施小妹，吳隨妹，林娜，傅絲絲

1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建福州 350001；2.福建省立醫(yī)院疼痛科，福建福州 350001

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)是帶狀皰疹病毒感染的后遺癥， 是最常見的神經(jīng)病理性疼痛之一[1-2]。PHN 常伴有劇烈疼痛，影響患者的生活質(zhì)量，年齡和病程是PHN 潛在的危險因素[3]。 急性帶狀皰疹感染患者經(jīng)一般藥物等治療后約有10%～30% 遺留PHN，60 歲以上老年人PHN 發(fā)病率達(dá)50%～75%[4]。 部分PHN 患者還伴有痛覺超敏，風(fēng)吹、輕觸、穿衣等即可誘發(fā)劇烈疼痛。 目前PHN 治療方法主要是口服止痛藥物和局部神經(jīng)阻滯等， 然而均很難在短期內(nèi)達(dá)到徹底治愈，嚴(yán)重影響患者的生活和日常工作[5-7]，需要新的更有效的治療方式的探索。 文獻(xiàn)報道， 三氧自體血療法(ozone autohemotherapy,O3-AHT)具有抗病毒、提高免疫力、改善微循環(huán)的作用，已在病毒性肝炎、腦梗后遺癥、高脂血癥、高尿酸血癥等疾病中得到應(yīng)用[8-10]。該文中回顧分析了2018 年1 月—2020 年12 月期間福建省立醫(yī)院疼痛科門診老年P(guān)HN 60 例，采用O3-AHT 聯(lián)合口服藥物或者單純口服藥物治療， 探索O3-AHT 治療PHN的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇該院疼痛科門診老年P(guān)HN 患者60 例，分析登記患者性別、年齡、疼痛部位、病程等一般資料。經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)， 按照治療方法不同分為兩組，每組30 例。 告知患者治療方法后，所有患者均簽署知情同意書。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病程≥3 個月；②60 歲≤年齡≤75 歲； ③視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS) 評分≥4 分； ④匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburge sleep quality index,PSQI)≥12 分。 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有其他神經(jīng)痛者；②精神疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③惡性腫瘤者；④合并皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等需要長期服用激素者；⑤O3 過敏、枸櫞酸鈉過敏、凝血功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)等O3-AHT 禁忌證者。

1.2 方法

A 組僅接受口服藥物治療2 周，B 組在口服藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合O3-AHT 治療2 周。 口服藥物治療處方：加巴噴丁膠囊(國藥準(zhǔn)字H20040527)0.2 g,3 次/d，飯后口服；甲鈷胺片(國藥準(zhǔn)字H20143107)0.5 mg，3 次/d，飯后口服。 O3-AHT 操作方法如下：經(jīng)肘正中靜脈采血150mL至一次性使用塑料血袋(國械注準(zhǔn)20193101807)，使用三氧醫(yī)療器械(德國卡特) 制取150 mL 濃度為40 μg/mL的醫(yī)用O3，加入血袋中，輕柔混勻3～5 min，然后在15 min 內(nèi)回輸。 隔天1 次，2 周內(nèi)共7 次。

1.3 觀察指標(biāo)

采用VAS 評分評估兩組患者治療前及治療后第1周、第4 周和第12 周，共4 個時間點的疼痛程度。 VAS評分的操作方法及評分標(biāo)準(zhǔn)如下：在紙上面劃一條10 cm的橫線，橫線的左端為0，表示無痛；右端為10，表示劇痛。 讓患者依據(jù)自己的感受在橫線上做一標(biāo)記，表示疼痛的劇烈程度。臨床工作中，0 分＜VAS≤3 分，常提示輕度疼痛；4 分≤VAS≤6 分，提示中度疼痛；7 分≤VAS≤10 分，則提示重度疼痛。

