王寧

淄博市桓臺(tái)縣婦幼保健院兒科，山東 淄博 256400

病毒性腦炎是臨床兒科常見疾病，是累及大腦實(shí)質(zhì)的軟腦膜彌漫性炎癥綜合征，由各種病毒感染引發(fā)，常見的有脊髓灰質(zhì)炎病毒、皰疹病毒、?？刹《?、流行性腮腺炎病毒等，以發(fā)熱、意識(shí)模糊、抽搐、腦膜刺激征等為主要臨床癥狀[1-2]。該類疾病起病急，病程進(jìn)展迅速，若短時(shí)間內(nèi)得不到治療，則可能導(dǎo)致偏癱、視力喪失等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至造成死亡[3]。以往對(duì)于病毒性腦炎患兒的治療多給予抗病毒、保護(hù)神經(jīng)功能、止痛等對(duì)癥治療，可有效緩解臨床癥狀，但由于病毒變異快、毒型復(fù)雜，且特異性高，對(duì)于重癥患兒的總體療效欠佳[4]。近年來有學(xué)者指出，免疫調(diào)節(jié)是治療小兒病毒性腦炎的新突破口。丙種球蛋白，也稱人免疫球蛋白，可與抗原特異性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)免疫功能[5]。為進(jìn)一步探討丙種球蛋白聯(lián)合大劑量甲潑尼龍治療小兒重癥病毒性腦炎的臨床價(jià)值，該研究將2019年5月—2021年6月就診于該院的132例重癥病毒性腦炎患兒納入研究，就該聯(lián)合方案對(duì)小兒重癥病毒性腦炎的療效、免疫功能、神經(jīng)功能的影響作出分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將就診于該院的132例重癥病毒性腦炎患兒納入該研究，按隨機(jī)數(shù)表法分組。對(duì)照組66例，男35例，女31例；年齡1~12歲，平均年齡（6.36±1.09）歲；病程1~5 d，平均（2.74±0.88）d；流行性乙型腦炎28例，腮腺炎性病毒性腦炎20例，皰疹病毒性腦炎8例，水痘腦炎10例。研究組66例，男36例，女30例；年齡1~12歲，平均年齡（6.47±1.16）歲；病程1~6 d，平均（2.80±0.83）d；流行性乙型腦炎26例，腮腺炎性病毒性腦炎21例，皰疹病毒性腦炎9例，水痘腦炎10例。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第7版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]中病毒性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)腦脊液、血液培養(yǎng)確診者；年齡12歲以下；重癥；家屬知情并自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)該研究藥物過敏者；合并惡性腫瘤者；合并免疫功能障礙者；合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病或感染性疾病者；治療前接受其他藥物治療者。

1.3 方法

兩組患兒均給予常規(guī)對(duì)癥治療，包括降溫、抗病毒、止驚、降顱壓等，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予大劑量甲潑尼龍，即靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20203329）20 mg/(kg·d)+250 mL生理鹽水，2次/d，連續(xù)滴注3 d后，將劑量減少2 mg/(kg·d)，再滴注2~3 d后停藥。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丙種球蛋白，即靜脈滴注人免疫球蛋白（國(guó)藥準(zhǔn)字S20013061）0.4 g/(kg·d)，1次/d，連續(xù)滴注5~7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

療效：參考第7版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。治療3 d內(nèi)患兒臨床癥狀（發(fā)熱、意識(shí)障礙、嘔吐、抽搐等）及體征消失，則為顯效；治療4~7 d，臨床癥狀、體征緩解，基本消失，則為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者，則為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。癥狀消失時(shí)間：比較兩組發(fā)熱、意識(shí)障礙、抽搐、顱神經(jīng)受累、腦膜刺激征等消失時(shí)間。免疫功能：于治療前、治療后采集兩組患兒靜脈血3 mL，離心分離血清待測(cè)，采用單克隆免疫熒光法對(duì)血清IgM、IgG、IgA水平進(jìn)行測(cè)定。神經(jīng)功能：于治療前、治療后采集兩組患兒靜脈血3 mL，離心分離血清待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)神經(jīng)功能細(xì)胞[神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）]進(jìn)行測(cè)定。儀器選用AU5800全自動(dòng)生化分析儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效對(duì)比

研究組治療總有效率（93.94%）比對(duì)照組（81.82%）高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒療效對(duì)比[n（%）]Table 1 Comparison of curative effect between the two groups of children[n（%）]

