許雯雯，朱宇熹

0 引言

鉑類藥物為主的化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的有效率僅20%左右，患者的中位總生存期也僅為7～10月。伴隨著EGFR突變的發(fā)現(xiàn)，受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）的靶向精準(zhǔn)治療逐漸成為研究熱點。NSCLC中總?cè)巳篍GFR突變率為10%～28%，而亞洲人群EGFR突變率可達(dá)50%。一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）與二代EGFR-TKI（阿法替尼、達(dá)克替尼）無進(jìn)展生存期長達(dá)9～14月，然后出現(xiàn)耐藥與疾病進(jìn)展，50%～60%為EGFR的20外顯子T790M陽性突變耐藥，且T790M的繼發(fā)突變率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其0.5%～1%的原發(fā)突變率[1-2]。在我國陸續(xù)上市的三代EGFRTKIs，包括奧希替尼、阿美替尼及伏美替尼，均為高選擇性、不可逆的靶向藥物。三代EGFRTKIs對EGFR敏感性突變和T790M耐藥突變同時具有高效選擇性，因此在臨床上可用于EGFR敏感突變的NSCLC一線治療，也可用于繼發(fā)T790M耐藥突變的治療。本文擬對三代TKIs治療EGFR突變及T790M耐藥突變的作用機(jī)制、臨床研究以及真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行簡要綜述。

1 三代TKIs治療EGFR突變及T790M耐藥突變的作用機(jī)制

EGFR是跨膜受體ErbB家族成員之一，當(dāng)配體與受體結(jié)合后，EGFR發(fā)生自身磷酸化，激活下游多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖。一代/二代EGFR-TKI通過與ATP競爭性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶位點，阻斷信號向胞內(nèi)的傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡。經(jīng)過一代/二代EGFRTKI治療后進(jìn)展的NSCLC患者中，超過50%發(fā)生T790M耐藥突變。T790M突變是發(fā)生在EGFR基因上的二次突變，空間位阻效應(yīng)造成酪氨酸激酶與EGFR-TKI的結(jié)合困難。同時在L858R/T790M雙重突變中，EGFR對ATP的親和力顯著增強(qiáng)，可逆性EGFR-TKI抑制效價降低而耐藥。三代TKIs均具不可逆性，通過與EGFR催化域ATP結(jié)合位點邊緣的CYS-797共價結(jié)合，從而克服T790M突變空間位阻的影響以及與ATP競爭結(jié)合的兩個局限，最終實現(xiàn)對EGFR敏感度突變和T790M突變的高效選擇。

2 三代TKIs的臨床應(yīng)用

2.1 三代TKIs在晚期非小細(xì)胞肺癌的療效

2.1.1 二線及以上治療AURA2及AURAextension兩項Ⅱ期臨床研究和AURA3[3]Ⅲ期臨床試驗展現(xiàn)了奧希替尼的良好療效。AURA3對比了二線奧希替尼與鉑類聯(lián)合培美曲塞雙藥化療治療攜帶EGFR T790M陽性突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。結(jié)果顯示，與化療組相比，奧希替尼組的客觀緩解率（objective response rate,ORR）顯著提高（71%vs.31%,P＜0.001），同時顯示出較好的無進(jìn)展生存獲益（中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival,mPFS）：10.1月vs.4.4月,P＜0.001）。但由于化療進(jìn)展后交叉奧希替尼治療的原因，奧希替尼PFS獲益并未能在數(shù)據(jù)上轉(zhuǎn)化為總生存獲益（中位總生存期（median overall survival,mOS）：26.8月vs.22.5月,P=0.277）[4]。Ⅱ期APOLLO研究顯示在EGFR T790M陽性的晚期NSCLC中國人群中，阿美替尼的ORR和疾病控制率（disease control rate,DCR）分別為68.9%和93.4%，同時其mPFS達(dá)12.3月，成為首個二線無進(jìn)展生存突破1年的三代TKI。近期伏美替尼的Ⅱb期臨床研究[5]數(shù)據(jù)揭曉，同樣對于EGFR T790M陽性晚期NSCLC的中國人群，ORR和DCR分別高達(dá)74%和94%，mPFS為9.6月。三種三代TKIs均體現(xiàn)了對T790M突變耐藥的優(yōu)勢，阿美替尼及伏美替尼更加側(cè)重中國人群，頗具前景。

