汪夢園，李 智，楊 帆，王鵬飛，錢 皎

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.鄭州市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；3.連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇連云港 222061；4.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管外科，上海 200433)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以全身多系統(tǒng)多器官受累、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特征。SLE患者發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的5～6倍[1]，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)極高[2]。冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)是治療冠心病的主要方法，抗血小板治療是CABG圍術(shù)期最重要的抗栓治療藥物之一。此類患者抗栓策略的制訂較為棘手，有關(guān)SLE合并冠心病患者CABG治療國內(nèi)報(bào)道極少，本文通過介紹對1例支架內(nèi)血栓形成的SLE患者行CABG術(shù)抗栓治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師針對此類患者的工作切入點(diǎn)，為優(yōu)化該類患者的藥物治療效果和臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料

患者，女，68歲，身高151 cm，體重43 kg。以“胸悶氣喘復(fù)現(xiàn)，加重1周”為主訴入院?；颊?年前無明顯誘因下出現(xiàn)活動后胸悶氣喘，于3個(gè)月前突發(fā)急性非ST段抬高型心肌梗死KillipⅡ級，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行急診冠狀動脈造影和經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)，在右冠狀動脈放置藥物洗脫支架2枚，后患者胸悶胸痛癥狀緩解，予以出院。近期患者胸悶氣喘復(fù)現(xiàn)，加重1周，發(fā)病以來，患者精神狀態(tài)、體力情況、食欲食量、睡眠情況均良好，體重?zé)o明顯變化?；颊哂?020-11-10入住海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管外科。體溫36 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血壓117/70 mm Hg，實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.69×109/L，血小板計(jì)數(shù)156×109/L，尿白細(xì)胞數(shù)75個(gè)/μl，肌鈣蛋白0.081 ng/ml，腦鈉肽577.86 pg/ml，空腹血糖10.6 mmol/L，其余無異常。心電圖檢查：竇性心律，Q波異常，ST-T改變。心臟彩超：PCI術(shù)后2個(gè)月，二尖瓣輕度關(guān)閉不全；心臟各房室腔大小基本正常；左心室收縮功能正常；心包腔少量積液。冠狀動脈造影：左冠狀動脈主干未見明顯狹窄，前降支中段長病變伴重度鈣化，最狹窄處85%，對角支開口狹窄90%，回旋支中段次全閉塞，右冠狀動脈近段支架通暢，左室后支支架閉塞，后降支未見明顯狹窄。患者既往有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高血壓、糖尿病、腦梗死，規(guī)律服用潑尼松片、氨氯地平片和二甲雙胍片，血壓控制尚可，血糖控制不佳。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，PCI術(shù)后，心功能Ⅳ級；高血壓病Ⅱ級(極高危)；2型糖尿病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；腦梗死?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸

2 分 析

2.1 支架內(nèi)血栓形成的影響因素 SLE患者的動脈粥樣硬化患病率增加，可能與疾病持續(xù)時(shí)間較長、損傷指數(shù)評分較高和免疫治療強(qiáng)度不夠相關(guān)，因此，慢性炎癥是SLE患者動脈粥樣硬化加速的原因。常用治療藥物糖皮質(zhì)激素也可促進(jìn)動脈粥樣硬化，同時(shí)導(dǎo)致出血傾向[3]。SLE與急性心肌梗死后較高的死亡率和住院率顯著相關(guān)[4]。SLE患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加，可能因血小板減少或血小板功能障礙引起[5]。

2.2 術(shù)前抗血小板藥物的處理 對于擬行CABG的患者，應(yīng)在術(shù)前給予阿司匹林100 mg，原則上術(shù)前不必停用阿司匹林；出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)均較高時(shí)，可于術(shù)前5 d停用P2Y12受體拮抗劑，用靜脈GPⅡb/Ⅲa抑制劑作為過渡治療，直至術(shù)前4 h停藥。不建議應(yīng)用低分子肝素或普通肝素作為橋接治療。有證據(jù)表明，可在術(shù)前3 d內(nèi)停用替格瑞洛[6]。一項(xiàng)在15個(gè)歐洲心臟外科中心進(jìn)行的前瞻性、多中心注冊研究共納入行CABG的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者2482例，比較術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛(聯(lián)合或不聯(lián)合阿司匹林)與阿司匹林單藥治療的效果。結(jié)果表明，術(shù)前使用替格瑞洛者輸血的發(fā)生率較高(13.5%vs6.0%，P=0.009)，術(shù)前停用>2 d不會增加額外的出血風(fēng)險(xiǎn)[7]。臨床藥師評估該患者TIMI評分5分，GRACE評分155分，CRUSADE評分50分，PRECISE-DAPT評分37分，缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)均較高，臨床藥師結(jié)合患者冠狀動脈進(jìn)展情況，考慮抗血小板強(qiáng)度不足，建議臨床醫(yī)師在術(shù)前停服替格瑞洛不應(yīng)多于5 d，用靜脈GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑作為過渡治療，臨床醫(yī)師考慮到出血風(fēng)險(xiǎn)未采納。

