曲唑酮（trazodone）是一類經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的抗抑郁癥藥物，屬于5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體拮抗劑和再攝取抑制劑，可拮抗5-HT的Ⅱ型受體，還可發(fā)揮抗膽堿作用

。另有研究發(fā)現(xiàn)，曲唑酮除了具有抗抑郁活性，其對(duì)失眠、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和強(qiáng)迫癥等多種精神疾病具有治療效果

。由于抑郁、失眠、焦慮等疾病均會(huì)影響患者的認(rèn)知功能

，對(duì)患者的日常生活和工作等造成困擾，因此需要對(duì)抑郁等疾病中認(rèn)知功能發(fā)生改變的原因進(jìn)行探索并尋找解決方案。5-HT是腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，若5-HT水平降低，神經(jīng)元間的信息交流會(huì)出現(xiàn)延緩，其水平減少直接與精神、情緒、行為變化有關(guān)；MAPK蛋白與神經(jīng)障礙密切相關(guān)，ERK1/2及p38MAPK是MAPK家族蛋白，ERK1/2可通過突觸調(diào)節(jié)神經(jīng)元重塑及可塑性，p38MAPK在應(yīng)激下被激活，對(duì)神經(jīng)可塑性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有重要作用

；c-fos基因表達(dá)是神經(jīng)元激活的標(biāo)志，其可作為情感、神經(jīng)損害、行為改變的一個(gè)重要標(biāo)志，5-HT可通過刺激神經(jīng)元MAPK蛋白、c-fos基因來影響腦部神經(jīng)功能

，因此我們推測(cè)5-HT受體拮抗劑曲唑酮可能對(duì)青春期雄性大鼠認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，同時(shí)選擇MAPKERKP38、c-fos基因表達(dá)作為觀察指標(biāo)，分析曲唑酮的作用機(jī)制，從而為臨床上曲唑酮在神經(jīng)行為中的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物 健康雄性SD大鼠32只，7～8周齡，體質(zhì)量280～320 g，購(gòu)自南京模式動(dòng)物生物有限公司，均飼養(yǎng)于動(dòng)物房鼠籠，12 h/12 h明暗交替循環(huán)，溫度20～22 ℃，濕度50%～55%。

1.2 動(dòng)物分組 將大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表分為4組：對(duì)照組、曲唑酮低劑量組、中劑量組及高劑量組，每組8只。用生理鹽水配制曲唑酮溶液，低、中、高組依次給予10 mg/kg、20 mg/kg和50 mg/kg曲唑酮溶液腹腔注射，對(duì)照組腹腔注射等量生理鹽水，連續(xù)14 d。

公共藝術(shù)作為公共空間中的藝術(shù)形態(tài)，不僅以重要的人文景觀，起著協(xié)調(diào)環(huán)境、發(fā)揮公共空間親和力和審美趣味提升的作用，還以一種特殊的形式提醒大眾合理處理人與自然的正常而和諧的關(guān)系，在人與自然環(huán)境之間建立一種平衡。當(dāng)然，科學(xué)發(fā)展觀指導(dǎo)下的科學(xué)和技術(shù)，在合理利用、開發(fā)和保護(hù)自然方面發(fā)揮著主導(dǎo)的作用，但是，藝術(shù)在修復(fù)人與自然的關(guān)系、創(chuàng)造人與自然的新關(guān)系方面也有著不可忽視的力量。藝術(shù)家在開放的、較大空間區(qū)域里，通過對(duì)空間的重新構(gòu)架、特殊材質(zhì)運(yùn)用、造型與色彩的奇妙組合、AR HR等新媒體的應(yīng)用，等一系列藝術(shù)創(chuàng)作手段，創(chuàng)造出人與自然和諧關(guān)系的公共藝術(shù)作品，警示自然環(huán)境對(duì)人類生存與發(fā)展的重要性。

1.3 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

連續(xù)注射曲唑酮14 d后進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)所采用的曠場(chǎng)箱大小為100 cm×100 cm×40 cm，用黑線將底面劃分成25個(gè)小正方格，每個(gè)正方格為20 cm×20 cm。將周邊的16個(gè)正方格記為外周格，位于中央的9個(gè)正方格稱為中央格。在正中央方格上方安置高像素?cái)z像頭。實(shí)驗(yàn)在安靜的環(huán)境下進(jìn)行。將大鼠放入場(chǎng)地中央自由活動(dòng)10 min，為預(yù)適應(yīng)階段。測(cè)試階段：將大鼠面朝墻放入同一個(gè)拐角方格，并讓其自由探索環(huán)境5 min，同時(shí)進(jìn)行攝像和計(jì)時(shí)。結(jié)束后清洗方箱內(nèi)壁及底面，以免上次動(dòng)物余留的信息（動(dòng)物的大、小便、氣味）影響下次測(cè)試結(jié)果。更換動(dòng)物，繼續(xù)實(shí)驗(yàn)。分析每只大鼠在曠場(chǎng)中的總路程和進(jìn)入中央格的次數(shù)、在中央格的停留時(shí)間。

