聶輝，張譯文，李佳寧，王楠楠，徐瀾

減數(shù)分裂聯(lián)會復(fù)合體異常與不孕不育相關(guān)性研究進(jìn)展

聶輝，張譯文，李佳寧，王楠楠，徐瀾

山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 250014

減數(shù)分裂是由二倍體的生殖細(xì)胞產(chǎn)生單倍體的配子的過程，是有性生殖的核心。聯(lián)會復(fù)合體是同源染色體之間形成的超分子結(jié)構(gòu)，具有穩(wěn)定同源染色體配對、促進(jìn)遺傳交叉形成等功能。越來越多的研究表明聯(lián)會復(fù)合體異常是造成人類不孕不育的重要原因之一。本文主要綜述了聯(lián)會復(fù)合體中央?yún)^(qū)域異常(如SYCE1/2/3、TEX12、SIX6OS1、SYCP1突變)及側(cè)向元件缺陷(如SYCP2、SYCP3突變)與不孕不育的相關(guān)性研究，以期為深入理解減數(shù)分裂錯誤導(dǎo)致生殖健康問題的病理機(jī)制提供理論參考。

減數(shù)分裂；聯(lián)會復(fù)合體；不孕不育

不孕不育(infertility)是臨床常見的生殖問題，影響著全球約8%～12%的育齡夫婦，其中男性不育與女性不孕所占比例大致相當(dāng)[1]。盡管不孕不育的病因復(fù)雜多樣，包括感染、代謝性疾病、激素失衡等，但遺傳因素在其中所起的作用越來越清晰[2,3]。

減數(shù)分裂是包括人類在內(nèi)的真核生物有性生殖過程中配子形成的必經(jīng)階段，其異常與人類不孕不育密切相關(guān)[2,4,5]。聯(lián)會復(fù)合體(synaptonemal complex, SC)是減數(shù)第一次分裂前期配對的同源染色體之間形成的梯狀蛋白結(jié)構(gòu)，其正確組裝對于減數(shù)分裂的順利進(jìn)行至關(guān)重要[6]。研究表明，SC在穩(wěn)定同源染色體配對以及促進(jìn)遺傳交叉(crossover, CO)形成方面發(fā)揮著重要的作用，而SC異常往往可造成減數(shù)分裂進(jìn)程出錯或停滯，是不孕不育等生殖健康問題產(chǎn)生的重要原因之一[5,7]。本文總結(jié)了SC異常與不孕不育相關(guān)性的近期研究進(jìn)展，為深入了解人類生殖健康問題的病理機(jī)制提供參考和借鑒。

1 減數(shù)分裂與SC

減數(shù)分裂是真核生物有性生殖必需的一種細(xì)胞分裂方式，由二倍體的生殖細(xì)胞產(chǎn)生單倍體的配子(精子或卵子)。在減數(shù)分裂過程中，DNA復(fù)制一次而細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，包括減數(shù)第一次分裂和減數(shù)第二次分裂，其中減數(shù)第一次分裂主要進(jìn)行同源染色體的分離，細(xì)胞中的染色體數(shù)目減半，減數(shù)第二次分裂類似于有絲分裂，姐妹染色單體彼此分開，最終得到單倍體的配子[8,9]。

減數(shù)第一次分裂前期具體可分為細(xì)線期、偶線期、粗線期、雙線期和終變期五個時期，減數(shù)分裂一系列的關(guān)鍵事件，包括同源染色體配對、聯(lián)會、同源重組、染色體重塑等均發(fā)生于該階段，上述環(huán)節(jié)若出現(xiàn)錯誤常常造成減數(shù)分裂出錯甚至停滯，配子發(fā)生受到影響，進(jìn)一步引發(fā)人類不孕不育、自發(fā)性流產(chǎn)、出生缺陷(如唐氏綜合征)等生殖健康問題[10,11]。因此，對減數(shù)分裂的進(jìn)程和調(diào)控機(jī)制進(jìn)行深入的研究，對于促進(jìn)人類生殖健康、降低出生缺陷等具有重要意義。

