蒲麗麗，高 潔，賴先榮

姜黃提取物固體分散體的制備及體外評(píng)價(jià)

蒲麗麗1，高 潔1，賴先榮2*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137 2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)院，四川 成都 611137

制備共聚維酮-泊洛沙姆姜黃提取物固體分散體［PVP/VA-Poloxamer-extract (CLRE) solid dispersion (SD)，PAP-CSD］、共聚維酮姜黃提取物固體分散體（PVP/VA CLRE solid dispersion，PA-CSD）、泊洛沙姆姜黃提取物固體分散體（Poloxamer-CLRE solid dispersion，P-CSD），增加CLRE在水中的溶解度和體外溶出度，改善SD的穩(wěn)定性和吸濕性。應(yīng)用溶劑法制備3種SD；采用體外溶出度、吸濕性、穩(wěn)定性、物相表征考察等方法對(duì)CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD 3種SD制備工藝成熟，CLRE均勻分散在SD中。體外評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，當(dāng)CLRE與載體比值為1∶10時(shí)，制得的SD體外溶出度最好，且混合載體的體外溶出度比泊洛沙姆-188的效果好，混合載體的吸濕性小于共聚維酮單個(gè)載體的吸濕性。PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD能提高CLRE的溶解度和溶出度，且2個(gè)載體的聯(lián)合使用優(yōu)于單一載體。

姜黃提取物；固體分散體；共聚維酮；泊洛沙姆；體外評(píng)價(jià)

姜黃為姜科姜黃屬植物姜黃L.的干燥根莖，常用來(lái)治療胸脅刺痛、閉經(jīng)等疾病。姜黃提取物（extract，CLRE）是從姜黃中分離得到的β-二酮類多酚提取物，其中主要包括姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素[1]。有研究表明CLRE可以通過(guò)抑制代謝途徑改善腎纖維化癥狀，保護(hù)腎功能，改善腎損傷，治療糖尿病腎病[2-4]。但CLRE水溶性差，生物利用度低，成為限制其臨床應(yīng)用的主要因素[5]。因此，提高CLRE溶解度及生物利用度的研究有利于CLRE的利用和臨床使用。近幾年，不少研究者通過(guò)把姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素制備成其他劑型來(lái)解決溶解度差的問(wèn)題[6-8]。

固體分散技術(shù)是固體分散在固體中的新技術(shù)。通常是一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)分散在另一種水溶性材料中呈固體分散體（solid dispersion，SD），或分散在難溶性、腸溶性材料中呈SD。SD具有較多優(yōu)點(diǎn)，它能夠明顯改善難溶性藥物的溶出速率和溶出度，從而提高藥物的生物利用度，近年來(lái)備受歡迎[9]。目前，對(duì)SD的制備多使用單一載體，但單一載體制成的SD仍然存在吸濕性大、穩(wěn)定性差等問(wèn)題。在SD的制備中，聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮，polyvinylpyrrolidone，PVP）的應(yīng)用最為廣泛，但聚維酮易吸濕而析出藥物結(jié)晶。共聚維酮（PVP/VA）在聚維酮的基礎(chǔ)上改善了其吸濕性，具有較好的穩(wěn)定性，是一個(gè)有較好應(yīng)用前景的載體[10]。且已有研究證明，共聚維酮作為一種安全載體，能夠改善難溶性藥物的體外溶出度[11]。泊洛沙姆188（Poloxamer 188，P188）是一種非離子型表面活性劑，因其具有良好的特性，是泊洛沙姆類載體中應(yīng)用前景很好的一種載體[12]。本實(shí)驗(yàn)采用制備SD的方法來(lái)提高CLRE的溶出速率，且在PVP/VA的基礎(chǔ)上加入P188，使用聯(lián)合載體來(lái)制備SD，以解決CLRE中姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素在水中難以溶解的狀態(tài)，改善SD的穩(wěn)定性和吸濕性。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