采用PSQI 量表評估兩組患者的睡眠質(zhì)量，PSQI 為7 個因子（入睡時間、睡眠質(zhì)量、睡眠時間、睡眠效率、催眠藥物、睡眠障礙、日間功能障礙）的總和，每個因子的得分范圍均為0～3 分，PSQI 總分范圍為0～21 分， 總分越高，提示睡眠質(zhì)量越差。 在治療前和治療后第4 周和12 周，共3 個時間點，評估兩組患者近1 個月的睡眠質(zhì)量。

記錄兩組PHN 患者治療前后是否存在痛覺超敏；記錄兩組口服藥物以及B 組O3-AHT 治療過程中和治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用（±s）表示，比較進(jìn)行t檢驗；計數(shù)資料采用[n(%)]表示，比較進(jìn)行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

A 組有3 例患者失訪， 共27 例患者入選。 B 組有3例患者中斷或未按時完成7 次O3-AHT 治療，2 例患者失訪，共25 例患者入選。兩組之間的性別、年齡、病程等一般資料的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者疼痛程度比較

A 組治療前的VAS 評分為（5.37±0.79）分，治療后第1 周、第4 周以及第12 周的VAS 評分分別為（3.48±0.85）分、（3.11±0.85）分、（2.93±0.83）分。 B 組治療前的VAS 評分為（5.48±0.87）分，治療后第1 周、第4 周以及第12 周的VAS 評分分別為（2.56±0.77）分、（2.32±0.69）分、（2.20±1.19）分。 兩組PHN 患者治療前VAS 評分的組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。同一組內(nèi)相鄰時間點的比較，治療后隨訪第1 周、第4 周的VAS 評分均較治療前和前一個時間點顯著降低。A 組組內(nèi)治療后第1 周低于治療前， 治療后第4 周低于治療后第1 周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-19.383、-3.058，P<0.05）；B 組組內(nèi)治療后第1 周低于治療前， 治療后第4 周低于治療后第1 周， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （t=-22.801、-2.295，P<0.05）。 A 組和B 組治療后隨訪12 周和4 周的VAS 評分的組內(nèi)比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.991、-0.721，P=0.478）。兩組間治療后隨訪的比較，B 組治療后1 周、4 周、12 周的VAS 評分均較A 組同一時間點的評分低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.093、3.673、2.534,P<0.05)。見圖1、表2。

圖1 兩組治療前后的VAS 值變化

表2 分組治療前后VAS 評分比較[(±s),分]

表2 分組治療前后VAS 評分比較[(±s),分]

組別治療前治療后1 周治療后4 周 治療后12 周A 組（n=27）VAS 5.37±0.79 t 值/P 值與組內(nèi)前一時間點比較B 組（n=25）VAS 5.48±0.87 t 值/P 值與組內(nèi)前一時間點比較t 值組間同時間比較P 值組間同時間比較-0.475 0.637 3.48±0.85-19.383/ <0.001 2.56±0.77-22.801/<0.001 4.093<0.001 3.11±0.85-3.058/0.005 2.32±0.69-2.295/0.037 3.673 0.001 2.93±0.83-1.991/ 0.057 2.20±1.19-0.721/0.478 2.534 0.015

2.3 兩組睡眠質(zhì)量評分比較

兩組老年P(guān)HN 患者治療前PSQI 評分的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同一組內(nèi)相鄰時間點的比較，兩組治療后隨訪第4 周和第12 周的PSQI 均較同組治療前和前一個時間點顯著降低， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 兩組間治療后隨訪的同一個時間點PSQI 評分比較，B 組均較A 組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后PSQI 變化分析[(±s),分]

表3 兩組患者治療前后PSQI 變化分析[(±s),分]

