朱 淼, 張 晶, 耿 平, 王 靖, 劉延慶, 曹柳兆, 李田田, 孫 梅

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬臨床醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;2. 江蘇省揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院 血液病科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;3. 江蘇省揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;4. 江蘇省揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院 醫(yī)務(wù)處, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;5. 江蘇省揚(yáng)州市傳染病醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;6. 江蘇省揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;7. 江蘇省揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院 超聲科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

截至2021年10月7日，全球報(bào)告的累計(jì)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病例數(shù)已超過(guò)2.3億，累計(jì)死亡人數(shù)超過(guò)480萬(wàn)[1]。新型冠狀病毒在不斷變異，印度發(fā)現(xiàn)的德?tīng)査?Delta)毒株已被世界衛(wèi)生組織證明是最易傳播的變異毒株，截至2021年7月29日, Delta毒株已傳播至132個(gè)國(guó)家和地區(qū)[2]。目前，針對(duì)Delta毒株患者臨床資料的分析較少。本研究分析了江蘇省揚(yáng)州市確診Delta毒株的75例COVID-19患者與原始毒株的37例COVID-19患者的臨床資料，比較Delta毒株與原始毒株感染患者的早期臨床表現(xiàn)的差異，探討Delta毒株與原始毒株感染患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及早期影像變化規(guī)律，為Delta毒株COVID-19疫情防控提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020年1月21日—2月18日，根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，選取揚(yáng)州市傳染病醫(yī)院確診的37例原始毒株COVID-19患者為研究對(duì)象; 2021年7月29日—8月16日，根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，選取在蘇北人民醫(yī)院發(fā)熱門(mén)診就診并經(jīng)咽拭子聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)確診的75例Delta毒株COVID-19患者為研究對(duì)象。采用免知情同意方法，基于揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院、揚(yáng)州市傳染病醫(yī)院的數(shù)據(jù)平臺(tái)以及院內(nèi)影像歸檔和通訊平臺(tái)系統(tǒng)，回顧性分析75例Delta毒株和37例原始毒株感染患者的病歷資料。

1.2 發(fā)熱門(mén)診處理

所有患者于醫(yī)院入口處統(tǒng)一行流行病學(xué)調(diào)查，分診至發(fā)熱門(mén)診，首先接受咽拭子核酸檢測(cè)，同時(shí)接診醫(yī)師詳細(xì)問(wèn)診及詢問(wèn)流行病史，完善體溫、心率、血壓、指脈氧等一般情況評(píng)估和查體，進(jìn)行血常規(guī)及胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢查。所有檢查結(jié)果返回后，接診醫(yī)師綜合評(píng)價(jià)并開(kāi)具發(fā)熱門(mén)診證明或選擇隔離間留觀，核酸陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)移至揚(yáng)州市傳染病醫(yī)院接受治療。

1.3 觀察指標(biāo)

采用回顧性研究設(shè)計(jì)，收集患者門(mén)診病歷資料，包括臨床癥狀、發(fā)病時(shí)間、流行病學(xué)史、疫苗接種情況、核酸檢測(cè)情況等。比較揚(yáng)州市2021年Delta毒株COVID-19患者與2020年原始毒株COVID-19患者的臨床資料。收集患者血常規(guī)檢查及核酸檢測(cè)結(jié)果，經(jīng)院內(nèi)影像平臺(tái)檢索患者影像信息，計(jì)算肺內(nèi)特征性炎癥檢出率(胸部影像發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)有COVID-19的特征性炎癥改變，排除慢性炎癥等)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 流行病學(xué)特征

75例Delta毒株COVID-19患者中，男26例，女49例; 年齡5～91歲，中位年齡50.7歲; ≤18歲者8例(10.7%), 19～40歲者15例(20.0%), 41～64歲者24例(32.0%), ≥65歲者28例(37.3%)。47例(62.7%)確診患者曾接種1～3針疫苗，部分患者確診前已行陰性核酸檢測(cè)次數(shù)超過(guò)10次，最多的患者行13次核酸檢測(cè)且均為陰性，間隔時(shí)間最短患者為確診前1 d核酸檢測(cè)陰性。66例(88.0%)患者行初步流行病學(xué)調(diào)查后有明確的接觸史，其中25例有疫情發(fā)生的棋牌室、菜場(chǎng)活動(dòng)史，其他41例與確診患者有密切接觸史。37例原始毒株COVID-19患者中，男17例，女20例，41～64歲者20例(54.1%), 34例(91.9%)有明確接觸史。見(jiàn)表1。

表1 揚(yáng)州市Delta毒株與原始毒株確診COVID-19患者的流行病學(xué)特征[n(%)][M(P25, P75)]

2.2 首發(fā)癥狀表現(xiàn)