1.4 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)

曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，于正式實(shí)驗(yàn)前24 h將測(cè)試大鼠放入裝有25 ℃水的透明玻璃缸（1.5 m×1 m×0.5 m）中，室溫25 ℃，大鼠懸浮四肢不能觸及桶底，15 min后將大鼠取出、擦干后放回籠中；次日在同樣的條件下進(jìn)行強(qiáng)迫游泳5 min，記錄5 min內(nèi)大鼠靜止不動(dòng)時(shí)間（大鼠僅有頭部露出水面，身體飄浮在水中，四肢可有微動(dòng)但不掙扎），測(cè)試過程采用攝影機(jī)記錄，采用荷蘭Noduls公司強(qiáng)迫游泳分析軟件分析數(shù)據(jù)。

曲唑酮是第二代抗抑郁藥物，一般認(rèn)為它與傳統(tǒng)的抗抑郁藥物不同，因?yàn)榍蛲緦?duì)單胺類遞質(zhì)的氧化性不產(chǎn)生影響，對(duì)去甲腎上腺素再攝取過程的作用也微乎其微

。而曲唑酮對(duì)于5-HT能神經(jīng)元系統(tǒng)的作用也較為復(fù)雜。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，曲唑酮被發(fā)現(xiàn)可以選擇性抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，但是它抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的能力相比選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）較弱，只有持續(xù)給予曲唑酮處理才可以達(dá)到SSRIs的抑制效果

。曲唑酮?jiǎng)┝康倪x擇是因?yàn)槠涑Ｒ?guī)劑量為10 mg/kg，而孟德軒等研究發(fā)現(xiàn)大劑量20 mg/kg曲唑酮對(duì)腦卒后抑郁大鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶功能的影響最佳

，本文以20 mg/kg作為中劑量，以50 mg/kg作為大劑量進(jìn)行了分析，以判斷是否增加曲唑酮?jiǎng)┝咳钥稍黾忧啻浩谛坌源笫笊窠?jīng)行為的影響效果。

染色前將玻片晾干，0.5% Triton溶液室溫破膜15 min，用1∶20驢源溶液在室溫封閉1 h，加入一抗，置于濕盒中4 ℃過夜，經(jīng)過PBS潤(rùn)洗3次（5 min/次），室溫孵育二抗2 h，繼續(xù)用PBS潤(rùn)洗3次（5 min/次），棄去液體，用含DAPI的封片液（Sigma-Aldrich，USA）進(jìn)行封片。采用共聚焦（Olympus FV1000，Japan）進(jìn)行拍攝成像。所用一抗為：c-fos（1 ∶400，Vector Laboratory，USA）；NeuN（1∶300，Abcam，USA）。

隨著收藏市場(chǎng)上郵品拍賣熱度不減，收藏不同版式的郵票，不僅增加了收藏市場(chǎng)集藏的樂趣與多樣性，也是郵品日后增值的一個(gè)有力保證。為此，集郵愛好者在關(guān)注郵票內(nèi)容的同時(shí)，還需要在郵票版式方面多做研究。時(shí)下相關(guān)題材郵品眾多，集郵愛好者選擇收藏時(shí)，需要注意收藏重大紀(jì)念事件方面的郵票。不過業(yè)內(nèi)人士提醒廣大收藏投資者，早期郵品的品種較多，而且個(gè)別品種的存世量也較大，如果要全部進(jìn)行收集，難度是比較大的，因此，收藏投資者可按自己的實(shí)力、興趣選擇某個(gè)年代作為收藏投資對(duì)象。

1.6 免疫組織化學(xué)染色 在水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，隨機(jī)選取對(duì)照組、曲唑酮低劑量組、中劑量組及高劑量組大鼠各4只，用生理鹽水進(jìn)行心臟灌流，用4%多聚甲醛在4 ℃固定過夜，30%蔗糖溶液脫水至沉底。用冰凍切片機(jī)（Leica，Germany）將大鼠腦切為30 μm厚度切片，室溫晾干后保存于－80 ℃。