LC-2010A型高效液相色譜儀，日本島津公司；Nicolet-IS5型傅里葉變換紅外光譜儀，美國(guó)Thermo公司；BSA124S型電子分析天平（萬(wàn)分之一）、CPA225D型電子分析天平（十萬(wàn)分之一），賽多利斯科學(xué)儀器有限公司；HTP-312型電子天平，上海花潮電器有限公司；LHZW001型微型蠕動(dòng)泵，聯(lián)合眾為科技有限公司；MS-H-Pro+LCD型數(shù)控加熱磁力攪拌器，北京大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司；TGL-16M型臺(tái)式高速離心機(jī)，長(zhǎng)沙高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)湘儀離心機(jī)儀器有限公司；MSC-100型恒溫混勻儀，杭州奧盛儀器有限公司；DZKW-4型電子恒溫水浴鍋，北京中興偉業(yè)儀器有限公司；KQ-50B型超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司；UPH-I-10T型優(yōu)普純水制造系統(tǒng)，成都超純科技有限公司；pHS-3C型酸度計(jì)，成都世紀(jì)方舟科技有限公司。

1.2 試藥與試劑

CLRE（姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為44.82%、10.98%、2.99%，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)），批號(hào)20012021，購(gòu)自河北神威藥業(yè)有限公司。對(duì)照品姜黃素（質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，批號(hào)DST200412-014）、去甲氧基姜黃素（質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，批號(hào)DST190910-030）、雙去甲氧基姜黃素（質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，批號(hào)DST191009-021），均購(gòu)自成都德思特生物科技有限公司。共聚維酮S-630（S-630），批號(hào)0002396173，購(gòu)自上海臨辰醫(yī)藥科技有限公司；P188，批號(hào)YK121003，購(gòu)自南京本草益康生物科技有限公司。無(wú)水乙醇、冰醋酸、甲醇為分析純，購(gòu)自成都市科隆化學(xué)品有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 固體分散體的制備

2.1.1 共聚維酮-泊洛沙姆-CLRE固體分散體（PVP/ VA-Poloxamer-CLRE SD，PAP-CSD）的制備 采用均勻設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)3因素5水平實(shí)驗(yàn)，共得到5種PAP-CSD，每種SD做3批樣品，以保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。共聚維酮與泊洛沙姆以5種比例1∶1、1∶2、1∶3、2∶1、3∶1分別制備混合載體。稱取CLRE 2 g，按照CLRE與混合載體5個(gè)比例1∶2、1∶4、1∶6、1∶8、1∶10，分別稱取相應(yīng)的共聚維酮-泊洛沙姆混合載體，均置于500 mL燒杯，加入200 mL無(wú)水乙醇，整個(gè)體系在磁力攪拌器下依次攪拌10、20、30、40、50 min。最后，65 ℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去無(wú)水乙醇，真空干燥24 h，研細(xì)過(guò)5號(hào)篩，即得PAP-CSD，置于密封袋中備用。

2.1.3 P188 CLRE固體分散體（Poloxamer-CLRE SD，P-CSD）的制備 采用均勻設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)2因素5水平實(shí)驗(yàn)，共得到5種P-CSD，每種SD做3批樣品，以保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。CLRE和泊洛沙姆5個(gè)比例1∶2、1∶4、1∶6、1∶8、1∶10；SD 5個(gè)攪拌時(shí)間10、20、30、40、50 min。具體制備方法同“2.1.1”項(xiàng)下一致。

2.2 PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD的含量測(cè)定

2.2.1 色譜條件 色譜柱為Swell ChromplusTMC18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相為乙腈-2%冰醋酸水溶液（45∶55）；檢測(cè)波長(zhǎng)428 nm；體積流量為1.0 mL/min；柱溫30 ℃；進(jìn)樣量10 μL。

2.2.2 對(duì)照品溶液制備 取對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成含姜黃素19.84 μg/mL、去甲氧基姜黃素4.77 μg/mL、雙去甲氧基姜黃素1.41 μg/mL的混合對(duì)照品溶液。

2.2.3 供試品溶液制備 精密稱取CLRE 5 mg、SD（含有相當(dāng)于等量5 mg CLRE的各比例PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD）適量，分別置于10 mL量瓶中，加適量甲醇，先超聲使固體粉末溶解，加甲醇至刻度，搖勻，用移液管精密移取2 mL溶液，置于25 mL量瓶中，再加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.4 專屬性試驗(yàn) 取甲醇空白溶劑、混合對(duì)照品溶液、CLRE和PAP-CSD供試品溶液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，結(jié)果見(jiàn)圖1。姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素的出峰時(shí)間分別為16.0、18.0、20.0 min左右。指標(biāo)峰的峰形及分離度良好，樣品與對(duì)照品中的指標(biāo)成分保留時(shí)間基本相同，說(shuō)明該色譜條件專屬性良好。

