蘇 楠 高樂虹 陳 佳 郭雅聰 劉愛華

1）首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053 2）濮陽市人民醫(yī)院，河南濮陽 457000

抗SSA/Ro抗體是目前抗核抗體譜中檢測的常見項目，在許多自身免疫性疾病中均可見到，1958 年首先由JONES 在干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）患者的唾液腺和淚腺里發(fā)現(xiàn)，根據(jù)分子量不同主要分為Ro52 和Ro60兩種，Ro52蛋白相對分子質(zhì)量為52×103，含有一個鋅指結(jié)構(gòu)域、B-box 基序以及N 端的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)［1］，屬于三結(jié)構(gòu)域蛋白家族成員之一，是一種重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白，多見于干燥綜合征、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和彌漫性皮膚硬皮病的患者。研究顯示，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征的患者中，Ro52 蛋白可抑制細(xì)胞的增殖及促進(jìn)細(xì)胞凋亡［2］。在原發(fā)性干燥綜合征中，抗SSA/Ro抗體和凋亡細(xì)胞的聯(lián)合在外周血單個核細(xì)胞誘導(dǎo)α干擾素（IFN-α）中起關(guān)鍵作用。在原發(fā)性干躁綜合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）患者的唾液腺中，上皮細(xì)胞凋亡小體與抗SSA抗體結(jié)合，可通過浸潤細(xì)胞誘導(dǎo)IFN-α產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)上皮細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子。在體內(nèi)，SS中I型干擾素可誘導(dǎo)局部自身抗體產(chǎn)生，Ro52是胞質(zhì)干擾素誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)［3］。近年來抗Ro52 抗體在感染、腫瘤等相關(guān)領(lǐng)域許多新的研究顯示，抗Ro52 抗體在卵巢癌的出現(xiàn)率較高，并認(rèn)為其可預(yù)測卵巢癌的良性預(yù)后［4］。近年來，自身免疫性腦炎逐漸引起學(xué)者們的重視，2007年國際抗NMDA受體抗體腦炎報道，2010 年我國首例抗NMDA 受體抗體腦炎報道，目前發(fā)現(xiàn)的有LGI1腦炎、抗GABA受體腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（CASPR-2）腦炎、抗GAD-65 腦炎、抗-α-氨基3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸受體腦炎，還有少見的抗二肽基肽酶樣蛋白抗體6 腦炎［5］、抗IgLON 家族蛋白5腦炎等?？筊o52抗體陽性合并自身免疫性腦炎的病例臨床可以見到，但臨床特征尚無研究。本研究納入8例抗Ro52抗體陽性自身免疫性腦炎患者的臨床資料，并隨訪觀察，同時對比32 例抗Ro52 抗體陰性自身免疫性腦炎患者的部分資料，以期了解伴Ro52 抗體陽性的自身免疫性腦炎的特點，加強(qiáng)臨床認(rèn)識和診治經(jīng)驗。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2018-01—2021-06首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治8例抗Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷均符合中國自身免疫性腦炎診治專家共識中確診的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）Ro52抗體檢測陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為抗體陰性的自身免疫性腦炎；（2）未在本院完成腰穿檢查的患者；（3）未完成抗核抗體譜檢測的患者。同時收集抗Ro52陰性的自身免疫性腦炎患者32例。納入患者姓名、性別、年齡、入院時間、發(fā)病至就診時間、臨床表現(xiàn)、頭顱磁共振、腦電圖、腦脊液壓力、糖、蛋白、氯化物、自身免疫性腦炎抗體類型及滴度、抗核抗體譜、抗狼瘡抗凝物、抗中性粒細(xì)胞抗體、甲狀腺功能全項、電解質(zhì)、治療以及預(yù)后。

1.2 臨床特征 Ro52抗體陽性患者男3例，女5例，包括4例LGI1腦炎，1例抗NMDA受體抗體腦炎，2 例GABA 腦炎，1 例GAD65 腦炎，發(fā)病年齡14～68 歲，中位年齡56 歲，發(fā)病至就診時間7 d～3 a，中位時間33 d，其中7例表現(xiàn)為癲癇發(fā)作（87.5%），其中2例為部分性發(fā)作伴意識障礙，余5例為全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（general tonic-clonic seizure，GTCS），4 例記憶力下降（50%），2例精神行為異常（25%），1例頭痛、發(fā)熱，其他伴隨癥狀還包括頭暈、失語、構(gòu)音障礙、肋部刺痛等。見表1。Ro52抗體陰性的患者男15例，女17例，年齡9～66歲，其中LGI1 11例，NMDA 9 例（2 例合并MOG），GAD65 6 例，CASPR-2 5 例，GABA-B 1 例。癥狀表現(xiàn)包括癲癇22例（68.7%），記憶力下降11例（33.3%），精神行為異常5例（15%），頭痛1例。不同類型抗體腦炎的癲癇發(fā)生率見表2。