2.1.2 一線治療 奧希替尼在EGFR突變晚期NSCLC后線治療的良好療效促進(jìn)了一線治療的研究，見表1。FLAURA研究[6]是一項雙盲、隨機(jī)對照的Ⅲ期試驗，研究對于EGFR突變陽性的局部晚期和晚期NSCLC患者，奧希替尼與一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一線治療的臨床療效差異。結(jié)果奧希替尼的ORR并無顯著提高（80%vs.76%,P=0.24），但其DCR達(dá)97%，優(yōu)于一代EGFR-TKI組的92%（P=0.01）。同時奧希替尼組mPFS為18.9月，標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組為10.2月（P＜0.001）?？偵嫫诜治鲲@示奧希替尼組和對照組的mOS分別為38.6月和31.8月（P=0.046）[7]。研究結(jié)果提示奧希替尼較一代EGFR-TKI明顯延長了PFS和OS。因此，2020年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南將奧希替尼應(yīng)用于EGFR突變晚期NSCLC的一線治療推薦級別上調(diào)為Ⅰ級。阿美替尼對比吉非替尼應(yīng)用于EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療的Ⅲ期AENEAS研究于2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布初步結(jié)果，阿美替尼組mPFS較吉非替尼組差異顯著（19.3月vs.9.9月,P＜0.0001），因此總生存?zhèn)涫懿毮?。伏美替尼的一線應(yīng)用目前處于Ⅲ期研究階段，一線獲益尚待研究結(jié)果論證。

表1 三代TKIs應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究（療效）Table 1 Studies about third-generation TKIs on NSCLC (efficacy)

2.1.3 一線及二線治療對比 三代TKI奧希替尼在一線及二線治療均被推薦，但從前述研究數(shù)據(jù)看，療效間存在差異。為進(jìn)一步明確差異，Yi等的一項meta分析[8]顯示奧希替尼在一線治療中，其ORR和DCR均優(yōu)于后線治療（ORR:79%vs.58%;DCR:97%vs.80%）。奧希替尼一線治療mPFS同樣具有優(yōu)勢（19.17月vs.10.58月）。同時一線治療1年P(guān)FS率達(dá)64%，而后線治療僅32%。此療效差異為EGFR-TKI治療帶來挑戰(zhàn)，是先一線一代或二代TKI治療發(fā)生T790M耐藥后序貫奧希替尼，還是直接奧希替尼一線治療，仍然缺乏“頭對頭”療效評價，亟待更多臨床研究提供依據(jù)[9-10]。

2.2 三代TKIs對晚期非小細(xì)胞肺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病變的療效

三代TKIs在動物實驗中證實具有較好的血腦屏障擴(kuò)散能力，提示在EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療中有巨大的潛力。AURA3試驗[11]中對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）轉(zhuǎn)移病灶，奧希替尼組與雙藥化療組的ORR分別為40%和17%（P=0.014），奧希替尼組mPFS成倍增加（11.7月vs.5.6月,P=0.004）。尤其對于影像學(xué)可測量的CNS轉(zhuǎn)移病灶（CNS evaluable-for-response,cEFR），奧希替尼的ORR有顯著優(yōu)勢（70%vs.31%,P=0.015）。FLAURA試驗的CNS療效分析中[12]，在觀察截止時奧希替尼組的mPFS雖未達(dá)到，但已展現(xiàn)出對比一代EGFR-TKI組的明顯優(yōu)勢（13.9月vs.NR（未達(dá)到），P=0.014）。為進(jìn)一步提高奧希替尼療效，Yu等[13]研究了奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在合并EGFR突變的轉(zhuǎn)移性肺癌中的療效，其中對于可測量CNS病灶的有效率為100%，但FLUARA研究奧希替尼單藥對CNS可測量病灶的有效率也高達(dá)91%[12]，因此聯(lián)合奧希替尼的方案能否展現(xiàn)顯著優(yōu)勢目前尚難以定論。APOLLO試驗中，阿美替尼二線治療的ORR為61.5%；伏美替尼Ⅱb期研究中，對于可測量CNS病灶，伏美替尼的ORR為65.5%，DCR可達(dá)100%，三代TKIs均展現(xiàn)了良好的CNS轉(zhuǎn)移控制能力。

2.3 三代TKIs在早期和局部晚期EGFR突變NSCLC中的應(yīng)用

ADAURA試驗[14-15]是一項Ⅲ期雙盲全球性臨床試驗，主要研究奧希替尼作為早期和局部晚期EGFR突變NSCLC完全手術(shù)切除后的輔助治療療效。在Ⅱ～Ⅲ期患者中，奧希替尼組的2年DFS顯著高于安慰劑組（90%vs.44%,HR=0.17;P＜0.001），降低了高達(dá)83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。奧希替尼用于早期和局部晚期EGFR突變NSCLC術(shù)后輔助治療有DFS優(yōu)勢，顯著降低了疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高了無病生存率，但能否最終轉(zhuǎn)化為總生存優(yōu)勢還有待觀察。阿美替尼及伏美替尼應(yīng)用于可切除早期及局部晚期EGFR突變NSCLC輔助治療的數(shù)項臨床研究正在進(jìn)行?？偟膩碚f，三代TKIs輔助靶向治療對比化療能否提高DFS和OS有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析。