2.2.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取“2.2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液，稀釋成不同質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液，按照“2.2.1”項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，以峰面積為縱坐標(biāo)，質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（），繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得各標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程分別為姜黃素＝1.244 5－0.553 5，2＝0.998 6，線性范圍7.94～79.40 μg/mL；去甲氧基姜黃素＝1.29 9－0.165 3，2＝0.999 1，線性范圍1.90～19.00 μg/mL；雙去甲氧基姜黃素＝1.095 6＋0.173 2，2＝0.998 8，線性范圍0.56～5.60 μg/mL，結(jié)果表明，姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.2.6 精密度試驗(yàn) 精密吸取混合對(duì)照品溶液10 μL，按照“2.2.1”項(xiàng)色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)得姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素的RSD值分別為0.74%、0.47%、2.83%，說(shuō)明儀器精密度良好。

項(xiàng)目2：科研項(xiàng)目管理信息化平臺(tái)系統(tǒng)設(shè)計(jì)，根據(jù)科研項(xiàng)目的特點(diǎn)，對(duì)項(xiàng)目申報(bào)、立項(xiàng)、實(shí)施、驗(yàn)收過(guò)程中所需財(cái)務(wù)信息的歸集、整理、提取和分析進(jìn)行科學(xué)全面的設(shè)計(jì)。

2.2.7 重復(fù)性試驗(yàn) 按“2.2.3”項(xiàng)下方法平行制備6份CLRE供試品溶液，精密吸取各供試品溶液10 μL，在“2.2.1”項(xiàng)色譜條件下測(cè)定。結(jié)果顯示姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素的RSD分別為3.87%、3.09%、3.93%，說(shuō)明該法重復(fù)性良好。

1-姜黃素 2-去甲氧基姜黃素 3-雙去甲氧基姜黃素

2.2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密吸取CLRE供試品溶液10 μL，在“2.2.1”項(xiàng)色譜條件下，分別于0、1、2、3、4、5、6 h取樣測(cè)定。結(jié)果顯示，姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素的RSD分別為1.35%、2.03%、0.60%，表明試驗(yàn)穩(wěn)定性良好。

2.2.9 加樣回收試驗(yàn) 精確稱取CLRE 5 mg，共6份，分別置于10 mL量瓶中，然后加入等量姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素對(duì)照品溶液，加適量甲醇超聲溶解，甲醇定容至刻度，在“2.2.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣檢測(cè)。結(jié)果顯示，姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素平均回收率分別為101.9%、104.4%、104.3%，RSD分別為4.89%、3.76%、1.28%，表明試驗(yàn)準(zhǔn)確度良好。

2.2.10 3種SD的含量測(cè)定 按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD 5種配比樣品的供試品溶液，每種配比制備3批，在“2.2.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)行含量檢測(cè)，結(jié)果如表1所示。結(jié)果表明每種配比姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素的含量穩(wěn)定。

表1 3種SD的含量檢測(cè)結(jié)果(n= 3)

Table 1 Content test results of three kinds of SD (n = 3)

樣品配比姜黃素/%去甲氧基姜黃素/%雙去甲氧基姜黃素/% PAP-CSD1∶29.492.250.75 1∶44.941.070.38 1∶613.412.970.96 1∶86.221.410.48 1∶103.880.890.30 PA-CSD1∶213.452.901.05 1∶48.9222.230.74 1∶65.601.200.45 1∶84.500.970.34 1∶103.640.750.28 P-CSD1∶212.792.610.95 1∶48.6421.230.72 1∶65.721.200.42 1∶84.560.920.33 1∶103.600.740.27

