孫 絨，辜云青，李月，陶四明

（1．云南大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管病中心內(nèi)科，云南 昆明 650021；2．德宏州人民醫(yī)院 心內(nèi)科，云南 芒市 678400）

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）是由多種因素引起的常見(jiàn)疾病，是公認(rèn)的心血管疾病發(fā)病和死亡最相關(guān)的危險(xiǎn)因素。最新調(diào)查顯示[1]，中國(guó)成年人的高血壓患病率為27.9%，且隨著人們生活方式的改變，我國(guó)人群的高血壓患病率將持續(xù)增長(zhǎng)。流行病學(xué)研究表明至少30%～40%的高血壓病例與基因特性相關(guān)[2]，遺傳因素不僅與血壓升高有關(guān)，而且與降壓治療反應(yīng)的個(gè)體間差異有關(guān)[3]。近年來(lái)，最受關(guān)注的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的基因多態(tài)性對(duì)某些降壓藥在個(gè)體間的療效具有潛在的預(yù)測(cè)作用。本研究在日常工作經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，對(duì)德宏潞西地區(qū)傣族與漢族高血壓患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）的降壓療效進(jìn)行回顧性分析，旨在探討該地區(qū)傣族與漢族EH患者之間ACEI類藥物療效是否存在差異性及影響傣族高血壓患者降壓療效的可能機(jī)制，為該地區(qū)傣族高血壓患者降壓治療藥物選擇提供可參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

使用電子病歷系統(tǒng)回顧性收集2017年8月-2019年9月間德宏州人民醫(yī)院心內(nèi)科接診患者的病歷資料，所有研究對(duì)象均為初診高血壓患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合世界衛(wèi)生組織診斷指南中高血壓臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，非同日3次收縮壓≥140mmHg 和/或舒張壓≥90mmHg，無(wú)其他影響血壓的疾病和危險(xiǎn)因素；②重要病歷資料完整；③均為未服用過(guò)任何抗高血壓藥物的新發(fā)EH患者，且符合首選使用ACEI類藥物，給予培哚普利或貝那普利治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾經(jīng)或正在服用除ACEI以外降壓藥物的原發(fā)性高血壓患者；②不能耐受ACEI類藥物不良反應(yīng)者；③繼發(fā)性高血壓及高血壓急癥、危象患者；④患者存在嚴(yán)重肝臟、腎臟疾患（超過(guò)正常值2倍以上）；⑤孕婦、哺乳婦女。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組

共納入325例原發(fā)性高血壓患者，按其民族分為漢族組和傣族組，其中漢族組200例，傣族組125 例，而后組內(nèi)根據(jù)所用藥物分為培哚普利（n＝206）和貝那普利（n＝119） 2個(gè)亞組，所有病例均為無(wú)血緣關(guān)系的德宏潞西地區(qū)人群。

1.3 一般資料收集

根據(jù)入選對(duì)象的真實(shí)病歷資料完成資料收集，包括年齡、性別、身高、體重、治療前后血壓、心率、藥物使用情況及生化指標(biāo)。所有血生化檢查項(xiàng)目均由德宏州人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.4 研究方法

1.4.1 服藥方法

2組均為口服給藥，均完成了為期8周的觀察期，同時(shí)在治療的第2、4、8周時(shí)接受了門(mén)診隨訪。藥物起始劑量為培哚普利4mg/d，或貝那普利5mg/d，均為晨服用藥。

1.4.2 服藥方案

根據(jù)患者對(duì)藥物的治療反應(yīng)，按下列標(biāo)準(zhǔn)在每次隨訪中調(diào)整劑量。

⑴服藥第2周末隨訪測(cè)量患者收縮壓、舒張壓及心率，由門(mén)診醫(yī)師評(píng)估：若血壓已達(dá)標(biāo)（BP<140/90mmHg），繼續(xù)以初始劑量治療；若患者血壓仍不達(dá)標(biāo)（SBP ≥l40mmHg 和/或DBP≥90mmHg），則原治療藥物劑量加倍，即培哚普利8mg/d或貝那普利10mg/d。

⑵至服藥第4周末患者再次返院隨訪：若血壓已達(dá)標(biāo)，按原方案繼續(xù)服藥；若患者血壓仍不達(dá)標(biāo)，則聯(lián)用鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑治療。