2.2 兩組患兒癥狀消失時(shí)間對(duì)比

研究組發(fā)熱、抽搐、意識(shí)障礙、顱神經(jīng)受累、腦膜刺激征消失時(shí)間比對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒癥狀消失時(shí)間對(duì)比[（±s），d]Table 2 Comparison of symptom disappearance time between the two groups of children[(±s）,d]

表2 兩組患兒癥狀消失時(shí)間對(duì)比[（±s），d]Table 2 Comparison of symptom disappearance time between the two groups of children[(±s）,d]

組別發(fā)熱抽搐意識(shí)障礙顱神經(jīng)受累腦膜刺激征對(duì)照組（n=66）研究組（n=66）t值P值5.12±1.20 4.47±1.14 4.90±0.95 4.41±0.88 3.190 0.002 6.21±1.35 4.92±1.18 5.845＜0.001 3.074 0.003 4.28±0.83 3.75±0.73 3.895＜0.001 3.99±0.87 3.28±0.80 4.880＜0.001

2.3 兩組患兒免疫功能對(duì)比

研究組治療后IgM、IgA、IgG均比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒免疫功能對(duì)比[（±s），g/L]Table 3 Comparison of immune function between the two groups of children[(±s）,g/L]

表3 兩組患兒免疫功能對(duì)比[（±s），g/L]Table 3 Comparison of immune function between the two groups of children[(±s）,g/L]

組別對(duì)照組（n=66）研究組（n=66）t值P值IgM治療前 治療后IgA治療前 治療后IgG治療前 治療后1.36±0.39 1.42±0.43 0.840 1.40±0.37 1.57±0.40 2.535 0.82±0.21 0.87±0.19 1.434 1.30±0.41 1.57±0.44 3.647 9.06±1.69 9.15±1.76 0.300 14.21±2.22 15.37±2.46 2.844 0.402 0.012 0.154＜0.001 0.765 0.005

2.4 兩組患兒神經(jīng)功能對(duì)比

研究組治療后NGF、NSE、S100β水平均比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒神經(jīng)功能對(duì)比（±s）Table 4 Comparison of nerve function between the two groups of children(±s)

表4 兩組患兒神經(jīng)功能對(duì)比（±s）Table 4 Comparison of nerve function between the two groups of children(±s)

組別對(duì)照組（n=66）研究組（n=66）t值P值NGF（μg/L）治療前 治療后NSE（μg/L）治療前 治療后S100β（ng/mL）治療前 治療后1.09±0.15 1.11±0.19 0.671 0.68±0.13 0.59±0.11 4.294 20.09±2.29 20.31±2.37 13.06±2.06 11.67±1.85 0.542 4.078 2.44±0.73 2.40±0.78 0.304 0.503＜0.001 0.589＜0.001 0.762 1.56±0.63 1.22±0.52 3.381 0.001

3 討論

小兒重癥病毒性腦炎病情發(fā)展迅速，致死率較高，且極易導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)患兒生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，因此，及時(shí)有效的治療對(duì)于重癥病毒性腦炎至關(guān)重要。以往為提高治療效果，對(duì)于重癥病毒性腦炎患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上多給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，可有效縮短病程，減少對(duì)腦部的損傷，降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。作為中效糖皮質(zhì)激素的一種，甲潑尼龍琥珀酸鈉可降低機(jī)體免疫反應(yīng)，對(duì)炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放產(chǎn)生抑制，從而發(fā)揮較強(qiáng)的非特異性抗炎作用，同時(shí)可緩解腦水腫癥狀，降低顱內(nèi)壓[7-8]。甲潑尼龍琥珀酸鈉還可降低腦細(xì)胞膜、毛細(xì)血管通透性，改善血腦屏障功能[9]。甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)吞噬細(xì)胞功能也可發(fā)揮抑制作用，拮抗氧自由基，促使細(xì)胞膜處于穩(wěn)定狀態(tài)，從而改善腦細(xì)胞供血及腦循環(huán)，抑制腦脊液的分泌，緩解炎癥、水腫[10]。但甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量使用，可能引發(fā)患兒免疫功能紊亂，引發(fā)藥物過敏等不良反應(yīng)。