SC是減數(shù)分裂前期配對的同源染色體之間形成的一種復(fù)雜的梯狀超分子復(fù)合物，是減數(shù)分裂前期的一個標(biāo)志性特征。在細(xì)線期，減數(shù)分裂染色體軸進(jìn)行組裝；偶線期階段，同源染色體配對排列，SC中央?yún)^(qū)域(central region, CR)開始在配對的同源染色體之間組裝；進(jìn)入粗線期，SC延伸至同源染色體全長(性染色體非同源染色體臂除外)。染色體片段的交換通過同源重組發(fā)生。SC于粗線期結(jié)束或雙線期階段解離[12]。

SC的整體結(jié)構(gòu)在酵母()、線蟲()、果蠅()和小鼠()等物種中高度保守，其寬度也較為相似，均為100 nm左右[13,14]。粗線期完整的SC由三部分組成：位于中間的中央?yún)^(qū)域和兩側(cè)的側(cè)向元件(lateral element, LE)，而前者又可細(xì)分為中心元件(central element, CE)和橫向纖絲(transverse filaments, TFs)兩個亞組分(圖1)。

SC的組成蛋白在多個模式生物中被逐漸發(fā)現(xiàn)和鑒定。隨著研究技術(shù)和方法的不斷進(jìn)步和成熟，一些新的SC組分不斷被報道，例如近來在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)了SC的兩個新組分：SYP-5和SYP-6[15,16]。超高分辨率顯微鏡分析結(jié)果表明，SYP-5和SYP-6均定位于SC中央?yún)^(qū)域；SYP-6只在減數(shù)分裂早期的前期表達(dá)，于粗線期晚期表達(dá)消失，而SYP-5的表達(dá)則貫穿于減數(shù)分裂前期，直至終變期結(jié)束。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SYP-5與SYP-6可分別與細(xì)胞中的其他SYPs蛋白互作形成不同的SC組裝單元，組裝單元之間的多價互作驅(qū)動了SC的形成和聯(lián)會進(jìn)程[16]。

SC在減數(shù)分裂過程中的重要性越來越引起人們的關(guān)注。研究表明，SC對于穩(wěn)定同源配對相互作用和促進(jìn)CO形成是必需的，進(jìn)而有利于后續(xù)同源染色體的精確分離；其組分倘若出現(xiàn)異常則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的減數(shù)分裂錯誤，最終引起不孕不育等生殖缺陷[9,12,17]。

2 SC異常與不孕不育

如前所述，SC是減數(shù)第一次分裂前期非常重要的蛋白復(fù)合物，其組分異常與不孕不育高度相關(guān)。SC的組分主要分為CR組分和兩側(cè)的LE組分，在哺乳動物中，CR組分主要包括SYCE1/2/3、TEX12、SIX6OS1、SYCP1，LE組分主要包括SYCP2、SYCP3 (表1)。下面分別闡述各組分與不孕不育的相關(guān)性。

圖1 小鼠聯(lián)會復(fù)合體結(jié)構(gòu)示意圖

表1 SC組分缺陷與不孕不育的相關(guān)性

2.1 CR組分缺陷

哺乳動物SC的CR組分又可細(xì)分為CE蛋白和TFs蛋白兩類，其中CE蛋白主要包括SYCE1/2/3、TEX12、SIX6OS1；TFs蛋白由SYCP1組成。5種CE蛋白為SYCP1提供了必要的結(jié)構(gòu)支持，使其能夠沿著整個染色體長度連續(xù)延伸。