確診Delta毒株感染的患者中, 5例無(wú)臨床癥狀, 54例(72.0%)有不同程度的發(fā)熱, 39例(52.0%)有咳嗽、咽痛、鼻塞、流涕等呼吸道癥狀, 8例(10.7%)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀, 7例(9.3%)有肌肉酸痛表現(xiàn), 1例發(fā)生味覺(jué)改變，無(wú)患者首發(fā)癥狀合并結(jié)膜炎。另外，有15例(20.0%)患者合并乏力; 21例(28.0%)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中1例面神經(jīng)麻痹, 2例一過(guò)性意識(shí)不清，其余18例合并頭暈、頭痛。原始毒株感染患者中，14例無(wú)臨床癥狀，首發(fā)癥狀為發(fā)熱或呼吸道癥狀者占比最高(48.6%), 2例(5.4%)伴消化道癥狀，頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率為5.4%, 與Delta毒株感染患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 無(wú)患者合并嗅覺(jué)、味覺(jué)減退及結(jié)膜炎。見(jiàn)表2。

表2 揚(yáng)州市Delta毒株與原始毒株確診COVID-19患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)[n(%)]

2.3 實(shí)驗(yàn)室及檢查指標(biāo)

確診原始毒株COVID-19的患者，就診時(shí)起病時(shí)間均>48 h。感染Delta毒株患者中，除去5例無(wú)癥狀患者外，其余70例患者中，就診時(shí)起病時(shí)間<24 h者37例，年齡(43.5±4.0)歲; 起病時(shí)間24～48 h者15例，年齡(54.2±3.6)歲; 病程>48 h者18例，年齡(61.6±3.9)歲，大于起病時(shí)間<24 h患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(NE)、淋巴細(xì)胞(LY)隨起病時(shí)間延長(zhǎng)并未發(fā)生顯著變化，病程>48 h患者單核細(xì)胞(MO)計(jì)數(shù)為(0.5±0)×109/L, 低于病程<24 h患者的(0.7±0)×109/L, 病程>48 h患者血小板(PLT)計(jì)數(shù)為(145.9±11.4)×109/L, 低于病程<24 h及24～48 h患者水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病程24～48 h以及>48 h患者胸部CT特征性炎癥檢出率高于病程<24 h者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同起病時(shí)間患者咽拭子核酸開(kāi)放閱讀框(ORF)基因、核殼蛋白(N)基因Ct值無(wú)差異。見(jiàn)表3。

表3 Delta毒株COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查及CT結(jié)果

3 討 論

新型冠狀病毒是呈冠狀的單股正鏈RNA包膜病毒，與所有RNA病毒一樣，其易隨著時(shí)間的推移、發(fā)展而發(fā)生演化和突變[5]。2020年10月在印度首先被發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒變異Delta毒株B. 1.617.2, 是目前許多國(guó)家的主要流行毒株，不同于新型冠狀病毒原始毒株, Delta毒株傳播能力明顯增強(qiáng)，潛伏期和隔代間期縮短，研究[6-7]統(tǒng)計(jì)Delta毒株患者呼吸道病毒載量是原始株的1 260倍。2021年7月南京祿口國(guó)際機(jī)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)境外輸入性Delta毒株感染病例，隨后1例南京祿口國(guó)際機(jī)場(chǎng)關(guān)聯(lián)病例引發(fā)了揚(yáng)州市COVID-19暴發(fā)流行，揚(yáng)州市確診患者經(jīng)基因測(cè)序證實(shí)與Delta毒株同源。

本中心統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)感染Delta毒株的患者大部分為中老年女性，而2020年揚(yáng)州市原始毒株感染患者以中青年人為主，考慮與接觸史密切相關(guān)，原始毒株感染患者多為揚(yáng)州在武漢務(wù)工人員，春節(jié)期間返揚(yáng)后發(fā)病，以中青年人群為主。揚(yáng)州市Delta毒株感染0號(hào)患者經(jīng)常出入棋牌室及菜市場(chǎng)等中老年人群聚集地，該類(lèi)人群相對(duì)易感，引發(fā)了本次揚(yáng)州市Delta毒株感染，這造成了2次疫情高發(fā)年齡段不同。研究[8]表明，核酸連續(xù)檢測(cè)3次，可提高檢測(cè)靈敏度，降低假陰性風(fēng)險(xiǎn)，但在疫情暴發(fā)的不同防控階段，建議密切接觸者多次核酸檢測(cè)，核酸檢查結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)能夠顯著降低漏檢率[9]。目前揚(yáng)州市接種的COVID-19疫苗大部分是滅活疫苗，據(jù)統(tǒng)計(jì)滅活疫苗保護(hù)效力達(dá)79.34%[10]。英國(guó)學(xué)者[11]研究后發(fā)現(xiàn), COVID-19疫苗剛接種完成時(shí)保護(hù)力很強(qiáng)，患者高病毒負(fù)荷狀態(tài)降低，但很快會(huì)對(duì)Delta毒株易感，說(shuō)明了疫苗接種不會(huì)完全防止Delta毒株感染，但進(jìn)展至重癥的風(fēng)險(xiǎn)減小[12]。本研究結(jié)果也驗(yàn)證了這一結(jié)論，與原始毒株相比, Delta毒株感染患者確診率明顯升高，但重癥患者比率并未顯著升高，考慮與本市疫苗接種率高有關(guān)。

