù)防和治療椎體轉(zhuǎn)移SBRT或HF中發(fā)生的PF具有較好的療效，顯著降低PF發(fā)生率，需要擴大樣本量進(jìn)一步研究。關(guān)于更加優(yōu)化的劑量及方案尚待進(jìn)一步的Ⅲ期臨床研究。