2.3 CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD在水中溶解度測(cè)定

稱取過(guò)量CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD，分別加入適量超純水，形成過(guò)飽和溶液，（37±2）℃下勻速攪拌，直至達(dá)到平衡。將所得懸浮液通過(guò)微孔膜過(guò)濾器（0.45 μm）濾過(guò)，用HPLC法測(cè)定質(zhì)量濃度，方法與“2.2”項(xiàng)下一致。通過(guò)測(cè)定得出，CLRE在水中檢測(cè)不到姜黃素，PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD中姜黃素在水中的溶解度分別為0.230、0.971、0.103 g/L。結(jié)果表明，SD的制備提高了CLRE在水中的溶解度。

2.4 CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD溶出度測(cè)定

采用《中國(guó)藥典》2020年版溶出度第二法，以900 mL 0.5% SDS溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r/min，水浴溫度（37.0±0.5）℃。精密稱取CLRE約50 mg，以及含有相當(dāng)于等量CLRE的各比例PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD，均勻分散到溶出介質(zhì)中，分別于5、15、30、45、60、90、120 min取樣5.0 mL，同時(shí)補(bǔ)充等量和等溫的溶出介質(zhì)[13]，0.22 μm微孔濾膜濾過(guò)，然后在“2.2.1”項(xiàng)色譜條件下分析。結(jié)果見(jiàn)圖2。圖2-A、B、C顯示PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD都是配比5（1∶10）溶出度最好（＜0.05），其中，30 min時(shí)效果最好。圖2-D顯示不同SD的溶出度效果都優(yōu)于CLRE的溶出度，其中PAP-CSD和PA-CSD的溶出度能達(dá)到100%，且PAP-CSD和PA-CSD的溶出度高于P-CSD的溶出度。

2.5 PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD最佳比例的篩選

由“2.4”項(xiàng)結(jié)果篩選出最佳比例。結(jié)果篩選出3種SD都是以CLRE與載體比例為1∶10（配比5）時(shí)的溶出度最好，所以在后面SD的檢測(cè)中，都采用該配比進(jìn)行檢測(cè)。

2.6 藥物引濕性考察

藥物引濕性考察具體方法按《中國(guó)藥典》2020年版四部“藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”項(xiàng)下方法進(jìn)行考察[14]。由最佳配比的SD進(jìn)行引濕性考察，結(jié)果如表2所示。用單因素方差分析對(duì)組間差異進(jìn)行分析，＜0.05表示差異有顯著性。結(jié)果顯示PAP-CSD的引濕性小于PA-CSD和CLRE，且有顯著性差異。

2.7 SD物相表征（最佳比例SD）

以CLRE與載體最佳比例為1∶10的SD，采用差示掃描量熱（DSC）分析和紅外光譜（FT-IR）檢測(cè)物相表征[15-16]。

2.7.1 DSC分析 選取PAP-CSD、CLRE、共聚維酮、P188及三者的物理混合物，分別取適量的樣品于坩堝中，通入高純氮?dú)猓w積流量為50 mL/min，設(shè)置溫度參數(shù)為升溫30～300 ℃，降溫300～30 ℃，速率均為10 ℃/min進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果如圖3所示。由圖可知，共聚維酮無(wú)明顯吸熱峰，P188的吸熱峰為58.9 ℃，CLRE的吸熱峰為175.64 ℃；由于共聚維酮無(wú)明顯特征峰，因此在物理混合物與PAP-CSD出現(xiàn)相似的特征峰，即P188的特征峰；測(cè)得PAP-CSD的吸熱峰為53.7 ℃，但175.64 ℃位置上的CLRE吸熱峰消失，表明CLRE可能以分子或無(wú)定形態(tài)分散于載體中。

2.7.2 FT-IR分析 選取PAP-CSD、CLRE、共聚維酮、P188及三者的物理混合物，在4000～400 cm?1進(jìn)行FT-IR測(cè)試，結(jié)果如圖4所示。由圖可知，SD圖譜中，CLRE的-OH從3425 cm?1移到3441 cm?1，共聚維酮的吡咯烷酮環(huán)中C＝O的從1675 cm?1移到1667 cm?1，泊洛沙姆的-CH3從2888 cm?1移到2890 cm?1。且有些特征峰消失了：姜黃提取物中脂肪酮C＝O 1627 cm?1的伸縮振動(dòng)，共聚維酮中1290 cm?1酰胺的特征峰，泊洛沙姆中1149 cm?1C-O的伸縮振動(dòng)。