與2020年揚(yáng)州市原始毒株感染[13]類(lèi)似, 發(fā)熱、咳嗽仍是Delta毒株感染最常見(jiàn)的首發(fā)臨床癥狀，被感染者呼吸道吸入新型冠狀病毒，病毒通過(guò)包膜上的刺突蛋白結(jié)合血管緊張素酶2進(jìn)入細(xì)胞，經(jīng)由包膜E蛋白與人類(lèi)肺泡細(xì)胞連接蛋白PALS1結(jié)合，從而破壞肺泡細(xì)胞連接引發(fā)感染加重，不能正常連接的細(xì)胞易導(dǎo)致病毒從肺部逃逸[14]。肺部感染后續(xù)引發(fā)的免疫反應(yīng)中，新型冠狀病毒感染的組織靜脈肺泡巨噬細(xì)胞(TRAM)釋放T細(xì)胞趨化因子，募集而來(lái)的T細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素，一方面促進(jìn)了TRAM釋放大量的炎癥因子，另一方面也殺死被新型冠狀病毒感染的TRAM, 外周血中單核細(xì)胞被招募入肺后迅速分化為T(mén)RAM, 復(fù)制的新型冠狀病毒再次感染TRAM引發(fā)免疫反應(yīng)進(jìn)一步加重[15], 在被感染的患者中，能夠觀察到肺部癥狀迅速加重及外周血單核細(xì)胞下降，與統(tǒng)計(jì)結(jié)果類(lèi)似。在有消化道癥狀患者比率方面，原始毒株與Delta毒株相仿，但感染Delta毒株患者嗅覺(jué)、味覺(jué)減退或喪失以及結(jié)膜炎發(fā)生率較低，這可能與納入病例數(shù)不足有關(guān)。感染Delta毒株患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)病率較原始毒株明顯升高，多數(shù)患者伴有頭暈、頭痛等低特異性神經(jīng)癥狀，但3例患者有較為嚴(yán)重的病癥(一過(guò)性暈厥、面神經(jīng)麻痹)，其中2例轉(zhuǎn)入傳染病院救治后轉(zhuǎn)歸為重型, COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)致病機(jī)制為病毒通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或感染細(xì)胞遷移穿過(guò)血腦屏障造成神經(jīng)系統(tǒng)感染[16], 結(jié)合新型冠狀病毒感染特點(diǎn)，神經(jīng)系統(tǒng)改變極有可能伴有顱內(nèi)血栓形成，伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者需警惕向重癥進(jìn)展的可能。

本中心統(tǒng)計(jì)Delta毒株感染患者，每經(jīng)過(guò)24 h患者肺部CT陽(yáng)性率均明顯升高, Delta毒株高病毒載量導(dǎo)致了潛伏期縮短，病情進(jìn)展迅速; 中老年患者及早就醫(yī)意識(shí)不強(qiáng)，自身罹患基礎(chǔ)病較多，感染COVID-19后肺部癥狀嚴(yán)重，這也有可能是就診時(shí)較長(zhǎng)病程患者CT陽(yáng)性率高的原因。COVID-19患者淋巴細(xì)胞降低機(jī)制尚不明確，主流推測(cè)有病毒侵襲引發(fā)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞破壞，或是病毒侵入淋巴器官，或是促炎細(xì)胞因子引起的淋巴細(xì)胞凋亡[17]。本研究發(fā)現(xiàn)患者發(fā)病初期的淋巴細(xì)胞持續(xù)低值，考慮患者在疾病潛伏期就伴淋巴細(xì)胞降低，起病后肺部迅速有特征性影像學(xué)改變，隨之病情加重伴有單核細(xì)胞及血小板下降。研究[18]報(bào)道新型冠狀病毒會(huì)引起血小板活化易栓，造成血小板數(shù)量下降，使得病情加重并增高器官衰竭的可能。確診患者ORF基因、N基因平均Ct值隨著病程進(jìn)展無(wú)顯著變化，提示發(fā)病初期病毒自我復(fù)制到一定數(shù)量后從呼吸道排出，也有可能是樣本量較小的原因。

綜上所述，對(duì)于Delta毒株或原始毒株COVID-19感染患者，流行病學(xué)史一直是診斷中最重要的一環(huán)，首發(fā)癥狀以發(fā)熱及呼吸道癥狀為主，潛伏期血常規(guī)可有淋巴細(xì)胞下降，與原始毒株感染相比, Delta毒株感染患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更加高發(fā)，肺部病灶進(jìn)展迅速，建議早期診治。