表1 Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎患者臨床表現(xiàn)Table 1 Clinical manifestations of AE with Ro52 antibody positive

表2 Ro52抗體陽性與陰性的自身免疫性腦炎癲癇發(fā)生率Table 2 Incidence of epilepsy of AE with Ro52 antibody positive and negative

1.3 實驗室檢查 Ro52抗體陽性患者的腦脊液壓力 80～160 mmH2O（ 中位數(shù) 138mmH2O，1 mmH2O=0.0 098 kPa），白細(xì)胞數(shù)1～60×106個/L（參考值0～6×106個/L），中位數(shù)8×106個/L；蛋白32～72 mg/dL，中位數(shù)39.5 mg/dL，升高3例；氯化物95～131 mmol/L，中位數(shù)126 mmol/L；糖均正常45～104.95 mg/dL，中位數(shù)58.2 mg/dL?？筊o52 抗體陽性（++）2 例，強(qiáng)陽性（+++）6 例，合并其他自身免疫性抗體異常6 例，分別為SSA 陽性（Ro60）4 例，抗核抗體（ANA）陽性2 例，狼瘡抗凝物1 例，抗線粒體抗體2 例，抗β2-糖蛋白1 抗體陽性1 例。合并甲狀腺功能減低1 例，甲狀腺抗體增高5例，低鈉血癥2 例，鈉低限2 例。Ro52 抗體陰性患者的腦脊液壓力55～290 mmH2O（中位數(shù)140 mmH2O，四分位116～170 mmH2O），白細(xì)胞0～100×106個/L，糖42.5～176 mg/dL，蛋白14～337 mg/dL，氯化物119～176 mmol/L。見表3。

表3 Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎患者實驗室檢查Table 3 Laboratory examination of AE with Ro52 antibody positive

1.4 影像學(xué)及電生理檢查 Ro52抗體陽性的患者頭顱磁共振2 例異常（25%），為編號2 和編號3（圖1），均累及雙側(cè)內(nèi)側(cè)海馬，另外6 例未見特征性異常。腦電主要表現(xiàn)為多導(dǎo)聯(lián)的慢波，2例見尖波節(jié)律。Ro52抗體陰性患者12例表現(xiàn)出頭顱磁共振異常高信號（37.5%），均累及海馬，個別同時累及其他腦葉，腦電圖多表現(xiàn)為慢波。

圖1 A～D：1 例52 歲男性GABA 腦炎患者，依次為軸位T1、T2、T2-FLAIR、冠狀位T2-FLAIR，可見T2及T2-FLAIR雙側(cè)海馬高信號；E～F：1例65歲女性，LGI1腦炎，未見明顯異常Figure 1 A-D：A 52-year-old male patient with GABA encephalitis，followed by axial T1，T2，T2-FLAIR，and coronal T2-FLAIR，with bilateral hippocampal hyperintensities seen in T2 and T2-FLAIR；E-F：One case of 65 years old Female，LGI1 encephalitis，no obvious abnormalities

2 治療及隨訪結(jié)果

Ro52陽性的8例患者均僅使用一線治療，其中5 例使用激素沖擊治療，3 例聯(lián)用激素和丙種球蛋白。聯(lián)用激素和丙種球蛋白的患者隨訪評分0～2分，聯(lián)用丙種球蛋白和激素的無復(fù)發(fā)，單用激素的患者有1 例復(fù)發(fā)，為LGI1 腦炎，表現(xiàn)為面臂肌張力障礙。Ro52 抗體陰性的患者均使用激素治療，6例同時使用丙種球蛋白治療，2例進(jìn)行血漿置換，6例使用二線治療，均為復(fù)發(fā)患者，1 例為GAD65 腦炎，1 例CASPR-2，2例NMDA合并MOG，1例NMDA，1例LGI1。復(fù)發(fā)主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作和精神癥狀，其中4例使用嗎替麥考酚酯，2例使用利妥昔單抗。Ro52 抗體陽性與陰性患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、隨訪復(fù)發(fā)結(jié)果比較見表4。

表4 Ro52抗體陽性與陰性自身免疫性腦炎患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、隨訪結(jié)果比較Table 4 Comparison of clinical manifestations，laboratory tests and follow-up results of AE patients with Ro52 antibody positive and negative