A-PAP-CSD的5種配比溶出度圖 B-PA-CSD的5種配比溶出度圖 C-P-CSD的5種配比溶出度圖 D-PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD、CLRE溶出度比較圖；30 min時(shí)，與各自SD（1∶10）組比較：*P＜0.05 **P＜0.01

表2 CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD引濕性考察結(jié)果(,n = 3)

Table 2 Investigation results of hygroscopicity of CLRE, PAP-CSD, PA-CSD, P-CSD (, n = 3)

樣品引濕率/%樣品引濕率/% CLRE8.39±0.10#PA-CSD9.21±0.10*# PAP-CSD7.47±0.10*P-CSD1.28±0.10*#

與CLRE比較：P＜0.05；與PAP-CSD比較：#＜0.05

*< 0.05CLRE;#< 0.05PAP-CSD

2.8 加速穩(wěn)定性考察

將制得的最佳比例的CLRE、PAP-CSD、PA-CSD（由于吸濕性太強(qiáng)，后期結(jié)塊嚴(yán)重?zé)o法稱量，未做穩(wěn)定性考察）、P-CSD于40 ℃、相對(duì)濕度為75%的條件下放置3個(gè)月，在“2.2.1”色譜條件下分析檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表3。檢測(cè)結(jié)果表明姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素含量無(wú)明顯變化。

圖3 DSC分析

圖4 FTIR圖譜

2.9 高溫實(shí)驗(yàn)

取CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD樣品置于潔凈干燥的開(kāi)口安瓿瓶中，鋪成約5 mm厚薄層，40 ℃（考慮泊洛沙姆熔點(diǎn)低于60 ℃）溫度下放置10 d，分別在第5、10天取樣觀察外觀及含量（以姜黃素含量為標(biāo)示量）變化[17]，結(jié)果見(jiàn)表4。結(jié)果表明，高溫對(duì)CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD外觀和含量無(wú)明顯影響。

表3 CLRE、PAP-CSD、P-CSD的穩(wěn)定性考察結(jié)果 (, n = 3)

Table 3 Stability results of CLRE, PAP-CSD, P-CSD (, n = 3)

放置時(shí)間/月PAP-CSDP-CSDCLRE 姜黃素/%去甲氧基姜黃素/%雙去甲氧基姜黃素/%姜黃素/%去甲氧基姜黃素/%雙去甲氧基姜黃素/%姜黃素/%去甲氧基姜黃素/%雙去甲氧基姜黃素/% 03.88±0.110.89±0.070.30±0.023.60±0.090.74±0.080.27±0.0544.82±0.1510.98±0.132.99±0.16 13.84±0.090.82±0.080.30±0.033.58±0.050.70±0.100.19±0.0444.74±0.2810.88±0.192.89±0.09 23.81±0.160.80±0.120.30±0.013.55±0.180.69±0.090.19±0.0344.71±0.2510.84±0.212.91±0.08 33.78±0.110.79±0.090.28±0.033.50±0.250.64±0.070.16±0.0344.68±0.1610.70±0.252.75±0.10

表4 CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD高溫實(shí)驗(yàn)結(jié)果(, n = 3)

Table 4 High temperature test results of CLRE, PAP-CSD, P-CSD (, n = 3)

樣品放置時(shí)間/d外觀姜黃素/%去甲氧基姜黃/%雙去甲氧基姜黃/% CLRE0姜黃色粉末44.82±0.1510.89±0.132.99±0.16 5姜黃色粉末44.73±0.1810.88±0.172.98±0.11 10姜黃色粉末44.62±0.2610.83±0.122.97±0.08 PAP-CSD0淡黃色粉末3.88±0.110.89±0.070.30±0.02 5淡黃色粉末3.81±0.090.87±0.050.29±0.03 10淡黃色粉末3.78±0.070.87±0.090.29±0.03 PA-CSD0淡黃色粉末3.64±0.080.75±0.060.28±0.03 5淡黃色粉末3.53±0.090.73±0.070.27±0.04 10淡黃色粉末3.46±0.040.71±0.060.26±0.02 P-CSD0淡黃色粉末3.60±0.090.74±0.080.27±0.05 5淡黃色粉末3.51±0.070.72±0.090.26±0.04 10淡黃色粉末3.48±0.080.72±0.060.26±0.07