同時(shí)，病毒性腦炎的病理改變?yōu)楦腥静《竞髮?duì)腦組織產(chǎn)生直接侵犯、破壞，感染神經(jīng)元后可繁殖于神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)腦細(xì)胞功能造成損傷，并可刺激免疫功能做出反應(yīng)，引發(fā)炎癥、水腫等癥狀[11]。若病毒抗原刺激機(jī)體作出強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，可致使脫髓鞘出現(xiàn)，造成血管與血管周圍腦組織發(fā)生損害。因此，免疫調(diào)節(jié)在重癥病毒性腦炎的治療中具有重要作用。丙種球蛋白來源于健康血液，具有各種天然抗體，靜脈注射該蛋白可實(shí)現(xiàn)機(jī)體被動(dòng)免疫，提高機(jī)體抵抗力，從而降低感染性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與抗生素等藥物聯(lián)合使用，可提高病毒性疾病、細(xì)菌性疾病的治療效果。該研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效（93.94%）比對(duì)照組（81.82%）高，發(fā)熱、抽搐、意識(shí)障礙、顱神經(jīng)受累、腦膜刺激征消失時(shí)間比對(duì)照組短，研究組治療后IgM、IgA、IgG均比對(duì)照組高，提示丙種球蛋白聯(lián)合大劑量甲潑尼龍治療小兒重癥病毒性腦炎的臨床療效確切，可縮短癥狀消失時(shí)間，有效調(diào)節(jié)免疫功能。彭官清等[12]的研究中，大劑量靜注人免疫球蛋白聯(lián)合納洛酮治療小兒重癥病毒性腦炎的總有效率為92.45%，高于常規(guī)治療的78.00%，且聯(lián)合治療組發(fā)熱消失時(shí)間（2.17±0.56）d、腦膜刺激征消失時(shí)間（2.01±0.83）d、顱神經(jīng)受累消失時(shí)間（1.85±0.58）d、意識(shí)障礙消失時(shí)間（3.84±0.46）d均低于常規(guī)治療組，與該研究結(jié)果相似。究其原因在于，丙種球蛋白是免疫球蛋白的一種，內(nèi)含多種天然保護(hù)性抗體，可對(duì)病毒、細(xì)菌、細(xì)菌毒素產(chǎn)生抑制作用[13]。患兒靜注丙種球蛋白后，內(nèi)含的大量天然抗體可使患兒達(dá)到暫時(shí)的免疫保護(hù)狀態(tài)，抗體與抗原相結(jié)合，殺死病毒及細(xì)菌，中和細(xì)菌毒素；丙種球蛋白還可對(duì)致病性細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制，減輕病理損傷，緩解臨床癥狀[14-15]。病毒感染引發(fā)的免疫反應(yīng)可致使脫髓鞘的出現(xiàn)，而丙種球蛋白可加速髓鞘再生，進(jìn)而減輕神經(jīng)功能損傷；與甲潑尼龍聯(lián)合使用，不僅可有效彌補(bǔ)甲潑尼龍降低機(jī)體免疫力的不良反應(yīng)，還可發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果[16]。

重癥病毒性腦炎患兒多伴有不同程度的神經(jīng)功能損傷，監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能損傷有助于病情的評(píng)估。NSE主要存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，當(dāng)腦損傷時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞受到損傷，NSE被大量釋放，可作為神經(jīng)元細(xì)胞損傷的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[17]。S100β是一種小分子鈣結(jié)合蛋白，主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損時(shí)，被釋放至腦脊液中，后經(jīng)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，可作為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[18]。NGF可對(duì)中樞神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育、分化、再生起到調(diào)節(jié)作用，也是評(píng)價(jià)神經(jīng)功能損傷的常見指標(biāo)。該研究結(jié)果顯示，研究組治療后NGF、NSE、S100β水平均比對(duì)照組低，提示丙種球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍可對(duì)重癥病毒性腦炎患兒腦部神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生一定保護(hù)作用。究其原因在于，丙種球蛋白可為患兒提供大量外源性特異抗體，這些抗體發(fā)揮抗病毒、中和毒素的作用，還可增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能，提高細(xì)胞吞噬清除功能，增強(qiáng)抗感染能力，促使機(jī)體免疫處于平衡狀態(tài)，從而將免疫性神經(jīng)細(xì)胞損傷阻斷，降低病毒對(duì)神經(jīng)功能的損傷，也可受損腦神經(jīng)保護(hù)[19-20]。

綜上所述，丙種球蛋白聯(lián)合大劑量甲潑尼龍治療小兒重癥病毒性腦炎的臨床療效確切，可縮短癥狀消失時(shí)間，調(diào)節(jié)免疫功能，提高對(duì)神經(jīng)功能的保護(hù)，臨床應(yīng)用價(jià)值高。