1.7 Western blot 在水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行Western blot實(shí)驗(yàn)，選擇剩余對(duì)照組、曲唑酮低劑量組、曲唑酮中劑量組、曲唑酮高劑量組大鼠各4只，將大鼠用10%戊巴比妥鈉麻醉，斷頭，在冰上剝離腦組織并分離前額葉皮層區(qū)域腦組織。用添加蛋白酶抑制劑 （1 μg/mL Laprotinin，1 μg/mL leupeptin，1 μg/mL pepstatin A） 的RIPA （10 mM Tris-HCl，pH 7.4，150 mM NaCl，2 mM EDTA，0.5%Nonidet P-40）進(jìn)行組織塊裂解，12 000 g 離 心10 min，用蛋白定量檢測(cè)試劑盒（Pierce，美國(guó)）對(duì)總蛋白濃度進(jìn)行定量分析。提取20 μg蛋白樣本用SDS-PAGE凝膠分離，轉(zhuǎn)膜至PVDF膜（Bio-Rad，美國(guó)）上；將條帶用4% BSA進(jìn)行封閉，一抗在4 ℃孵育過夜，二抗室溫1 h，采用化學(xué)發(fā)光儀（Tanon，中國(guó)）進(jìn)行條帶拍攝。

Stability analysis and treatment of Toudaohe landslide in the Three Gorges Reservoir Area

通過對(duì)青春期雄性大鼠腹腔給予不同劑量曲唑酮溶液，聯(lián)合對(duì)照組，進(jìn)行了曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和水迷宮實(shí)驗(yàn)分析了大鼠的行為，對(duì)大鼠的腦組織進(jìn)行Western blot分析和免疫組織化學(xué)染色分析，本研究發(fā)現(xiàn)給大鼠腹腔連續(xù)注射14 d 20 mg/kg曲唑酮，可以顯著增加大鼠在水迷宮中的空間學(xué)習(xí)記憶能力、降低大鼠的焦慮和抑郁水平，其中機(jī)制可能與曲唑酮抑制前額葉皮層MAPK信號(hào)通路、抑制5-HT神經(jīng)元活性有關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 曲唑酮對(duì)大鼠的焦慮水平和抑郁水平的影響 與對(duì)照組以及低、高劑量組相比，中劑量組大鼠在曠場(chǎng)箱中運(yùn)動(dòng)總路程（

＝20.452，

＜0.001；

＝15.280，

＜0.001；

＝8.446，

＜0.001） 和中央格停留時(shí)間（

＝11.971，

＜0.001；

＝10.658，

＜0.001；

＝14.963，

＜0.001） 均顯著增加，低劑量組較對(duì)照組顯著增加 （

＝5.62，

＜0.001；

＝3.546，

＝0.003），高劑量組與對(duì)照組以上兩個(gè)指標(biāo)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＞0.05）；各組大鼠進(jìn)入中央格次數(shù)比較，僅對(duì)照組和中劑量組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中劑量組較對(duì)照組顯著增加（

＝2.696，

＝0.017），其余分組相互比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＞0.05）；與其余三組比較，中劑量組在水中不動(dòng)時(shí)間顯著降低（

＝3.017，

＝0.009；

＝2.8，

＝0.013；

＝2.523，

＝0.03），而該三組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＞0.05），見表1。

2.3 曲唑酮對(duì)大鼠5-HT神經(jīng)元活性的影響 相比對(duì)照組以及低、高劑量組，中劑量組大鼠NeuN 標(biāo)記的神經(jīng)元表達(dá)c-fos 的比例顯著降（

＝2.483，

＝0.042；

＝3.781，

＝0.007；

＝2.388，

＝0.048），而對(duì)照組、低、高劑量組相互比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＞0.05），見表3。

2.2 曲唑酮對(duì)大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響 相比對(duì)照組以及低、高劑量組，中劑量組大鼠在平臺(tái)所在象限停留時(shí)間（

＝10.671，

＜0.001；

＝13.921，

＜0.001；

＝6.902，

＜0.001）和穿越次數(shù)（

＝5.601，

＜0.001；

＝3.685，

＝0.002；

＝3.15，

＝0.007）均顯著增加，而對(duì)照組、低、高劑量組相互比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＞0.05），見表2。