2.10 高濕實(shí)驗(yàn)

取CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD樣品置于潔凈干燥的開(kāi)口安瓿瓶中，鋪成約5 mm厚薄層，在濕度為75%條件下放置10 d，分別在第5、10天取樣觀察外觀及含量（以姜黃素含量為標(biāo)示量）變化，結(jié)果見(jiàn)表5。結(jié)果表明，高濕對(duì)PAP-CSD和PA-CSD外觀有影響，PAP-CSD和PA-CSD易結(jié)塊，但高濕對(duì)CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD含量無(wú)明顯影響。

2.11 光照實(shí)驗(yàn)

取姜黃提取物、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD樣品置于潔凈干燥的開(kāi)口安瓿瓶中，鋪成約5 mm厚薄層，在光照強(qiáng)度為（4500±500）lx條件下放置10 d，分別在第5、10天取樣觀察外觀及含量（以姜黃素含量為標(biāo)示量）變化，結(jié)果見(jiàn)表6。結(jié)果表明，光照對(duì)姜黃提取物、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD外觀和含量無(wú)明顯影響。

表5 CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD高濕實(shí)驗(yàn)結(jié)果(, n = 3)

Table 5 High humidity test results of CLRE, PAP-CSD, PA-CSD, P-CSD (, n = 3)

樣品放置時(shí)間/d外觀姜黃素/%去甲氧基姜黃/%雙去甲氧基姜黃/% CLRE0姜黃色粉末44.82±0.1510.89±0.132.99±0.16 5姜黃色粉末44.73±0.1710.88±0.152.98±0.10 10姜黃色粉末44.72±0.1410.88±0.122.98±0.08 PAP-CSD0淡黃色粉末3.88±0.110.89±0.070.30±0.02 5淡黃色粉末3.78±0.130.87±0.070.29±0.05 10淡黃色粉末3.89±0.090.89±0.090.30±0.04 PA-CSD0淡黃色粉末3.64±0.080.75±0.060.28±0.03 5淡黃色粉末3.56±0.110.73±0.080.27±0.04 10淡黃色粉末3.44±0.070.71±0.040.26±0.03 P-CSD0淡黃色粉末3.60±0.090.74±0.080.27±0.05 5淡黃色粉末3.50±0.090.72±0.070.26±0.04 10淡黃色粉末3.45±0.050.71±0.050.26±0.08

表6 CLRE、PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD光照實(shí)驗(yàn)結(jié)果(, n = 3)

Table 6 Light test results of CLRE, PAP-CSD, PA-CSD, P-CSD (, n = 3)

樣品放置時(shí)間/d外觀姜黃素/%去甲氧基姜黃/%雙去甲氧基姜黃/% CLRE0姜黃色粉末44.82±0.1510.89±0.132.99±0.16 5姜黃色粉末44.67±0.1210.87±0.142.98±0.10 10姜黃色粉末44.56±0.1710.84±0.152.97±0.09 PAP-CSD0淡黃色粉末3.88±0.110.89±0.070.30±0.02 5淡黃色粉末3.78±0.120.87±0.080.29±0.04 10淡黃色粉末3.75±0.100.86±0.090.29±0.05 PA-CSD0淡黃色粉末3.64±0.080.75±0.060.28±0.03 5淡黃色粉末3.54±0.060.73±0.050.27±0.06 10淡黃色粉末3.56±0.080.73±0.070.27±0.04 P-CSD0淡黃色粉末3.60±0.090.74±0.080.27±0.05 5淡黃色粉末3.54±0.110.73±0.060.27±0.07 10淡黃色粉末3.55±0.100.73±0.050.27±0.09