3 討論

自身免疫性腦炎多以癲癇發(fā)作、記憶力下降、精神行為異常為主要表現(xiàn)，常累及顳葉、海馬、邊緣系統(tǒng)。自身免疫性腦炎可出現(xiàn)在感染后，目前發(fā)現(xiàn)的有單皰病毒感染［6］，日本乙型腦炎病毒［7］、EB 病毒以及目前正在流行的新冠肺炎病毒［8］等。本研究中Ro52抗體陽性患者1 例發(fā)病前有上呼吸道感染、發(fā)熱史，細(xì)胞數(shù)增高，但查明具體病原類型，自身免疫性腦炎癲癇發(fā)病率高，且常合并其他系統(tǒng)性自身免疫性抗體增高，抗Ro52 抗體陽性的患者臨床特征、病程演進(jìn)以及預(yù)后尚未見報道。

自身免疫性腦炎合并癲癇比例高，可表現(xiàn)為各種類型的癲癇發(fā)作形式，如局灶性發(fā)作、伴或不伴意識障礙、全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，可進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。自身免疫性腦炎引起的癲癇以及自身免疫相關(guān)性癲癇亦是目前研究的熱點［9］。國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）最新的定義和分類指南明確指出，以NMDAR或LGI1抗體為特征的自身免疫性腦炎是癲癇免疫病因?qū)W的代表［10］。研究顯示，各型自身免疫性腦炎癲癇發(fā)病率不同。一項研究納入66例具有抗神經(jīng)元抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎或Rasmussen 腦炎的患者發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作是最常見的癥狀?？筃MDAR和抗LGI1腦炎占多數(shù)，分別為41%和24%［11］。一項185 例中國人自身免疫性腦炎的研究顯示，癲癇發(fā)生率為48.4%；一項納入多個亞組的自身免疫性腦炎與癲癇的系統(tǒng)評價認(rèn)為，自免腦合并癲癇的發(fā)生率42%，而NMDA 合并癲癇的發(fā)生率可達(dá)73%［12］。NMDA 受體是由GluN1 和GluN2 或GluN3亞基組成的配體門控離子通道，其主要功能是突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶［13］，甘氨酸與GluN1 或GluN3 結(jié)合，谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與受體［14］結(jié)合后，能使突觸Ca2+通透性變化表現(xiàn)出興奮性毒性或神經(jīng)保護(hù)作用。NMDA 受體主要存在于邊緣系統(tǒng)（海馬、海馬旁回和杏仁核），當(dāng)體內(nèi)有抗NMDA 受體抗體或亞單位基因突變時，就會引起癲癇發(fā)作。2013 年國內(nèi)報道了第1 例抗LGI1 腦炎，近年來多項國人研究顯示LGI1 腦炎比例較高，LGI1 腦炎特征性表現(xiàn)為一側(cè)面部-上肢的不自主運動樣癲癇發(fā)作（面-臂肌張力障礙，近年研究表明仍認(rèn)為是一種癲癇發(fā)作），此外LGI1腦炎還可出現(xiàn)發(fā)熱、感覺性、豎毛樣發(fā)作等［15］。LGI1 是一種分泌蛋白，主要分布在顳葉和海馬，不僅在發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，還通過作用于電壓門控鉀通道Kv1.1 的神經(jīng)元興奮性，以及通過調(diào)節(jié)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMPA-R）的表面表達(dá)，在突觸傳遞中發(fā)揮重要作用［16］。LGI1 連接突觸前膜解整合素金屬蛋白酶23與突觸后膜解整合素金屬蛋白酶22形成突觸間蛋白復(fù)合物，使抑制信號從突觸前鉀離子通道傳遞給突觸后膜AMPA-R，LGI1 抗體破壞這種抑制性信號傳遞而導(dǎo)致癲癇［17］。本文中8 例Ro52抗體中4 例為LGI 腦炎，2 例LGI1 腦炎患者表現(xiàn)出面-臂肌張力障礙，40 例患者中15 例LGI1 腦炎，占比最高。本研究中8 例抗Ro52抗體陽性患者中7 例合并癲癇發(fā)作，比例達(dá)87.5%，除1 例LGI1 腦炎僅表現(xiàn)為精神癥狀外，其他患者均表現(xiàn)為部分性或全面性癲癇發(fā)作，較Ro52 抗體陰性的自身免疫性腦炎癲癇發(fā)生率（68.7%）高，考慮與陽性組LGI 腦炎比例高有關(guān)。同時可見，NMDA 受體腦炎合并Ro52 抗體比例較低。既往研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DQB1 和HLADQA1 等位基因與原發(fā)性干燥綜合征患者抗Ro 抗體陽性相關(guān)［18］。HU等［19］對自身免疫性腦炎患者進(jìn)行研究，探究中國漢族人群自身免疫性腦炎是否與人白細(xì)胞抗原（HLA）基因型的相關(guān)性，對101例自身免疫性腦炎患者的HLA 基因型與200 例健康對照組進(jìn)行對比分析，結(jié)果表明，DRB1*03：01或DQB1*02：01等位基因和擴(kuò)展的DRB1*03：01～DQB1*02：01單倍型代表了LGI11腦炎的強(qiáng)易感性位點，抗NMDAR腦炎患者HLA相關(guān)性與健康對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此得出結(jié)論，LGI11 腦炎和抗Ro 抗體陽性的干燥綜合征具有相同的易感基因DRB1*0301 和DQB1*0201。