2.4 曲唑酮對(duì)大鼠MAPK信號(hào)通路的影響 相比對(duì)照組以及低、高劑量組，中劑量組大鼠p-ERK/ERK（

＝3.332，

＝0.013；

＝2.476，

＝0.042；

＝2.886，

＝0.023） 和p-P38/P38表達(dá)水平（

＝4.378，

＝0.003；

＝9.148，

＜0.001；

＝3.385，

＝0.012） 均顯著降低，而對(duì)照組、低、高劑量組相互比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＞0.05），見表4。

奶奶走的時(shí)候，一再交代母親不要將鐲子隨她帶進(jìn)泥土，好給后人留個(gè)念頭。其實(shí)在她內(nèi)心是不舍的，奶奶相信輪回轉(zhuǎn)世，這鐲子是她和爺爺?shù)奈ㄒ恍盼?。冥冥中，我似乎感知到，這對(duì)鐲子，雖沒有鉆石珠寶金貴，卻承載了太多刻骨銘心的往事，它是名副其實(shí)的無價(jià)之寶，它正激勵(lì)我要為家庭責(zé)任和家族的延續(xù)而奮斗不止。

3 討論

1.5 水迷宮檢測(cè)

強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行水迷宮檢測(cè)，將每組大鼠放回至原籠位飼養(yǎng)1周，降低大鼠的應(yīng)激反應(yīng)，再進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)。Morris水迷宮設(shè)備是一個(gè)圓形的水箱，里面裝滿了水，加入鈦粉使水變成白色。水迷宮直徑為120 cm，高50 cm，水溫22～24 ℃。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，在水箱的1象限，在水面下1 cm處隱藏一個(gè)平臺(tái)（直徑為16 cm）。在每一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，讓大鼠在60 s內(nèi)找到隱藏的平臺(tái)；如果未能在60 s內(nèi)找到平臺(tái)，則手動(dòng)引導(dǎo)大鼠到隱藏的平臺(tái)，并在那里停留30 s。在手術(shù)前連續(xù)4 d每天進(jìn)行4次訓(xùn)練試驗(yàn)。在每一次試驗(yàn)中，都要計(jì)算大鼠尋找到平臺(tái)的時(shí)間，即潛時(shí)，和大鼠的游泳速度。訓(xùn)練結(jié)束后，移除隱藏平臺(tái)測(cè)試空間記憶。在此項(xiàng)研究中，移除平臺(tái)，計(jì)算大鼠通過平臺(tái)所在象限的次數(shù)和在目標(biāo)象限花費(fèi)的時(shí)間。所有數(shù)據(jù)采集通過視頻跟蹤系統(tǒng)獲得。

所用一抗：p-P38 （1 ∶500，Merck Millipore，Germany）；P38 （1 ∶500，Santa Cruz，USA）；p-ERK（1 ∶500，Santa Cruz，USA）；ERK （1 ∶500，Cell Signaling Technology，USA）；GAPDH（1 ∶1 000，Cell Signaling Technology，USA）。

盡管曲唑酮的抗抑郁效果相比其他藥物較弱，但是在一些臨床研究中發(fā)現(xiàn)，曲唑酮還有多方面的好處。它能對(duì)患者的睡眠產(chǎn)生積極影響，增加睡眠周期中慢波睡眠（SWS）的時(shí)間，延長(zhǎng)快動(dòng)眼（REM）起始時(shí)間，有多項(xiàng)研究探索了曲唑酮對(duì)失眠癥的影響

。曲唑酮還能對(duì)焦慮產(chǎn)生一定影響，是應(yīng)對(duì)PTSD的有效藥物，其中機(jī)制可能與曲唑酮能增加患者睡眠有關(guān)。

為確保在極端工況、防喘振控制系統(tǒng)或閥門定位器等故障情況下也能保護(hù)機(jī)組,在喘振線與控制線之間設(shè)置了一條流量下限安全線（FAL）,當(dāng)運(yùn)行點(diǎn)到達(dá)安全線（FAL）時(shí),旁路閥快速打開，提高入口流量，同時(shí)DCS上將旁路閥閥開度鎖定在100%上，入口導(dǎo)流葉片閥開度鎖定在0%上，壓縮機(jī)卸載。