⑶按調(diào)整后的治療方案服藥直至第8周末。收集服藥第8周末的收縮壓、舒張壓及心率作為治療后指標(biāo)，依據(jù)治療后血壓評(píng)定達(dá)標(biāo)率，根據(jù)血壓降幅評(píng)定降壓是否有效。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 降壓是否有效評(píng)定

參照《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》及衛(wèi)生部“藥物臨床研究指導(dǎo)原則”降壓藥療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定[4,5]。顯著有效：舒張壓下降10mmHg并降至正常；或下降20mmHg以上。有效：舒張壓下降未達(dá)10mmHg但已降至正常；或舒張壓下降10-19mmHg；或收縮壓下降≥30mmHg；須具備其中一項(xiàng)。無(wú)效：血壓下降未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。顯效+有效=總有效率。

1.5.2 血壓控制達(dá)標(biāo)評(píng)定

按照《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》 的標(biāo)準(zhǔn)判定[4,6]，本研究中患者SBP＜140 mmHg 和DBP＜90mmHg 即視為血壓控制達(dá)標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

獲取原始數(shù)據(jù)后，使用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本n檢驗(yàn)。分類資料均采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，無(wú)序分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；有序分類資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

匹配入選的云南德宏潞西地區(qū)傣族患者和漢族患者在年齡、性別、BMI、心率、血生化資料（BUN、Cr、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL）等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組治療前SBP、DBP 不具有明顯差異（P＞0.05）。2組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征在所有方面均相似，見(jiàn)表1。

表1 2 組患者一般資料的比較

2.2 血壓變化比較

觀察傣族組與漢族組患者規(guī)范應(yīng)用ACEI治療8周，2 組治療后SBP、DBP差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但2組SBP、DBP均有明顯下降（P＜0.05），見(jiàn)圖1。服藥8周后，傣族組、漢族組SBP分別下降了（49.38±22.10）mmHg、（44.98±20.37)mmHg，DBP 分別下降了（23.05±16.28） mmHg、（21.73±19.80）mmHg，2組間SBP降幅、DBP降幅無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

圖1 2 組治療前后血壓變化

2.3 臨床治療效果和達(dá)標(biāo)率比較

納入療效分析的125例傣族高血壓患者中降壓總有效率92.8%，顯效率82.4%，有效率10.4%；200 例漢族高血壓患者中降壓總有效率89.0%，顯效率75%，有效率14%。不同組間的降壓療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝1.287，＝0.257），見(jiàn)表2。此外，傣族組血壓達(dá)標(biāo)率為84.4%，漢族組達(dá)標(biāo)率為75.5%，2 組達(dá)標(biāo)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.323，＝0.068），見(jiàn)表3。

表2 2 組EH 患者對(duì)ACEI類降壓藥物療效的比較［n（%）］

表3 2 組EH 患者血壓達(dá)標(biāo)率［n（%）］

2.4 血壓控制達(dá)標(biāo)后用藥情況比較

患者血壓降至正常（<140/90mmHg） 時(shí)的ACEI 藥物劑量為達(dá)標(biāo)劑量。2組患者藥物不同用量人數(shù)所占比例經(jīng)卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，傣族組貝那普利5mg及培哚普利4mg用量人數(shù)所占比例均明顯高于漢族組（P＜0.05）。在2個(gè)亞組中，傣族高血壓患者達(dá)標(biāo)劑量均較漢族組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 不同民族患者用藥情況比較

2.5 血壓控制達(dá)標(biāo)時(shí)間比較

以患者血壓控制達(dá)標(biāo)的時(shí)間為達(dá)標(biāo)時(shí)間。不同民族患者達(dá)標(biāo)時(shí)間經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示，傣族組達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯短于漢族組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 不同民族患者達(dá)標(biāo)時(shí)間比較

2.6 聯(lián)用其他藥物的占比情況

至服用降壓藥第4 周末，傣族組仍有24（19.2%）名患者血壓未達(dá)標(biāo)，需聯(lián)合其他降壓藥物。漢族組有39（34.5%）名患者需聯(lián)合其他降壓藥物。2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.990，＝0.014）。

