孫樂(lè)樂(lè)，劉 萍，曹 原，王 雪

(山東省淄博市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東淄博 255036)

天皰瘡是一種以棘層松解為特征、可威脅生命的水皰性疾病，患者可出現(xiàn)黏膜糜爛和/或皮膚的松弛性大皰、糜爛或膿皰[1]，這種表皮屏障的破壞可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)丟失、體液電解質(zhì)失衡，以及局部和全身感染風(fēng)險(xiǎn)增加。金黃色葡萄球菌是體表常見(jiàn)致病菌，其中甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)由于可選治療方案多，相較于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，相關(guān)研究少，最佳治療方案易被臨床忽視。本文對(duì)1例感染MSSA的天皰瘡患者的藥物治療進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，52歲，因“周身紅斑水皰1年，雙眼分泌物增多，睜眼困難10 d”入院，院外診斷為天皰瘡，予甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺口服，鹵米松軟膏、中草藥外用等間斷治療，患者近3個(gè)月自行停藥，皮損增多至全身，頭面部及軀干見(jiàn)大面積表面剝脫，背部剝脫面干燥，可見(jiàn)厚痂，胸腹部及頭面部糜爛面滲液明顯，部分有黃色分泌物。雙眼瞼腫脹，見(jiàn)較多黃色分泌物。口腔未見(jiàn)明顯受累?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，精神一般，飲食欠佳，睡眠一般。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。入院檢查示：體溫39.2 ℃；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)5.03×109/L，中性粒細(xì)胞占比(N)0.886，C-反應(yīng)蛋白(CRP)138.24 mg/L；紅細(xì)胞沉降率(ESR)26 mm/h。入院診斷為天皰瘡、皮膚感染。患者住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸T：體溫；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；N：中性粒細(xì)胞占比；CRP：C-反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；Hb：血紅蛋白

2 討 論

2.1 血流MSSA感染的治療藥物選擇 MSSA感染，尤其是血流感染，是一種嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌感染，其死亡率在15%～30%，與醫(yī)院獲得性感染相比，社區(qū)獲得性MSSA血流感染患者更容易并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎，并在30 d內(nèi)死亡。因此，選擇合適的治療方案對(duì)于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。

由于MRSA的可用治療藥物少，治療難度大，因此獲得的關(guān)注也更多。萬(wàn)古霉素用于MRSA治療的經(jīng)驗(yàn)也常被用于治療MSSA。但其實(shí)MRSA在耐藥基因發(fā)生突變的同時(shí)，其產(chǎn)溶血素基因也發(fā)生了改變，使其致病物質(zhì)溶血素毒力減弱[2]。MSSA感染時(shí)，由于其毒力更強(qiáng)，應(yīng)選擇對(duì)葡萄球菌殺滅作用更強(qiáng)的治療方案?！稛岵　返瘸Ｓ脜⒖紩?shū)對(duì)MSSA治療的推薦為：首選苯唑西林/奈夫西林，次選注射用第一代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、克林霉素、頭孢洛林，其他有效藥物為厄他培南、亞胺培南、美羅培南、阿莫西林克拉維酸、氟喹諾酮類(lèi)、哌拉西林他唑巴坦、利奈唑胺、達(dá)托霉素、特拉萬(wàn)星[3]。萬(wàn)古霉素不是首選藥物。出于多種原因，在經(jīng)驗(yàn)性用藥、甚至明確為MSSA感染的危重患者，臨床醫(yī)師更傾向于選擇萬(wàn)古霉素。臨床藥師作為治療團(tuán)隊(duì)的一員，有必要追本溯源，為臨床合理用藥提供可信的臨床證據(jù)。

患者入院即給予左氧氟沙星抗感染治療，體溫、N及CRP均有下降趨勢(shì)，說(shuō)明抗感染治療有效。血培養(yǎng)及皮膚分泌物培養(yǎng)均提示為MSSA，雖然左氧氟沙星對(duì)MSSA也有治療作用，但并非最佳治療方案。

2.2 頭孢唑林在治療MSSA中的地位 前已述及，MSSA感染的治療首選苯唑西林/奈夫西林，次選注射用第一代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素等。頭孢唑林與抗葡萄球菌青霉素究竟孰優(yōu)孰劣，目前尚缺乏大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，回顧性研究中，不良事件等重要信息的統(tǒng)計(jì)依賴于臨床醫(yī)師對(duì)病例的書(shū)寫(xiě)，存在一定偏倚。然而，苯唑西林/奈夫西林平時(shí)用量較少，不少醫(yī)院并未將該藥納入采購(gòu)目錄，但第一代頭孢菌素由于可用于預(yù)防手術(shù)切口感染，絕大部分醫(yī)院常備。