LGI 腦炎的臨床表現(xiàn)還包括快速進(jìn)展的癡呆、頑固的低鈉血癥、快動眼期睡眠行為障礙［20］等。2014 年NAASAN 等［21］報道了3 例LGI1 腦炎患者出現(xiàn)心動過緩，嚴(yán)重程度足以讓患者使用起搏器的治療。近年有研究顯示Ro52 抗體可影響心肌細(xì)胞離子通道，通過母體引起新生兒先天性心律失常及成人QT間期延長、竇性心動過緩［22］。動物模型顯示，針對Ro52 蛋白第200～239 位氨基酸的單克隆抗體可引起小鼠的先天性心臟傳導(dǎo)阻滯［23］。本研究中8例患者第1例患者入院時心率45次/min，血壓97/52 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其余患者心率在50～80 次/min，但由于多數(shù)患者伴癲癇反復(fù)發(fā)作，未完成動態(tài)心電圖監(jiān)測。由于自身免疫性腦炎常累及顳葉、海馬邊緣系統(tǒng)，許多患者可出現(xiàn)心慌、恐懼先兆，心電圖表現(xiàn)為心率增快，故臨床較少關(guān)注患者心率慢的情況。因此，臨床醫(yī)生在伴Ro52 抗體陽性的自身免疫性腦炎的診療過程中，尤其是抗LGI1抗體腦炎患者，應(yīng)密切監(jiān)測患者的心律，且應(yīng)避免過度應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物。

既往研究顯示LGI1抗體腦炎與其他自身免疫性疾病共病的比例高［24］。本研究發(fā)現(xiàn)Ro52 陽性自身免疫性腦炎患者合并其他自身免疫性抗體異常的比例明顯高于陰性組（75%vs 8%），尤其是與甲狀腺抗體增高共病率高（62.5%）。既往研究比較了抗甲狀腺抗體陽性與陰性的抗NMDA受體腦炎患者，顯示抗甲狀腺陽性組患者意識水平下降精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙及癲癇的發(fā)生率高于陰性組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［25］，但甲狀腺抗體陽性組病程中最大改良Rankin 量表（mRS）評分更高，且采用2 種及2 種以上免疫治療措施比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？筊o52抗體陽性與甲狀腺抗體增高共病的現(xiàn)象值得進(jìn)一步關(guān)注。本研究中3 例男性患者年齡分別為16、17、52 歲，而女性患者發(fā)病年齡50～70 歲，較男性患者明顯偏晚。而Ro52 陰性組50 歲以上男女比例為1∶1。一項針對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究也顯示，伴常見非器官特異性自身抗體的NMOSD患者發(fā)病年齡往往更晚，且腦脊液細(xì)胞數(shù)較不合并系統(tǒng)性免疫組患者高［26］。

自身免疫性腦炎的治療目前主要包括一線治療及二線治療，一線治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換，二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者，長程免疫治療藥物主要有嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR患者。

自身免疫性腦炎有較高的復(fù)發(fā)率，目前自身免疫性腦炎復(fù)發(fā)定義為患者癥狀緩解或穩(wěn)定至少2 個月后出現(xiàn)其他原因不能解釋的新發(fā)癥狀或癥狀的加重，以抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)率最高（0～35%）［27］，LGI1腦炎的復(fù)發(fā)率4%～13%，Meta分析顯示抗NMDA受體腦炎患者應(yīng)用利妥昔單抗或維持人免疫球蛋白使用6 個月或以上與其不再復(fù)發(fā)有顯著相關(guān)性［28］。本研究中合并Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎中1 例LGI1 腦炎復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率12.5%，抗LGI1腦炎容易發(fā)生在免疫抑制劑減量過程中，該患者在應(yīng)用激素的半年內(nèi)癥狀穩(wěn)定，停用激素1個月后復(fù)發(fā)，但臨床癥狀較首次發(fā)病較輕，僅表現(xiàn)為左側(cè)口角抽動。合并Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎對一線免疫治療反應(yīng)較好，但由于病例數(shù)少，尚需大樣本的病例研究。關(guān)于Ro52 抗體目前了解有限，伴Ro52 抗體陽性的自身免疫性腦炎值得臨床進(jìn)一步關(guān)注。