3 討論

ACEI降壓療效確切，兼具靶器官保護(hù)作用，臨床試驗(yàn)還證實(shí)了它們?cè)诟纳菩难芙Y(jié)局方面的功效，其使用在很大程度上已得到高血壓領(lǐng)域主要指南的認(rèn)可。既往關(guān)于降壓試驗(yàn)的薈萃分析[7,8]發(fā)現(xiàn)血壓控制達(dá)標(biāo)的患者中風(fēng)和冠心病的發(fā)生率降低了約20%。本研究回顧性分析了傣族、漢族高血壓患者使用ACEI類降壓藥治療8周后的療效，2 組血壓值均明顯下降，提示ACEI藥物對(duì)血壓控制療效顯著，與既往研究結(jié)論一致[9]。

本研究所選取的傣族人群是云南省的原住民族，有其獨(dú)特的文化和地理環(huán)境、地理障礙及與其他族裔之間的隔閡，使得傣族很少與其他族裔通婚。與其他民族（如漢族）相比，傣族的個(gè)體間遺傳差異較小[10,11]。既往研究已顯示編碼RAAS某些成分的基因多態(tài)性對(duì)ACEI的降壓反應(yīng)有影響，但是結(jié)果卻是矛盾且不確定的[3]。本研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)民族高血壓患者之間ACEI的降壓效果及達(dá)標(biāo)率均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。然而，在2 組藥物降壓療效不存在差異的情況下，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在血壓控制達(dá)標(biāo)的患者中，傣族和漢族ACEI藥物使用劑量及達(dá)標(biāo)時(shí)間具有差異（P＜0.05）。云南德宏潞西地區(qū)傣族EH患者較漢族對(duì)ACEI的劑量需求小、血壓控制達(dá)標(biāo)時(shí)間短（P＜0.05），提示傣族患者對(duì)ACEI類藥物敏感性有優(yōu)于漢族的趨勢(shì)。

目前遺傳變異對(duì)藥物作用的影響是比較明確的，許多研究證明了單個(gè)基因?qū)ζ胀ㄋ幬镒饔玫囊饬x。但影響ACEI療效的因素眾多，有研究發(fā)現(xiàn)高血壓病程、腎小動(dòng)脈病變程度也是影響ACEI降壓療效的獨(dú)立因素[12]。再者，有研究表明，ACEI降壓效果與鈉有密切關(guān)系，飲食限鈉及促進(jìn)鈉排出措施可以使ACEI的療效明顯提高[13]。許多環(huán)境和非遺傳因素如生活方式、飲食習(xí)慣、體力勞動(dòng)量等都可能影響ACEI降壓治療的效果。

本研究發(fā)現(xiàn)云南德宏潞西地區(qū)傣族高血壓患者較漢族對(duì)ACEI的劑量需求小、血壓控制達(dá)標(biāo)時(shí)間短，提示傣族患者對(duì)ACEI類藥物敏感性有優(yōu)于漢族的趨勢(shì)，考慮可能是由于傣族EH患者攜帶某些對(duì)ACEI類藥物反應(yīng)及劑量方案調(diào)整方面較為敏感的基因，但其確切原因尚有待進(jìn)一步研究。但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)傣族與漢族EH患者之間ACEI類藥物降壓療效及達(dá)標(biāo)率的差異性，考慮與樣本量較小、選擇偏倚及操作者偏倚相關(guān)，后期仍需大樣本多中心的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)傣族EH患者對(duì)于ACEI具有較高的敏感性趨勢(shì)。一方面提示臨床醫(yī)生在對(duì)初發(fā)傣族EH患者制定降壓方案時(shí)，可考慮小劑量ACEI 起始，并在服藥期間對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。另一方面，目前傣族和漢族EH患者對(duì)ACEI反應(yīng)性不同的原因尚未完全闡明，但基于腎素系基因在高血壓患者病理生理過(guò)程中的強(qiáng)大作用，考慮可將腎素系基因多態(tài)性的基因檢測(cè)作為漢族與傣族高血壓患者藥物選擇的參考指標(biāo)。這可為下一步進(jìn)行基因多態(tài)性與療效差異前瞻性研究提供參考，為少數(shù)民族高血壓患者的個(gè)體化藥物治療優(yōu)化方案提供一定的理論依據(jù)。