注：*與同組內(nèi)前一時間點比較，P＜0.05；#與A 組同一時間點比較，P＜0.05

組別 時間點 睡眠質(zhì)量 入睡時間 睡眠時間 睡眠效率 睡眠障礙 催眠藥物 日間功能 PSQI A 組（n=27）B 組（n=25）Baseline 4 周12 周Baseline 4 周12 周2.62±0.52(1.47±0.56)*(1.36±0.45)*2.57±0.53(1.03±0.41)*#(0.86±0.37)*#2.90±0.38(2.07±0.41)*(1.90±0.36)*2.87±0.43(1.60±0.41)*#(1.43±0.39)*#2.91±0.52(2.33±0.18)*(2.16±0.15)*2.88±0.23(1.77±0.26)*#(1.52±0.30)*#2.86±0.43(2.13±0.18)*(2.03±0.17)*2.93±0.45(1.58±0.23)*#(1.39±0.24)*#2.43±0.18(1.67±0.50)*(1.53±0.46)*2.36±0.26(1.22±0.45)*#(1.15±0.47)*#0.70±0.32(0.65±0.35)*(0.43±0.37)*0.64±0.38(0.40±0.32)*#(0.33±0.22)*#2.03±0.83(1.33±0.43)*(1.13±0.37)*2.04±0.78(0.87±0.25)*#(0.65±0.28)*#16.35±1.76(11.65±1.46)*(10.35±1.36)*16.30±1.69(8.46±1.27)*#(7.26±1.29)*#

2.4 兩組患者痛覺超敏分析比較

A 組治療前有18 例痛覺超敏陽性， 陽性率為66.67%；B 組治療前有16 例痛覺超敏陽性， 陽性率為64.00%。 兩組患者治療前痛覺超敏陽性率的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.041，P=0.840）。 A 組治療后有6 例痛覺超敏陽性，癥狀緩解率為66.67%。B 治療后有5 例痛覺超敏陽性，癥狀緩解率68.75%。兩組治療后痛覺超敏緩解率的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.017，P=0.897）。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組PHN 患者在2 周的治療中和12 周的治療后隨訪過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

PHN 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究表明，PHN 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化和精神因素有關(guān)[11]。 動物實驗發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和發(fā)展與神經(jīng)源性炎癥密切相關(guān)[12]。PHN 現(xiàn)有治療方法包括口服止痛藥物和局部神經(jīng)阻滯等，但總體療效仍不理想，不能達(dá)到短期內(nèi)治愈所有患者的目的。 目前，對該病的臨床治療策略是以綜合治療措施彌補單一治療方法的不足。 該次研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12 周的隨訪，A 組仍有6 例VAS 評分≥4 分， 疼痛影響睡眠，并且伴有痛覺超敏，生活質(zhì)量欠佳，提示單一口服藥物治療老年P(guān)HN 雖有一定療效但仍不理想，需要其他治療方法的補充。

O3-AHT 進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床研究已有近40 年的歷史，已成為一種較為成熟的臨床治療方法，主要用于病毒性肝炎、高脂血癥、高尿酸血癥、中風(fēng)、風(fēng)濕病、失眠的治療。然而，O3-AHT 對PHN 的療效和安全性尚未完全明確。該研究采用O3-AHT 聯(lián)合藥物療法治療PHN，患者疼痛程度和睡眠質(zhì)量較單一的口服藥物治療明顯改善，提升了療效。O3-AHT 治療PHN 的臨床療效可能與以下機(jī)制有關(guān)： ①O3 具有較強的抗病毒作用：O3 可直接破壞病毒的脂質(zhì)外殼，直接殺滅病毒；O3 可誘導(dǎo)產(chǎn)生眾多細(xì)胞因子，包括干擾素、白介素，并能促進(jìn)抗體合成、具有抗病毒活性免疫作用；此外病毒為厭氧微生物，O3 可提供充足的活性氧，使病毒失去耐以生存的環(huán)境[13]。②O3 可提高紅細(xì)胞攜氧能力和紅細(xì)胞流變性，增加組織細(xì)胞供氧，改善受損神經(jīng)和皮膚組織的微循環(huán)，促進(jìn)局部神經(jīng)和組織的修復(fù)[14]。 ③O3 可激活抗氧化酶系統(tǒng)， 避免機(jī)體受到過氧化物和自由基的損害[15]。 ④O3-AHT 可緩解PHN 患者的疲勞和抑郁情緒， 提高身體和心理穩(wěn)定性[16]。