已有多項(xiàng)研究表明SYCE1蛋白與不育的相關(guān)性。Bolcun-Filas等[18]發(fā)現(xiàn)SYCE1對小鼠的育性是必須的。在SYCE1缺失的小鼠的生殖細(xì)胞中，盡管LE正常組裝，但LE之間的SYCP1顯著減少且不連續(xù)，雙鏈斷裂(double-strand breaks，DSBs)修復(fù)異常，減數(shù)分裂停滯，最終造成小鼠不育。對人類而言，已在非梗阻性無精子癥(nonobstructive azoospermia, NOA)家族病例[19,20]和原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)家族病例[21,22]中發(fā)現(xiàn)相關(guān)突變。已報道的2例NOA病例中突變均為剪接位點(diǎn)突變(c.197-2A>G、c.375-2A> G)，c.197-2A>G導(dǎo)致產(chǎn)生氨基酸1-65的截短產(chǎn)物，c.375-2A>G導(dǎo)致氨基酸126-155的缺失[19,20]。POI相關(guān)的突變c.613 C>T是通過對一對患有POI的姐妹的DNA樣本進(jìn)行全外顯子組測序分析發(fā)現(xiàn)的。該突變導(dǎo)致出現(xiàn)未成熟的終止密碼子(p.Gln241*)，進(jìn)而產(chǎn)生氨基酸1～240的截短產(chǎn)物[21]。另外，Zhe等[22]通過對兩名來自中國漢族家庭的、確診為POI的姐妹及其父母的基因突變的研究發(fā)現(xiàn)了一個純合缺失突變與POI相關(guān)。

近來有研究對上述報道的突變造成不育的分子機(jī)制進(jìn)行了探索，結(jié)果表明，SYCE1與SIX6OS1之間存在多重相互作用，這一相互作用對于SC組裝是必需的，而上述突變破壞了這種相互作用。SIX6OS1 N末端結(jié)合并打破SYCE1的核心二聚體結(jié)構(gòu)(25～179位氨基酸)從而形成1∶1復(fù)合體作為一個互作界面；SIX6OS1的下游序列結(jié)合SYCE1的177～305位氨基酸作為第二個互作界面。突變c.375-2A>G (NOA)與c.613-2A>G (POI)分別破壞了第一個和第二個互作界面，造成SC無法正常組裝，進(jìn)而引發(fā)減數(shù)分裂失調(diào)，造成生育問題[23]。

SYCE2早先被命名為CESC1[24]，是小鼠等哺乳動物SC中心元件的另一組分。研究表明缺乏SYCE2蛋白的雄性小鼠和雌性小鼠均不育；細(xì)胞學(xué)分析顯示，SYCE2敲除小鼠可以產(chǎn)生DSBs，同源染色體正常排列，并啟動重組過程，但不能完成SC的完整組裝，重組進(jìn)程在RAD51/DMC1移除、MSH4裝載于AE后停滯，最終導(dǎo)致雄性和雌性小鼠均無法產(chǎn)生配子[25]。

SYCE3蛋白在不同物種中具有高度保守性。針對SYCE3敲除小鼠的研究結(jié)果表明，SYCE3對于雄性小鼠和雌性小鼠的可育性是必需的[26]。進(jìn)一步研究表明，SYCE3缺失可阻斷聯(lián)會起始，造成減數(shù)分裂停滯。

TEX12是生殖細(xì)胞中特異表達(dá)的蛋白，在人類和小鼠的體細(xì)胞中幾乎檢測不到。TEX12是雄性和雌性生殖細(xì)胞中同源染色體聯(lián)會所必需的[27]，研究發(fā)現(xiàn)NOA患者相對于對照組，其睪丸組織中TEX12表達(dá)顯著降低[28]。

SIX6OS1蛋白與不育的相關(guān)性也已有報道。研究表明，缺乏SIX6OS1的雄性小鼠和雌性小鼠均是不育的，細(xì)胞學(xué)分析表明，缺乏SIX6OS1的精母細(xì)胞和卵母細(xì)胞均無法完成聯(lián)會過程，停滯于粗線期階段[29]。Fan等[30]報道在某些NOA和POI患者中通過對其DNA樣本進(jìn)行全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)了3種純合突變，包括移碼突變(c.204_205del [p.His68Glnfs*2])、無義突變(c.958G>T[p.Glu320*])和剪接突變(c.1180-3C>G)，這些突變導(dǎo)致產(chǎn)生的截短體蛋白雖能夠與SYCE1的結(jié)合，但兩者之間無法形成正常的多聚復(fù)合物。細(xì)胞學(xué)分析顯示，攜帶移碼突變的患者的生殖細(xì)胞中同源染色體完全不聯(lián)會，而攜帶無義突變和剪接突變的患者的生殖細(xì)胞呈現(xiàn)不完全聯(lián)會。