2.4 三代TKIs聯(lián)合放療

對于不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC，根治性同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療對EGFR突變患者獲益較差。在局部晚期及晚期NSCLC中，EGFR-TKI聯(lián)合放療可能進(jìn)一步提高EGFR突變患者的療效。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議報道了一項中國多中心、回顧性研究，放療聯(lián)合EGFR-TKI治療局部晚期NSCLC的PFS（21.6月）和OS（67.4月）均有較大獲益。目前，LAURA試驗正在探索根治性放化療后序貫奧希替尼維持治療對不可切除EGFR突變局部晚期NSCLC患者的治療價值[16]。放療在寡轉(zhuǎn)移NSCLC的治療中占據(jù)重要地位，對于EGFR突變陽性的此類患者，EGFR-TKI聯(lián)合放療有望進(jìn)一步提高療效和生存。2020年ASCO會議公布了中國臨床Ⅲ期SINDAS研究數(shù)據(jù)，一線EGFR-TKI聯(lián)合放療對比單獨(dú)EGFR-TKI治療能顯著延長寡轉(zhuǎn)移患者PFS（20.2月vs.12.5月，P＜0.001）和OS（25.5月vs.17.4月，P＜0.001）。但用于研究的EGFR-TKI多局限于一代和（或）二代，三代TKIs聯(lián)合放療的研究還在開展中，有研究[17]顯示奧希替尼治療后寡轉(zhuǎn)移耐藥，不停藥聯(lián)合轉(zhuǎn)移部位姑息放療有改善生存的趨勢，對比未接受放療的患者再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間為15.5月vs.8.2月，P=0.05。另一項研究[18]表明奧希替尼耐藥進(jìn)展后，接受立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy,SBRT）的寡轉(zhuǎn)移患者對比無法放療的患者有更長的mPFS（17.2月vs.11.3月，P=0.002）。值得注意的是，在所有進(jìn)展患者中，寡進(jìn)展的發(fā)生率高達(dá)70%，意味著奧希替尼耐藥后有很大機(jī)會接受SBRT并從中得到生存獲益。胸部放療相關(guān)放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）和EGFR-TKI肺毒性是限制兩者聯(lián)合應(yīng)用的重要原因。朱慧教授團(tuán)隊[19]首次揭示了胸部放療同步奧希替尼靶向治療極高的RP發(fā)生率，入組的全部11名患者均出現(xiàn)了不同程度的RP，其中二級及以上RP發(fā)生率達(dá)63.6%，潛在的安全風(fēng)險值得高度警惕。阿美替尼應(yīng)用于經(jīng)含鉑根治性放化療后EGFR突變NSCLC尚處于臨床招募階段，能否進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC的療效并降低肺毒性備受矚目。

2.5 三代TKIs的突變亞型療效差異

在EGFR突變中，19位外顯子缺失（19缺失）和21位L858R點突變（21點突變）是最常見的突變類型，占所有突變的90%。在FLAURA試驗中奧希替尼組與對照組19缺失和21點突變PFS的HR分別為0.43和0.51，OS的HR分別為0.68和1.00；AURA3試驗中，奧希替尼組和雙藥化療組19缺失和21點突變PFS的HR分別為0.34和0.46，結(jié)果與FLUARA試驗相一致，提示19缺失對奧希替尼獲益更多，也證明了19缺失和21點突變是兩種不同的疾病。與奧希替尼結(jié)果相似，APOLLO研究亞組分析中，阿美替尼在19缺失和21點突變的ORR分別為72.3%和62.4%，三代TKIs表現(xiàn)出對于19缺失更強(qiáng)的治療作用。此外，有研究證實，在NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中，腦脊液EGFR突變分型不同，奧希替尼同樣具有療效差異[20]。19缺失組顯示出較21點突變組更長的中位顱內(nèi)PFS（intracranial PFS,iPFS），分別為11.9月和2.8月。值得關(guān)注的是，腦脊液T790M陽性組的中位iPFS（15.6月vs.7.0月，P=0.04）及中位總PFS（12.5月vs.5.8月，P=0.04）均較T790M陰性組有顯著優(yōu)勢，但血漿T790M陽性組與陰性組無iPFS和總PFS的差異，因此，腦脊液基因檢測對于軟腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC可能有更強(qiáng)的療效預(yù)測價值。