3 討論

SD作為一種新型技術(shù)，它能夠有效提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，且作為一種制劑中間體，通過(guò)添加適宜的輔料可進(jìn)一步制成片劑、丸劑等其他多種劑型，近年來(lái)在藥物制劑方面應(yīng)用廣泛。由于SD技術(shù)較其他技術(shù)操作簡(jiǎn)單、易于產(chǎn)業(yè)化，是目前提高難溶性藥物溶解度的主要手段之一[18]。高等中醫(yī)藥院校教材《中藥藥劑學(xué)》記載多個(gè)載體的聯(lián)合使用優(yōu)于單一載體的效果，還指出高分子聚合物和表面活性劑的聯(lián)合使用[19]。共聚維酮是高分子聚合物中常用的載體，但其存在吸濕性問(wèn)題，使其制成的SD不穩(wěn)定。P188是一種新型的安全無(wú)毒輔料，具有獨(dú)特的理化性質(zhì)和良好的生物相容性，在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[20-21]。因此，本研究使用P188作為混合載體來(lái)減弱共聚維酮的吸濕性。

研究結(jié)果顯示，SD中CLRE以分子或無(wú)定形態(tài)均勻分散于載體中。PAP-CSD、PA-CSD、P-CSD均提高了CLRE的溶出度，且PAP-CSD的溶出度效果強(qiáng)于P-CSD，PAP-CSD的引濕率低于PA-CSD，說(shuō)明共聚維酮和P188聯(lián)合使用的溶出度效果優(yōu)于單個(gè)載體，且2種載體的聯(lián)合使用能夠降低單一載體的引濕性。綜上所述，本研究在制備SD時(shí)采用2種載體聯(lián)合使用，不局限于以往的單一載體SD，泊洛沙姆與共聚維酮聯(lián)合載體制成的SD較單一載體SD具有較高的溶出度和較低的引濕率，闡明了聯(lián)合載體使用的優(yōu)勢(shì)，為聯(lián)合載體的使用提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

本實(shí)驗(yàn)雖然證實(shí)了共聚維酮與P188聯(lián)合使用制成的SD可以提高CLRE的溶出度，并降低共聚維酮單一載體和CLRE的吸濕性。但其引濕問(wèn)題并沒(méi)有得到完全解決，高濕條件下PAP-CSD仍會(huì)出現(xiàn)結(jié)塊的現(xiàn)象，故需要進(jìn)一步考慮如何降低SD的吸濕性。由于泊洛沙姆具有良好的特性且高濕對(duì)其無(wú)影響，因此在以后的研究中，可以通過(guò)改變混合載體中泊洛沙姆的比例等方法來(lái)降低SD的吸濕性。此外，在SD儲(chǔ)存使用的過(guò)程中應(yīng)干燥保存以防吸濕。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Preparation andevaluation of solid dispersion ofextract

PU Li-li1, GAO Jie1, LAI Xian-rong2

1. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. School of Ethnic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China

To prepare PVP/VA-Poloxamer-Jianghuang () extract (CLRE) solid dispersion (SD) (PAP-CSD), PVP/VA CLRE solid dispersion (PA-CSD), Poloxamer CLRE solid dispersion (P-CSD), increase the solubility of CLRE in water and the dissolution rate of CLRE, and improve the stability and hygroscopicity of solid dispersions.For three SDs prepared by solvent method,evaluation of CLRE, PAP-CSD, PA-CSD and P-CSD were achieved by investigation ofdissolution, hygroscopicity, stability, and phase characterization.Three solid dispersion systems: PAP-CSD, PA-CSD and P-CSD were prepared successfully, the CLRE was evenly dispersed in the SD. The results ofevaluation showed that when the ratio of CLRE to carrier was 1:10, the dissolution of the SD was the best. And the dissolution of the mixed carrier was better than that of Poloxamer-188, the hygroscopicity of the mixed carrier was lower than that of the single carrier of PVP/VA.PAP-CSD, PA-CSD and P-CSD could improve the solubility and dissolution rate of CLRE, the combination of the two carriers was better than the single carrier.

extract; solid dispersion; PVP/VA; Poloxamer;evaluation

R283.6

A

0253 - 2670(2022)01 - 0099 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.013

2021-07-30

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81473427）

蒲麗麗（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幖懊褡逅巹?chuàng)新藥物研究。Tel: 17797539581 E-mail: 1633841537@qq.com

賴先榮（1971—），男，教授，碩士生導(dǎo)師，從事中藥及民族藥創(chuàng)新藥物研究。Tel: 13880078303 E-mail: 105114018@qq.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]