SYCP1是哺乳動物TFs的組成蛋白。Dunce等[31]通過X射線晶體學(xué)和生物物理學(xué)的一系列研究揭示了人SYCP1的結(jié)構(gòu)和自我組裝機(jī)制。SYCP1具有四聚體結(jié)構(gòu)，其中N末端四螺旋束分叉成兩個細(xì)長的C末端二聚體卷曲螺旋。這一結(jié)構(gòu)單元通過兩個自組裝位點(diǎn)組裝成拉鏈狀的格子。N末端位點(diǎn)在中央?yún)^(qū)域進(jìn)行頭-頭聯(lián)合組裝，而C末端位點(diǎn)在染色體軸上背對背相互作用。研究表明，缺乏SYCP1的小鼠不育；對SYCP1缺失的精母細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析表明，其可以形成正常的AE，但同源染色體不聯(lián)會，其中大部分停滯在粗線期，只有小部分到達(dá)雙線期或中期；幾乎無法形成遺傳交叉，不形成XY小體[32]。

2.2 LE組分缺陷

SYCP2和SYCP3均為哺乳動物SC的側(cè)向元件蛋白，SYCP2敲除小鼠和SYCP3敲除小鼠在生育力上均展現(xiàn)出性別差異性，即雄性為不育，而雌性只是生育力低下。細(xì)胞學(xué)分析顯示，或突變的精母細(xì)胞均無法形成側(cè)向元件，染色體聯(lián)會失敗[33,34]。而SYCP2或SYCP3缺失的卵母細(xì)胞的表型沒有如此嚴(yán)重，其同源染色體呈現(xiàn)部分聯(lián)會，因而雌性缺失突變體小鼠能夠懷孕和分娩，盡管與野生型相比后代數(shù)量顯著降低。例如SYCP2缺失的雌性小鼠的后代數(shù)量減少了大約一半[33]；SYCP3缺失的雌性突變體小鼠的后代中約有1/3因非整倍體而在子宮內(nèi)死亡[34]。兩性生育力存在差異性可能是由于監(jiān)控聯(lián)會和重組的粗線期檢驗(yàn)點(diǎn)的嚴(yán)格程度不同而造成的，雄性中這一檢驗(yàn)點(diǎn)相對于雌性可能更為嚴(yán)格[35,36]。

對人類而言，突變與不孕不育的相關(guān)性報道較為匱乏。最近, Schilit等[37]通過對隱匿精子癥和無精子癥男性患者的基因進(jìn)行外顯子組測序發(fā)現(xiàn)了3個雜合的移碼突變(c.2022_2025del、c.2793_2797del、c.3067_3071del)，從而揭示了SYCP2與人類男性不育的關(guān)聯(lián)性。

目前已有多項(xiàng)研究揭示患有生殖缺陷的病患攜帶突變。Miyamoto等[38]在2例NOA患者中發(fā)現(xiàn)了一個1bp缺失突變(643delA)，該突變導(dǎo)致終止密碼子過早出現(xiàn)，產(chǎn)生截短體突變蛋白。體外實(shí)驗(yàn)表明，SYCP3截短體突變蛋白與野生型蛋白的相互作用顯著減少，進(jìn)而干擾了SYCP3纖絲的形成。Bolor等[39]在26例患有不明原因反復(fù)流產(chǎn)(recurrent pregnancy loss, PRL)的日本女性中發(fā)現(xiàn)有2例攜帶突變，一位女性攜帶c.IVS7-16_19delACTT突變，另一位女性攜帶T657C突變，這些突變在150位可育女性中均未發(fā)現(xiàn)。Sazegari等[40]在另一項(xiàng)針對100名不明原因RPL的伊朗女性和100名至少有一個健康孩子的正常生育女性的調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)了T657C突變。