該研究發(fā)現(xiàn)，同組內(nèi)比較，兩組治療后隨訪的VAS和PSQI 評分均較治療前顯著改善(P＜0.05)。 A 組治療前的VAS 評分為（5.37±0.79）分，治療后第1 周、第4 周以及第12 周的VAS 評分分別為（3.48±0.85）分、（3.11±0.85） 分、（2.93±0.83） 分。 B 組治療前的VAS 評分為（5.48±0.87）分，治療后第1 周、第4 周以及第12 周的VAS 評分分別為（2.56±0.77）分、（2.32±0.69）分、（2.20±1.19）分。A 組治療前PSQI 評分為（16.35±1.76）分，治療后第4 周、 第12 周PSQI 評分為 （11.65±1.46） 分、（10.35±1.36）分。 B 組治療前PSQI 評分為（16.30±1.69）分，治療后第4 周、12 周PSQI 評分為（8.46±1.27）分、（7.26±1.29）分。與治療前比較，兩組治療后1 周、4 周隨訪的VAS 評分均較治療前和同組內(nèi)前一個時間點顯著改善(P＜0.05)。 兩組治療后隨訪12 周和4 周的VAS 評分組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后隨訪第4 周和第12 周的PSQI 評分均較治療前和同一組內(nèi)前一個時間點顯著降低(P＜0.05)。 提示口服藥物治療以及口服藥物聯(lián)合O3-AHT 這兩種方法治療老年P(guān)HN均有效，且療效至少維持3 個月。 治療后同一時間點的隨訪比較，B 組VAS 和PSQI 評分改善優(yōu)于A 組 (P＜0.05)。 因此，O3-AHT 聯(lián)合口服藥物可更顯著緩解PHN患者的疼痛，并提高睡眠質(zhì)量，優(yōu)于單純的口服藥物治療，提高了療效，值得臨床推廣應(yīng)用。 檢索文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)他人的研究也佐證了該研究的科學(xué)性。朱永強等[17]研究發(fā)現(xiàn)，早期椎旁阻滯聯(lián)合O3-AHT 與單純椎旁阻滯比較，可更顯著改善老年急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛患者的VAS評分和情緒評分， 提示O3-AHT 是一種安全且有效的治療急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛的方法。 Hu 等[18]采用口服藥物聯(lián)合O3-AHT 治療PHN 的研究發(fā)現(xiàn)，口服藥物治療組的VAS 評分治療前為（6.82±0.72）分，治療后1 周，1 個月和3 個月分別為（5.24±0.65）分、（3.25±0.52）分、（1.83±0.45）分。 口服藥物聯(lián)合O3-AHT 治療前的VAS評分為（6.53±0.81）分，治療后1 周，1 個月和3 個月分別為（4.72±0.56）分、（1.92±0.52）分、（0.94±0.32）分。 口服藥物聯(lián)合O3-AHT 與單純口服藥物比較， 可更顯著降低PHN 患者VAS 評分， 緩解疼痛并提高生活質(zhì)量（P＜0.05）[18]。

該研究中患者治療取得了一定的療效， 但仍有小部分患者療效欠佳。經(jīng)過12 周的隨訪，O3-AHT 聯(lián)合口服藥物治療組仍有3 例VAS 評分≥4 分， 即疼痛影響睡眠，且伴有痛覺超敏，生活質(zhì)量欠佳。 考慮PHN 的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，除了使用O3-AHT 以抗病毒、提高免疫力、改善情緒來治療PHN 外，要進(jìn)一步提高效果，還需要更強效的治療手段或者針對其他機(jī)制的治療方法。 此外，該研究為單中心小樣本研究，仍需多中心大樣本的臨床試驗來驗證該研究的結(jié)果。

綜上所述，O3-AHT 聯(lián)合口服藥物治療可改善老年P(guān)HN 患者的疼痛程度并提高睡眠質(zhì)量， 優(yōu)于單一口服藥物治療，有效且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。