2.6 三代TKIs的安全性

AURA-extension[21]和AURA2均報道了奧希替尼治療晚期NSCLC最常見不良反應(yīng)為：腹瀉、皮疹、甲溝炎和皮膚干燥，見表2。奧希替尼在AURA3研究和FLUARA研究中的三級以上不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組。阿美替尼在APOLLO研究和AENEAS研究中常見不良反應(yīng)主要為皮疹、腹瀉、瘙癢和ALT/AST升高等。伏美替尼Ⅱb期研究中，三級以上不良反應(yīng)發(fā)生率26%。三代TKIs總體呈現(xiàn)出較好的耐受性和安全性。EGFR-TKI肺毒性是臨床重點關(guān)注的相關(guān)不良反應(yīng)之一，多項薈萃分析顯示一代/二代EGFRTKI的間質(zhì)性肺病總體發(fā)生率在1.2%～1.6%，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于1%，但病死率高達(dá)22.8%。APOLLO研究中阿美替尼未出現(xiàn)相關(guān)間質(zhì)性肺病，但見個案報道[22]；AURA系列研究及FLUARA研究顯示奧希替尼的間質(zhì)性肺病發(fā)生率在2%～4%，較一代和（或）二代TKI稍高，雖然未出現(xiàn)致命的不良反應(yīng)，但三代TKIs所致的肺損傷仍是臨床應(yīng)用中不容忽視的潛在風(fēng)險之一[23]。

表2 三代TKIs應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)相關(guān)研究Table 2 Studies about third-generation TKIs on NSCLC adverse events

2.7 三代TKIs應(yīng)用于晚期NSCLC的真實世界數(shù)據(jù)觀察

Gio Tag[24-25]是一項回顧性、觀察性的非盲真實世界研究，結(jié)果顯示EGFR T790M突變NSCLC一線阿法替尼序貫奧希替尼中位治療時間為27.6月，mOS達(dá)41.3月，2年總生存率為80%，且19缺失組較21點突變組及亞洲患者組較非亞洲患者組均具有顯著優(yōu)勢，中位治療時間分別為：29.9月vs.18.8月和46.7月vs.26.7月。ASTRIS[26]是一項超過3 000名患者的全球性真實世界研究，在EGFRm+T790M突變患者中，57.1%對奧希替尼有治療反應(yīng)，mPFS為11.1月。Mu等[27]的一項回顧性的國內(nèi)真實世界數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼應(yīng)用于經(jīng)治EGFRm+T790M突變NSCLC患者的ORR為47.3%，DCR為90.1%，總體人群mPFS為8.6月，同樣19缺失組較21點突變組有更長的mPFS（17.9月vs.7.3月,P＜0.001）。奧希替尼在真實世界數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出療效優(yōu)勢，尤其19缺失突變患者對奧希替尼有更優(yōu)異的療效反應(yīng)，但目前數(shù)據(jù)僅局限于晚期后線治療，一線治療仍待進(jìn)一步探究。伴隨阿美替尼及伏美替尼臨床應(yīng)用的推進(jìn)，真實世界療效將逐步揭曉。

2.8 三代TKIs耐藥及耐藥后策略

三代TKIs耐藥機(jī)制可分為EGFR依賴型和EGFR非依賴型[28-29]。約10%～25%的耐藥突變發(fā)生在EGFR基因，EGFR 20外顯子T790M丟失、C797S突變?yōu)樽畛Ｒ姷腅GFR依賴型突變。EGFR非依賴型耐藥包括MET基因異常、HER2、NRAS和PI3KCA突變，主要通過激活下游PI3K/AKT和MAPK通路造成耐藥。近年來發(fā)現(xiàn)的腫瘤小細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化的EGFR非依賴型耐藥，通過回避EGFR抑制而造成快速增殖。奧希替尼一線或后線治療及EGFR突變亞型均影響其分子學(xué)耐藥模式[30]。針對三代TKIs治療后耐藥，多種治療選擇仍在探索，包括靶向特定突變的藥物（如MET/MEK抑制劑）、EGFRTKI聯(lián)合VEGF抑制劑、免疫單藥治療及EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療[31]，但目前療效及安全性尚缺乏明確臨床研究證據(jù)支持，化療仍是耐藥后的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，臨床試驗及真實世界數(shù)據(jù)觀察均證實了以奧希替尼為主的三代TKIs在EGFR突變晚期NSCLC治療中的確切療效及良好的安全性，尤其在CNS轉(zhuǎn)移和19缺失突變的患者中具有顯著優(yōu)勢，同樣三代TKIs作為術(shù)后輔助治療表現(xiàn)出優(yōu)異的DFS獲益，同時三代TKIs聯(lián)合放療應(yīng)用于EGFR突變的局部晚期或晚期寡轉(zhuǎn)移的構(gòu)思開始進(jìn)入臨床探索階段，初步結(jié)果令人期待。但隨著三代TKIs在臨床的逐步應(yīng)用，耐藥率不斷增加，因此，積極尋找三代TKIs耐藥機(jī)制及后續(xù)治療方案，有助于三代TKIs在臨床治療上的獲益最大化。