然而在另一項(xiàng)于日本開展的T657C基因突變檢測研究中并沒有發(fā)現(xiàn)該突變與RPL具有臨床相關(guān)性[41]。該研究對101例有3次或3次以上不明原因RPL史的患者和82例無流產(chǎn)史的可育對照者進(jìn)行T657C基因突變檢測，結(jié)果表明只有1例有6次RPL史的患者和1例對照組的可育女性攜帶該突變，因而無法明確T657C基因突變與RPL的相關(guān)性。這一爭議可能需要更多的相關(guān)研究和深入的機(jī)制探索予以確認(rèn)。

3 結(jié)語與展望

生殖健康是全民健康的重要組成部分，然而目前不孕不育等生殖疾病正困擾著越來越多的育齡夫婦。減數(shù)分裂作為有性生殖的核心，包括了一系列復(fù)雜有序的進(jìn)程，其中SC的組裝、維持和解聚是該過程中非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。越來越多的研究表明，SC組分出現(xiàn)異?？稍斐蓽p數(shù)分裂過程出錯甚至停滯，導(dǎo)致非整倍體或不孕不育等生殖缺陷(表1)。

SC是一復(fù)雜的超分子蛋白復(fù)合體，其組裝、解聚以及動態(tài)性的維持受到細(xì)胞嚴(yán)格而精密的調(diào)控，該調(diào)控過程出錯或相關(guān)調(diào)控蛋白缺陷與不孕不育的相關(guān)性近些年來引起人們的注意，但相關(guān)報道目前較少。Liu等[42]在小鼠生殖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)新蛋白SCRE (SC增強(qiáng)元件)，該蛋白是小鼠生殖細(xì)胞減數(shù)第一次分裂前期維持SC完整性的關(guān)鍵分子。敲除可引起雄性小鼠和雌性小鼠的生殖細(xì)胞中SC提前解聚，減數(shù)分裂停滯，最終造成不育。圍繞SC調(diào)控與不孕不育相關(guān)性的研究尚不多，但隨著人們對于SC的了解的不斷深入，未來將有更多參與SC組裝、維持與解聚調(diào)控過程的蛋白或分子被發(fā)現(xiàn)，從而更全面地揭示其與不孕不育等生殖健康問題的關(guān)聯(lián)及機(jī)制。

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步以及研究的愈發(fā)深入，SC的組成和結(jié)構(gòu)以及相關(guān)調(diào)控途徑正越來越清晰的展現(xiàn)在人們面前，其與不孕不育的關(guān)聯(lián)性也在不斷補(bǔ)充和完善。這些探索和分析如何為臨床不育提供解決方案？針對SC的組分蛋白或調(diào)控分子進(jìn)行藥物靶點(diǎn)的篩選和挖掘未來是否成為可能？相信這些問題在不久后的將來會有答案。

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Progress on the correlation between the abnormal synaptonemal complex and infertility

Hui Nie, Yiwen Zhang, Jianing Li, Nannan Wang, Lan Xu

Meiosis, the process of producing haploid gametes from diploid germ cells, acts as the core of sexual reproduction. The synaptonemal complex (SC) is a complex structure formed between homologous chromosomes, which can stabilize the pairing of homologous chromosomes and promote the formation of genetic crossover. More and more evidence suggested that the abnormal synaptonemal complex is closely associated with human infertility. In this review, we summarize the correlation between aberrant central region (CR) components (such asSYCE1/2/3, TEX12, SIX6OS1, SYCP1 mutations ) or lateral elements (LE) (such as SYCP2, SYCP3 mutations) and infertility, in order to provide references for further understanding of the pathological mechanisms underlying reproductive health problems caused by meiotic errors.

meiosis; synaptonemal complex; infertility

2021-09-06;

2021-10-23

山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：ZR2019PC050)和山東師范大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項(xiàng)目(編號：S202010445162)資助[Supported by the Natural Science Foundation of Shandong Province (No. ZR2019PC050) and the Innovation and Entrepreneurship Training Program of Shandong Normal University (No. S202010445162)]

聶輝，博士，講師，研究方向：減數(shù)分裂與生殖健康。E-mail: niehui@sdnu.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-319

2021/11/25 18:58:43

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20211124.1649.003.html

(責(zé)任編委: 張鋒)