2.3 術(shù)后抗血小板藥物的使用 阿司匹林是CABG術(shù)后二級預(yù)防首選的抗血小板藥物。術(shù)后6～24 h內(nèi)恢復(fù)阿司匹林治療以保證靜脈旁路通暢，ACS或植入支架后的患者接受CABG術(shù)后立即重啟阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑雙聯(lián)抗血小板治療至最近一次ACS事件后12個(gè)月。相關(guān)指南建議對于ACS患者，P2Y12抑制劑替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷，在TRITON-TIMI 38和PLATO試驗(yàn)的CABG亞組中，普拉格雷或替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比，在預(yù)防致命性缺血事件方面更有效；安全性方面，普拉格雷聯(lián)合阿司匹林的主要出血風(fēng)險(xiǎn)更高，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的主要出血風(fēng)險(xiǎn)與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林無差異[8-9]。一項(xiàng)國內(nèi)多中心、隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)表明，與阿司匹林或替格瑞洛單獨(dú)抗血小板治療相比，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛更有利于保持CABG術(shù)后1年移植靜脈的通暢率，且沒有出現(xiàn)重大出血導(dǎo)致死亡或停用抗血小板藥物的情況，但小出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。該患者術(shù)后24 h內(nèi)重啟阿司匹林治療，重啟時(shí)機(jī)合理。臨床藥師建議阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療至術(shù)后12個(gè)月。

3 討 論

該患者因ACS行PCI術(shù)后3個(gè)月發(fā)生支架內(nèi)血栓，抗血小板治療強(qiáng)度不足是重要原因之一。支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著術(shù)后時(shí)間延長而下降，支架植入術(shù)后1個(gè)月支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)最高，6個(gè)月時(shí)仍然很高危，隨后開始下降[11]。彭文星等[12]研究表明，ACS患者接受替格瑞洛和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療發(fā)生出血事件風(fēng)險(xiǎn)較高，但多為小出血，大部分無需停藥或治療。根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會的出血定義，該患者的出血類型為1型，為出血低危，不建議停用抗血小板藥物。TWILIGHT研究表明，在接受PCI治療后完成3個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療的高?；颊咧?，替格瑞洛單藥治療的臨床相關(guān)出血發(fā)生率低于替格瑞洛加阿司匹林(4.0%vs7.1%,HR 0.56,[95%CI 0.45～0.68],P<0.001)，且全因死亡、心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn)不高于替格瑞洛(3.9%vs3.9%,HR 0.99,[95%CI 0.78～1.25],P<0.001)[13]。相反，GLOBAL LEADERS試驗(yàn)結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的雙聯(lián)抗血小板治療比較，1個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療后再加23個(gè)月的替格瑞洛單藥治療死亡率和致死性心肌梗死發(fā)生率無顯著差異(4.37%vs3.81%,OR 0.87,[95%CI 0.75～1.01],P=0.073)，主要出血發(fā)生率無顯著差異(2.12%vs2.04%,OR 0.97 [95%CI 0.78～1.20],P=0.77)[14]。研究結(jié)果不同可能與研究設(shè)計(jì)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方案不同有關(guān)。

此外，阿托伐他汀主要通過CYP3A4代謝，對替格瑞洛有中等程度的抑制作用，干擾替格瑞洛的代謝，從而影響替格瑞洛抗血小板效應(yīng)[15]。瑞舒伐他汀主要通過CYP2C9代謝，對替格瑞洛抗血小板作用影響較弱。臨床藥師建議將阿托伐他汀調(diào)整為瑞舒伐他汀，醫(yī)師采納。

SLE合并冠狀動脈疾病患者血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)存在，給臨床抗栓治療決策帶來極大挑戰(zhàn)。臨床藥師參與該患者行CABG術(shù)的治療過程，在充分掌握常用抗血小板藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)的基礎(chǔ)上，通過查閱相關(guān)指南及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并全面評估患者血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)，分析各種抗血小板治療方案的療效和安全性，深入臨床協(xié)助臨床醫(yī)師制訂適合該患者的個(gè)體化抗血小板治療方案，從而更有效地改善這類雙重高危患者的預(yù)后，使臨床獲益最大化。