近期有回顧性分析發(fā)現(xiàn)，頭孢唑林治療細(xì)菌接種量較高的MSSA感染(如感染性心內(nèi)膜炎)的療效不劣于奈夫西林[4]。由于奈夫西林蛋白結(jié)合率>90%，治療菌血癥時(shí)需要12 g/d，即2 g，q4 h給藥，而頭孢唑林用藥依從性更好、腎毒性及過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率更低，因此，實(shí)際應(yīng)用中頭孢唑林更容易被選用。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于β-內(nèi)酰胺酶特別是A型BlaZ的濃度增加，頭孢唑林存在明顯的接種效應(yīng)(inoculum effect)[4]和較高的復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重感染時(shí)臨床醫(yī)師更傾向于選擇奈夫西林，這可能也是指南將頭孢唑林作為次選方案推薦的原因。但究竟哪種治療方案最優(yōu)，尚未達(dá)成共識(shí)，也因此引發(fā)了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

與萬(wàn)古霉素相比，第一代頭孢菌素對(duì)MSSA菌血癥的治療效果有明顯優(yōu)勢(shì)。CHAN等[5]的一項(xiàng)研究表明，與萬(wàn)古霉素相比，使用頭孢唑林的MSSA菌血癥患者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低38%。SCHWEIZER等[6]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，以30 d住院死亡率為判斷標(biāo)準(zhǔn)，比較了萬(wàn)古霉素與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素奈夫西林和頭孢唑林在MSSA菌血癥患者中的有效性。與萬(wàn)古霉素相比，接受奈夫西林或頭孢唑林治療對(duì)死亡率具有保護(hù)作用，即使萬(wàn)古霉素組在培養(yǎng)結(jié)果確定為MSSA后改變治療方法也是如此。WONG等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，與萬(wàn)古霉素相比，經(jīng)驗(yàn)性使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物可以更早地治愈菌血癥。

綜上所述，臨床藥師建議根據(jù)藥敏結(jié)果，將左氧氟沙星0.6 g，ivgtt，qd更改為頭孢唑林1 g，ivgtt，q8 h，醫(yī)師采納。

2.3 頭孢唑林用于MSSA治療無(wú)效的原因分析 患者應(yīng)用頭孢唑林前2 d，體溫逐步下降，第3天體溫復(fù)升，考慮MSSA感染并未完全控制，進(jìn)一步查閱有關(guān)文獻(xiàn)分析原因。頭孢唑林的群體藥動(dòng)學(xué)研究顯示，當(dāng)最小抑菌濃度(MIC)為2 mg/L時(shí)，2 g，q8 h的給藥方案，t>MIC超過(guò)50%的達(dá)標(biāo)率為91%，而1 g，q8 h的給藥方案僅為71%[8]?？紤]目前頭孢唑林治療效果差可能與給藥劑量較小有關(guān)。另外，研究發(fā)現(xiàn)約20%的金黃色葡萄球菌分離物表達(dá)β-內(nèi)酰胺酶，它們優(yōu)先水解頭孢唑林，導(dǎo)致細(xì)菌接種物水平較高時(shí)，頭孢唑林的MIC更高。但若能充分利用PK/PD理論，足量應(yīng)用頭孢唑林(8 g/d)時(shí)，臨床治療效果可能不受接種效應(yīng)的影響[8]。頭孢唑林的接種效應(yīng)成為影響其臨床療效的關(guān)鍵，但很少有資料提出如何將接種效應(yīng)應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，目前也沒(méi)有有效的檢測(cè)手段。韓國(guó)的一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究或可作為參考，研究中將高細(xì)菌接種量定義為5×107CFU/ml，標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌接種量為5×105CFU/ml，結(jié)果高接種量組頭孢唑林的MIC上升至16 μg/ml[9]。

雖然該患者的藥敏結(jié)果中未提及菌落計(jì)數(shù)，但培養(yǎng)出的金黃色葡萄球菌對(duì)絕大多數(shù)抗菌藥物均敏感，可適當(dāng)增加頭孢唑林劑量為2 g,ivgtt,q8 h，9 d后體溫逐步控制在37.3 ℃以下，且患者出院3個(gè)月，臨床藥師隨訪未出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)。

3 小 結(jié)

MSSA血流感染由于其毒力強(qiáng)，致死率高且容易并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)選擇對(duì)葡萄球菌殺滅作用更強(qiáng)的治療方案。頭孢唑林作為第一代頭孢菌素，可用于MSSA感染的治療，其療效不劣于奈夫西林，優(yōu)于萬(wàn)古霉素，且藥物易得，用藥依從性更好、腎毒性及過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率更低，但需注意頭孢唑林具有接種效應(yīng)，用藥時(shí)需明確病原菌的載量及MIC值，建議選用2 g，q8 h的治療方案，以達(dá)到更好的治療效果。

本次治療雖成功控制患者感染，但尚存在一定的不足。金黃色葡萄球菌血流感染治療的療程一般為4～6周，非復(fù)雜性金黃色葡萄球菌血流感染的療程為血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后至少14 d[10]。該患者明確MSSA感染后，未行超聲心動(dòng)圖及再次體格檢查，以排除感染性心內(nèi)膜炎等轉(zhuǎn)移性感染；治療過(guò)程中未復(fù)查血培養(yǎng)，無(wú)法明確預(yù)測(cè)用藥療程，這在臨床類(lèi)似病例的治療中應(yīng)予以關(guān)注。