在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)大鼠出現(xiàn)焦慮心理時(shí)，大鼠會(huì)對(duì)曠場(chǎng)這個(gè)新環(huán)境表現(xiàn)出恐懼和探究的矛盾心理，焦慮越嚴(yán)重的大鼠越傾向沿外周格活動(dòng)，焦慮情緒越低的大鼠，會(huì)在曠場(chǎng)中表現(xiàn)出明顯的探索行為，即進(jìn)入中央格的次數(shù)會(huì)增多、在中央格的活動(dòng)時(shí)間也較長(zhǎng)。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中，由于大鼠厭惡水，會(huì)在裝水的玻璃杯中游動(dòng)，而抑郁的大鼠會(huì)在水中停止不動(dòng)，通過統(tǒng)計(jì)大鼠的不動(dòng)時(shí)間，可以分析大鼠的抑郁情況。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)只有在給予大鼠20 mg/kg曲唑酮后，其焦慮水平和抑郁水平相比對(duì)照組降低，而在低劑量和高劑量并未產(chǎn)生顯著抗焦慮和抑郁水平，這可能與曲唑酮的副作用有關(guān)，在高劑量情況下，曲唑酮會(huì)持續(xù)抑制鉀離子、鈣離子等偶聯(lián)的離子通道，引起包括心臟毒性等的副反應(yīng)

。

（1）在現(xiàn)代機(jī)械制造工藝的發(fā)展中，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)代機(jī)械制造工藝更具有市場(chǎng)化，其所包含的包裝以及運(yùn)輸?shù)鹊榷际菫榱藵M足市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的需求。

由于焦慮、抑郁等疾病常伴有認(rèn)知功能下降，曲唑酮是否能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，目前有較多爭(zhēng)議。在一些額顳葉癡呆和AD患者中，曲唑酮被發(fā)現(xiàn)可以對(duì)患者的認(rèn)知功能起到較好的干預(yù)效果

，包括促進(jìn)患者的行為平衡能力和減少患者的攻擊行為等。而在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，不論是單次給藥還是連續(xù)長(zhǎng)期給藥，曲唑酮都不會(huì)對(duì)被實(shí)驗(yàn)者的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響

。在本研究中，我們通過水迷宮對(duì)大鼠的認(rèn)知功能進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)低、高劑量也不會(huì)對(duì)大鼠的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，而在中劑量組，曲唑酮可以增加大鼠對(duì)原平臺(tái)位置的探索，提示大鼠具有較高的記憶能力。以上結(jié)果均表明曲唑酮可以對(duì)青春期雄性大鼠的認(rèn)知功能產(chǎn)生積極影響，但是其作用與給藥劑量密切相關(guān)。c-fos作為MAPK信號(hào)通路的下游蛋白分子，在病理情況下，其表達(dá)水平顯著上升表明神經(jīng)元過度激活，通常會(huì)介導(dǎo)腦組織的損傷過程

。本研究表明：經(jīng)中劑量曲唑酮干預(yù)后，c-fos陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量顯著下降，分析其原因在于：c-fos基因可受5-HT誘導(dǎo)上調(diào)

，而曲唑酮可拮抗5-HT的Ⅱ型受體，因此大鼠5-HT神經(jīng)元活性顯著降低。另外MAPK信號(hào)通路分子ERK和P38的磷酸化水平降低，表明：曲唑酮可以通過調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路，抑制前額葉皮層5-HT神經(jīng)元活性，可一定程度減輕大鼠的腦損傷，促使其神經(jīng)功能改善。此外5-HT與動(dòng)物的焦慮、認(rèn)知等神經(jīng)行為密切相關(guān)

，結(jié)合本研究結(jié)果：長(zhǎng)期服用曲唑酮對(duì)睡眠障礙和情緒障礙具有治療作用，其機(jī)制可能與藥物影響動(dòng)物5-HT代謝有關(guān)。

本研究也存在一些不足之處：首先，前額葉皮層雖然有大量的5-HT神經(jīng)元，但是也有其他如膽堿能神經(jīng)元，而曲唑酮具有較弱的抑制膽堿能神經(jīng)元的作用，因此，不能排除在本研究中，曲唑酮對(duì)膽堿能神經(jīng)元的調(diào)控作用及其貢獻(xiàn)。在之后的研究中，我們將會(huì)通過對(duì)膽堿能神經(jīng)元和5-HT神經(jīng)元分別進(jìn)行特異性抗體染色，以區(qū)分曲唑酮通過不同神經(jīng)元對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用?？傊?，本研究通過不同劑量曲唑酮，探索了其對(duì)青春期雄性大鼠神經(jīng)行為的影響，發(fā)現(xiàn)曲唑酮可以降低大鼠的焦慮、抑郁水平，提高認(rèn)知能力，其中中劑量組作用效果最好，這一過程可能與抑制MAPK信號(hào)通路活性、抑制5-HT神經(jīng)元活性相關(guān)。

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